Subscribe

RSS Feed (xml)

Powered By

Skin Design: Kisi Karunia
Base Code: Free Blogger Skins

Powered by Blogger

Showing posts with label Xenotransplantasi. Show all posts
Showing posts with label Xenotransplantasi. Show all posts

Friday, 7 February 2025

Transplantasi Jantung Babi ke Primata

 


Kemajuan dalam Transplantasi Jantung Porcine Ortotopik pada Primata Non-Manusia

 

Xenotransplantasi jantung babi telah menjadi alternatif yang menjanjikan untuk transplantasi alotransplantasi manusia, di mana permintaan organ masih jauh melebihi ketersediaan organ. Namun, sebelum diterapkan di klinik, kelayakan transplantasi jantung xenogenik perlu dibuktikan, idealnya melalui model transplantasi jantung ortotopik babi-ke-primata non-manusia yang mendukung kehidupan. Dalam tinjauan ini, kami akan merangkum tiga dekade terakhir penelitian dan kemudian membahas secara rinci kemajuan terbaru dalam bidang ini. Kemajuan tersebut mencakup modifikasi genetik pada babi donor untuk mengatasi penolakan hipersensitif akut dan disregulasi koagulasi, metode pelestarian organ baru untuk mencegah disfungsi xenograft perioperatif, terapi imunosupresif dan imunomodulator eksperimental untuk menghambat sistem kekebalan adaptif dan peradangan sistemik pada penerima, konsep pengendalian pertumbuhan untuk mencegah pertumbuhan berlebihan jantung babi pada primata non-manusia, serta pencegahan infeksi sitomegalovirus babi pada babi donor. Dengan strategi-strategi ini, kelangsungan hidup yang konsisten selama 6-9 bulan tercapai dalam model transplantasi xenogenik ortotopik, sehingga memenuhi prasyarat untuk memulai uji klinis.

 

PENDAHULUAN

 

Sejak transplantasi ortotopik pertama dari jantung babi ke babun 30 tahun lalu [1], telah terjadi kemajuan luar biasa menuju tujuan utama—memindahkan transplantasi jantung xenogenik (xHTx) ke klinik. Pada awalnya, sebagian besar penelitian berfokus pada model xHTx heterotopik abdominal yang tidak mendukung kehidupan [2–11], terutama untuk mempelajari rejimen imunosupresif guna mengatasi penolakan hipersensitif akut dan akut (telah dibahas secara rinci dalam ulasan [12–14]). Meskipun kelangsungan hidup xenograft dalam model ini terus meningkat dari beberapa minggu menjadi bulan dan tahun, hasil dalam model xHTx ortotopik yang mendukung kehidupan tidaklah menggembirakan: hingga 2017, sebagian besar eksperimen hanya bertahan beberapa hari dan banyak hewan penerima hilang dalam 48 jam pertama [1, 2, 15–21]; kelangsungan hidup maksimum tercatat 57 hari [21]. Hasil ini jauh dari rekomendasi yang dibuat oleh komite ahli dari International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) pada tahun 2000 [22]: sebagai prasyarat untuk aplikasi klinis xHTx, kelangsungan hidup konsisten selama 90 hari dari 60% hewan dalam model xHTx yang mendukung kehidupan dianggap perlu. Dalam 5 tahun berikutnya, penelitian di bidang ini memberikan banyak wawasan baru, yang tidak hanya meningkatkan konsistensi kelangsungan hidup dan waktu kelangsungan hidup [23–27], tetapi juga mengarah pada transplantasi xenogenik jantung babi pertama ke manusia [28].

 

Dalam ulasan berikut, kami secara khusus bertujuan memberikan gambaran rinci tentang periode terbaru ini dan menyoroti temuan kunci yang memfasilitasi kemajuan xHTx.

 

DEKADE PERTAMA (1994–2003)

 

Pada dekade pertama transplantasi jantung ortotopik xHTx, penelitian di Loma Linda (CA, AS) dan Cambridge (UK) berfokus pada mengatasi penolakan hipersensitif akut dan akut. Tingkat kelangsungan hidup pada saat itu sangat singkat dan tidak konsisten (Tabel 1; Gambar 1) [1, 2, 15–17], dengan kelangsungan hidup median keseluruhan 6,6 ± 1,6 (SEM) hari dan kelangsungan hidup maksimum 39 hari [17]. Pada saat itu, penyebab utama penolakan hipersensitif akut setelah xHTx babi pada primata non-manusia—ikatan antibodi yang telah terbentuk sebelumnya dengan antigen karbohidrat galaktosa-α1,3-galaktosa (αGAL) pada sel endotelium babi—tidak dapat dihindari karena teknik kloning untuk menghilangkan αGAL belum ditemukan pada babi [29]. Dengan menambahkan transgen manusia hDAF (atau hCD55) ke dalam genom babi donor [30], aktivasi komplemen setelah ikatan antibodi anti-babi pada epitop αGal dapat dikurangi, dan kelangsungan hidup transplantat diperpanjang [2, 16, 17]. Namun, tanpa modifikasi genetik lebih lanjut dan imunosupresi "standar" klinis pada masa itu (misalnya siklosporin A, metotreksat, siklofosfamid, kortikosteroid), harapan untuk terjemahan cepat ke klinik tidak dapat tercapai.

 

Tabel 1. Eksperimen transplantasi jantung xenogenik ortotopik babi-ke-babun dalam tiga dekade terakhir (1994–2023).




Gambar 1. Kelangsungan Hidup setelah Transplantasi Jantung Xenogenik Ortotopik Babi-ke-Babun dari 1994 hingga 2023. Data diambil dari [1, 2, 15–21, 23–27].

 

DEKADE KEDUA (2004–2013)

 

Dengan ditemukannya epitop αGAL (telah dibahas dalam [31]), kelompok penelitian di Rochester (MN, Amerika Serikat) dan Munich (Jerman) mulai menginfuskan oligosakarida GAL sintetis pada penerima transplantasi jantung xenogenik ortotopik, dengan tujuan untuk mengikat dan menginaktivasi antibodi anti-αGAL, serta akhirnya mencegah reaksi penolakan hipersensitif akut [18, 20, 21]. Sebagai strategi lain, imunoadsorpsi juga diuji coba [32–34]. Transgen pengatur komplemen manusia hCD46 diperkenalkan untuk melawan aktivasi komplemen yang tidak bergantung pada ikatan antibodi [35] dan diuji dalam eksperimen xHTx ortotopik [18, 21]. Imunosupresan klinis baru, seperti mycophenolate mofetil, takrolimus, atau rapamisin, digunakan dengan atau tanpa pengurangan sel B dan sel T (anti-thymocyte globulin (ATG), rituximab) untuk induksi [18–21]. Dengan perbaikan ini, penolakan transplantat dapat ditunda, dan kelangsungan hidup rata-rata secara keseluruhan meningkat menjadi 10,9 ± 2,9 (SEM) hari (Tabel 1; Gambar 1), dengan kelangsungan hidup tunggal terpanjang mencapai 57 hari [21].

 

Meskipun hasil ini menjanjikan, hasil tersebut masih jauh dari memenuhi prasyarat untuk studi klinis seperti yang didefinisikan oleh ISHLT [22]. Yang terutama membingungkan adalah fakta bahwa hasil eksperimen xHTx babi-ke-babun heterotopik abdominal, dengan kelangsungan hidup hingga 179 hari [5], lebih baik dibandingkan dengan xHTx ortotopik. Penyebab utama adalah "Disfungsi Xenograft Jantung Perioperatif" [36] (PCXD), yaitu kegagalan organ sistolik yang menyebabkan kehilangan transplantat pada hingga 60% dalam 48 jam pertama setelah transplantasi ortotopik, tanpa tanda-tanda penolakan [35]. Penjelasan yang mungkin untuk PCXD mencakup berbagai faktor spesifik xeno, seperti penggunaan organ donor muda, efek inflamasi dari antibodi non-GAL yang terbentuk sebelumnya, ketidakcocokan antara plasma babi dan primata; faktor-faktor spesifik donor, terutama sensitivitas jantung babi terhadap bypass kardiopulmoner dan cedera iskemia/reperfusi, juga dibahas [telah dibahas dalam [36]].

 

Karena terjemahan sukses ke model babi-ke-babun ortotopik tampak semakin tidak mungkin, para peneliti mulai fokus pada penyempurnaan model heterotopik abdominal; pertanyaan pun muncul, apakah eksperimen xHTx ortotopik lebih lanjut masih dibutuhkan untuk aplikasi klinis [37].

 

DEKADE KETIGA (2014–2023)

 

Dengan terciptanya babi knockout yang tidak memiliki gen pengkode αGAL (GGTA1-KO) [38] dan penambahan human thrombomodulin (hTBM) untuk mengatasi trombotik mikroangiopati akibat ketidakcocokan koagulasi antarspesies [39], tingkat kelangsungan hidup setelah xHTx abdominal heterotopik meningkat lebih lanjut: Pada tahun 2016, M. Mohiuddin berhasil mencapai kelangsungan hidup median transplantat selama 298 hari pada lima babun (kelangsungan hidup maksimum 945 hari) dengan anak babi donor yang dimodifikasi secara genetik tiga kali (GGTA1-KO, hCD46, dan hTBM) dan imunosupresi berdasarkan blokade kostimulasi CD40/CD40L chimeric eksperimental (klon tikus/monyet rhesus 2C10R4) [11]. Dalam dua eksperimen jangka panjang ini, penolakan transplantat sengaja dipicu dengan penghentian blokade kostimulasi, yang menunjukkan pentingnya terapi spesifik ini.

 

Dengan mentranslasikan pengetahuan yang diperoleh dari eksperimen xHTx abdominal heterotopik ini dan pendekatan baru dalam pelestarian organ dan penghambatan pertumbuhan, bidang xHTx babi-ke-babun ortotopik didorong oleh kerja kelompok Munich [23] dan, selanjutnya, dipromosikan lebih jauh oleh kelompok M. Mohiuddin di Baltimore (MD, Amerika Serikat) [26]. Kelangsungan hidup rata-rata secara keseluruhan pada dekade ini meningkat menjadi 51,8 ± 11,5 (SEM) hari (Tabel 1; Gambar 1), dengan kelangsungan hidup tunggal terpanjang mencapai 264 hari [26]. Bahkan lebih lagi, pada tahun 2020, rekomendasi dari ISHLT [22] akhirnya dipenuhi untuk pertama kalinya [25], membuka jalan bagi uji klinis pertama. Kemajuan terpenting dari dekade terakhir ini akan dibahas lebih rinci pada bagian berikutnya.

 

Modifikasi Genetik

 

Transplantat dengan kelangsungan hidup terpanjang dalam studi xHTx ortotopik babi-ke-babun terbaru mencakup setidaknya tiga modifikasi genetik berikut [23, 26, 27]: GGTA1-KO untuk penghilangan epitop αGAL, penyisipan regulator komplemen hCD46, dan hTBM untuk mengatasi ketidakcocokan koagulasi antarspesies. Dengan set modifikasi minimum ini, waktu kelangsungan hidup maksimum tercatat 195 [23], 241 [27], dan 264 hari [26]. Namun, dalam eksperimen terakhir ini, babi donor juga membawa beberapa modifikasi tambahan: KO dari β-1,4-N-asetil-galaktosaminil transferase 2 (B4GALNT2-KO), dan reseptor hormon pertumbuhan (GHR-KO); transgen tambahan termasuk protein regulator komplemen kedua (hCD55), reseptor protein C endotelial manusia (hEPCR), dan protein regulatori sinyal manusia alpha hCD47. Masih belum jelas sejauh mana modifikasi tambahan ini berkontribusi terhadap kelangsungan hidup transplantat.

 

Untuk penerima manusia, KO dari gen B4GALNT2 dan sitidin monofosfat-N-asetilneuraminit hidroksilase (CMAH) selain GGTA1-KO penting untuk xHTx karena antibodi yang terbentuk sebelumnya terhadap produk gen mereka masing-masing, N-glikolilneuraminit (Neu5Gc) dan glikan yang sesuai dengan antigen golongan darah manusia Sd(a) (β4GAL) ("triple KO-pig," telah dibahas dalam [40]). Sebaliknya, dalam model primata non-manusia (NHP), CMAH-KO dilaporkan merugikan karena paparan antigen xeno yang lain, yang belum diketahui [41, 42]. Hal ini didukung oleh hasil dari studi Mohiuddin, di mana kelangsungan hidup maksimum transplantat dengan CMAH-KO hanya tercatat 8 hari [26].

 

Dalam beberapa tahun terakhir, banyak modifikasi genetik telah dijelaskan, termasuk penghapusan gen pengkode antigen karbohidrat dan ekspresi pengatur komplemen dan koagulasi, serta protein imunomodulatori (telah dibahas secara rinci di tempat lain [40]). Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk lebih mendefinisikan kombinasi modifikasi tambahan mana yang mungkin bermanfaat untuk kelangsungan hidup transplantat. Berdasarkan data yang ada [23, 26, 27], setidaknya diperlukan satu regulator komplemen dan satu protein pengatur koagulasi selain GGTA1-KO.

 

Pelestarian Organ

 

Pada dua dekade sebelumnya, solusi kardioplegik kristaloid dingin yang diterapkan secara klinis digunakan untuk melestarikan jantung babi donor. Byrne dan McGregor berasumsi bahwa sensitivitas jantung babi yang meningkat terhadap cedera iskemia/reperfusi merupakan kontributor utama untuk PCXD [36]. Meskipun PCXD dapat diatasi dalam model xHTx toraks heterotopik [43] dan dalam kasus tunggal eksperimen xHTx ortotopik [21], kelangsungan hidup yang konsisten tidak dapat dicapai dengan menggunakan teknik konservasi ini. Pada tahun 2016, Steen et al. mengembangkan metode pelestarian dingin non-iskemik dengan solusi kardioplegik yang mengandung oksigen, hiperonkotik, dan eritrosit, dengan mana jantung babi berhasil dilestarikan hingga 24 jam [44]. Kelompok Munich mengadopsi metode pelestarian ini untuk xHTx ortotopik: setelah bypass kardiopulmoner dihentikan, fungsi jantung dipertahankan, dan dukungan inotropik dikurangi ke tingkat minimum [23, 44]. Beberapa penjelasan telah diajukan yang mungkin bertanggung jawab atas hasil setelah pelestarian jantung babi non-iskemik: penambahan eritrosit yang mengandung oksigen untuk meminimalkan cedera iskemia/reperfusi miokard, hipotermia untuk mengurangi kebutuhan metabolik, pemberian nutrisi kontinu dan penghilangan metabolit beracun, tekanan onkotik tinggi dari medium pelestarian dan perfusi koroner yang dikendalikan dengan ketat tekanan/arus untuk menghambat pembentukan edema dan mengurangi kerusakan kapiler, dan terakhir, kadar fisiologis katekolamin, kortisol, dan hormon tiroid untuk pemeliharaan cadangan energi miokard [45–48].

 

Setelah beberapa eksperimen yang mengecewakan dengan pelestarian iskemik statis [24], kelompok Mohiuddin juga mengadopsi teknik pelestarian non-iskemik [26]. Selain itu, pelestarian iskemik dengan kardioplegia darah/solusi Del Nido menghasilkan hasil yang menjanjikan [27, 49], terutama ketika periode iskemik dijaga sangat singkat [50].

 

Terapi Imunosupresif

 

Penambahan blokade kostimulasi CD40/CD40L pada imunosupresi yang berbasis pada MMF, steroid, dan pengurangan sel T dan B praoperatif (ATG, rituximab) merupakan langkah penting untuk memperpanjang kelangsungan hidup xenograft setelah xHTx abdominal heterotopik dan ortotopik babi-ke-NHP [11, 23]. Studi pertama yang menunjukkan bahwa blokade kostimulasi CD40/CD40L lebih unggul dibandingkan dengan imunosupresi konvensional dilakukan oleh Bühler et al. pada tahun 2000, dan pertama kali digunakan dalam xHTx oleh Kuwaki et al. pada tahun 2005 [5]. Sejak saat itu, beberapa antibodi eksperimen telah diuji dalam studi xenotransplantasi preklinis (telah dibahas secara rinci dalam [52]). Meskipun hasil awal dalam xHTx heterotopik dengan antibodi anti-CD40L (klon 5C8H1) sangat menjanjikan [53], antibodi generasi pertama terbukti trombogonik dalam uji klinis karena aktivasi trombosit melalui pengikatan pada reseptor FcγRII [54] dan kemudian ditinggalkan. Hasil terbaru dalam xenotransplantasi jantung ortotopik preklinis dicapai dengan antibodi chimeric anti-CD40 klon 2C10R4 [25, 26]. Untuk penggunaan klinis, versi manusia dari antibodi ini telah dikembangkan oleh Kiniksa Pharmaceuticals (KPL-404, abiprubart), yang telah menyelesaikan uji fase I [55] dan baru-baru ini memulai uji klinis fase II untuk pengobatan penyakit Sjögren; antibodi ini juga diterapkan dalam xenotransplantasi klinis pertama jantung babi ke dalam manusia [28]. Beberapa perusahaan farmasi lainnya memiliki antibodi anti-CD40/CD40L dalam jalur pengembangan mereka (gambaran umum dalam [56, 57]). Namun hingga saat ini, tidak ada antibodi ini yang disetujui untuk penggunaan klinis.

 

Terapi Imunomodulator

 

Setelah xenotransplantasi babi-ke-NHP, reaksi peradangan sistemik diamati—dikenal dengan istilah "Peradangan Sistemik pada Penerima Xenograft" (SIXR)—yang didefinisikan dengan peningkatan penanda peradangan (protein C-reaktif, histon, serum amyloid A, D-dimer, sitokin, kemokin) dan penurunan triiodotironin bebas [58, 59]. Meskipun diasumsikan bahwa SIXR memiliki dampak negatif terhadap kelangsungan hidup xenograft dengan mempromosikan aktivasi koagulasi dan respons imun adaptif [58], peran dan mekanisme pasti dari SIXR belum sepenuhnya dipahami. Untuk xHTx ortotopik secara khusus, telah diusulkan bahwa paparan terhadap bypass kardiopulmoner memiliki efek merugikan tambahan [60]; meskipun demikian, hipotesis ini tidak diterima secara umum [61]. Untuk mengurangi reaksi peradangan setelah xHTx ortotopik, obat penghambat komplemen (faktor racun ular kobra atau inhibitor C1 esterase) dan berbagai obat imunomodulator (penghambat reseptor interleukin (IL) 1 dan IL6, penghambat tumor necrosis factor (TNF) α) telah ditambahkan ke rejimen imunosupresif yang ada [23, 25–27, 62]. Selain itu, pelepasan glikokaliks, parameter surrogat untuk disfungsi endotel dan peradangan, hanya marginal di bawah terapi anti-peradangan [63]. Namun, masih belum jelas sejauh mana masing-masing zat anti-peradangan ini berkontribusi: misalnya, penghambat reseptor IL6 telah terbukti mengikat reseptor IL6 babun tetapi tidak pada reseptor IL6 babi. IL6 yang beredar—yang meningkat selama pengobatan dengan penghambat reseptor IL6 [64]—kemungkinan dapat memoderasi efek merugikan pada graft dengan mengaktifkan sel babi [65].

 

Pendekatan lain untuk mencegah SIXR adalah penambahan transgen anti-peradangan ke dalam genom donor babi, seperti hemeoksigenase-1 manusia (hHMOX1) atau protein yang diinduksi oleh tumor necrosis factor α-3 manusia (hA20), seperti yang dilakukan dalam beberapa studi terbaru [24, 26]. Namun, pengetahuan lebih lanjut masih diperlukan untuk mengklarifikasi potensi manfaat dari modifikasi ini.

 

Menariknya, pelestarian dingin non-iskemik juga memiliki efek imunomodulator [66]: setelah 8 jam perfusi kardioplegik hipoterermik ex vivo, jaringan miokard mengalami imunodeplesi yang signifikan, sementara perfusat menunjukkan pola sitokin/kemokin pro-inflamasi; xHTx jantung heterotopik berikutnya menunjukkan infiltrasi leukosit yang lebih sedikit pada transplantasi, dan viabilitas graft lebih baik dibandingkan dengan kontrol. Hasil ini menunjukkan efek potensial yang menguntungkan dari pelestarian dingin non-iskemik di luar hanya pengurangan iskemia/reperfusi, yang memerlukan penelitian lebih lanjut dalam konteks xenotransplantasi.

 

Inhibisi Pertumbuhan

 

Pertumbuhan berlebihan jantung donor pertama kali dijelaskan dalam serangkaian eksperimen xHTx toraks heterotopik babi-ke-babun [43, 67], dan kemudian dalam xHTx ortotopik [23]. Overgrowth pada graft juga diamati setelah transplantasi ginjal antara spesies dengan ukuran tubuh dan organ yang berbeda [68]. Selain penentuan genetik [69] (faktor intrinsik atau spesifik donor), beberapa faktor ekstrinsik (spesifik penerima) telah dijelaskan dapat mempengaruhi pertumbuhan jantung setelah xHTx: nutrisi [69], tingkat hormon pertumbuhan (GH), insulin-like growth factor 1 (IGF1) [70], hormon (hormon tiroid, faktor pertumbuhan endotel vaskular, insulin, katekolamin, endotelin, angiotensin), dan stres mekanis/tegangan [71]. Menariknya, pertumbuhan jantung berlebihan yang luas tidak terjadi pada model xHTx abdominal heterotopik babi-ke-babun meskipun ada ketidaksesuaian intrinsik antara laju pertumbuhan dan ukuran organ [11]: hal ini mungkin disebabkan oleh kurangnya beban pasca-pemakaian yang relevan pada model non-kerja ini (telah dibahas dalam [72]), yang menyebabkan atrofi miokard [73] dan dengan demikian melawan pertumbuhan intrinsik graft [74]. Sebaliknya, dalam model ortotopik, jantung babi remaja harus beradaptasi dengan beban pasca-pemakaian yang lebih tinggi secara fisiologis pada babun dewasa [75]; beban pasca-pemakaian yang lebih tinggi diketahui memicu hipertrofi miokard [76, 77].

 

Jika tidak diobati, hipertrofi miokard yang (mal-)adaptif ini mengarah pada fenomena yang disebut "Xenogeneic Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy" (xHOCM) dan akhirnya menyebabkan disfungsi graft dan kehilangan graft [74]. Dua pendekatan berbeda telah dijelaskan untuk mencegah pertumbuhan jantung berlebihan: pemberian obat penghambat pertumbuhan atau modifikasi genetik pada hewan donor. Kelompok Munich memberikan kombinasi inhibitor mTOR (Temsirolimus), obat antihipertensi (beta-blocker dan ACE-Inhibitors), dan pengurangan steroid cepat untuk mengatasi pertumbuhan intrinsik dan mengurangi remodelasi jantung [23]. Cleveland et al. menggunakan pendekatan serupa dengan menggunakan rejimen imunosupresif yang berbasis rapamisin sebagai pengganti MMF dan pengurangan steroid cepat; mereka juga mengamati periode pascaoperasi hipertensi berat, yang diobati dengan milrinone dan esmolol [27]. Dalam rejimen obat ini, inhibitor mTOR tampaknya merupakan zat yang paling penting: telah terbukti mengurangi dan mencegah hipertrofi jantung pada hewan yang mengalami overload tekanan [78, 79] serta setelah transplantasi jantung allotransplantasi manusia [80, 81]. Sebaliknya, Mohiuddin et al. tidak menggunakan obat untuk menghambat pertumbuhan graft, tetapi menggunakan babi yang dimodifikasi secara genetik sebanyak 10 kali lipat, yang kekurangan reseptor hormon pertumbuhan (GHR-KO) [26]; babi dengan GHR-KO telah terbukti tumbuh lebih lambat dan lebih kecil dibandingkan dengan babi German Landrace tipe liar [82]. Telah diusulkan bahwa pengurangan IGF-1 miokard lokal, yang diproduksi oleh makrofag residen singenik, mungkin berperan tambahan dalam menghambat hipertrofi miokard setelah xHTx dengan babi donor GHR-KO [83, 84]. Dengan penghambatan pertumbuhan, baik dengan obat atau modifikasi genetik, waktu kelangsungan hidup hingga 6–9 bulan tercapai [23, 26, 27], yang menekankan pentingnya kontrol pertumbuhan setelah xHTx ortotopik. Terutama untuk penggunaan klinis pada manusia dewasa, ras donor yang lebih kecil seperti babi Auckland Island adalah alternatif masa depan untuk mengontrol pertumbuhan [85], karena efek yang tidak diinginkan terkait dengan obat penghambat pertumbuhan atau modifikasi genetik dapat dihindari.

 

Harus dicatat bahwa episode penolakan [11, 26], serta peradangan [74, 86], juga telah dijelaskan sebagai penyebab pembesaran jantung, yang dimediasi oleh edema miokard, infiltrasi seluler, dan/atau perdarahan. Sejauh mana hal ini berkontribusi pada pertumbuhan graft kronis setelah xHTx ortotopik masih belum diketahui; namun, edema miokard akut akibat episode penolakan pasti memiliki potensi untuk merusak xenograft yang sudah hipertrofik.

 

Menghindari PCMV/PCR

 

Pertama kali dijelaskan setelah xenotransplantasi ginjal babi-ke-babun [87, 88], infeksi donor babi dengan sitomegalovirus babi—yang sebenarnya adalah porcine roseolovirus (PCMV/PRV)—telah dikaitkan dengan kelangsungan hidup graft yang secara signifikan berkurang setelah xHTx babi-ke-babun ortotopik [86, 89]. Mekanisme patogenik yang mendasarinya masih sebagian besar tidak diketahui, namun diduga bahwa infeksi PCMV/PRV menyebabkan peningkatan kadar IL6, TNFα, dan kompleks inhibitor tissue plasminogen activator (tPA-PAI-1), yang menunjukkan hilangnya sepenuhnya sifat pro-fibrinolitik sel endotel, yang akhirnya mengarah pada kegagalan multiorgan pada penerima babun [86, 90]. Telah juga diasumsikan bahwa SIXR bisa jadi (setidaknya sebagian) merupakan reaksi terhadap PCMV/PRV [91, 92]. Tidak ada pengobatan antivirus atau vaksinasi yang efektif, sehingga xHTx organ dari donor yang terinfeksi PCMV/PRV harus dihindari dengan ketat (misalnya, dengan pemeliharaan tanpa ibu [93] dan protokol pengujian yang ketat [90, 94]). Dalam analisis retrospektif terbaru, status PCMV/PCR donor tidak berpengaruh signifikan terhadap hasil setelah xHTx babi-ke-babun ortotopik, dengan kelangsungan hidup maksimum penerima setelah transplantasi jantung PCMV/PCR positif mencapai 225 hari [95]. Namun, data lebih lanjut diperlukan untuk mengonfirmasi data awal ini sebelum kebijakan terkait PCMV/PCR perlu ditinjau kembali.

 

KESIMPULAN

 

Dalam 30 tahun terakhir, telah terjadi kemajuan signifikan dalam xHTx babi-ke-NHP ortotopik, dengan kelangsungan hidup penerima meningkat dari beberapa jam pada tahun 1994 menjadi beberapa bulan pada tahun 2024. Perbaikan terkini dalam genetika donor, pelestarian organ, pengobatan imunosupresif dan imunomodulator, penghambatan pertumbuhan organ donor, serta pencegahan infeksi PCMV telah menyebabkan kelangsungan hidup graft yang konsisten, sehingga memenuhi rekomendasi ISHLT sebagai prasyarat untuk uji klinis yang penting. Beberapa pertanyaan masih tetap ada, namun aplikasi klinis kini lebih dekat dari sebelumnya.

 

REFERENSI

 

1. Fukushima, N, Bouchart, F, Gundry, SR, Nehlsen-Cannarella, S, Gusewitch, G, Chang, L, et al. The Role of Anti-pig Antibody in Pig-To-Baboon Cardiac Xenotransplant Rejection. Transplantation (1994) 57:923–8. doi:10.1097/00007890-199403270-00026

2. Waterworth, PD, Dunning, J, Tolan, M, Cozzi, E, Langford, G, Chavez, G, et al. Life-supporting Pig-To-Baboon Heart Xenotransplantation. J Heart Lung Transpl (1998) 17:1201–7.

3. Bhatti, FN, Schmoeckel, M, Zaidi, A, Cozzi, E, Chavez, G, Goddard, M, et al. Three-month Survival of HDAFF Transgenic Pig Hearts Transplanted into Primates. Transpl Proc (1999) 31:958. doi:10.1016/s0041-1345(98)01855-7

4. Lam, TT, Hausen, B, Squiers, E, Cozzi, E, and Morris, RE. Cyclophosphamide-Induced Postoperative Anemia in Cynomolgus Monkey Recipients of hDAF-Transgenic Pig Organ Xenografts. Transpl Proc (2002) 34:1451–2. doi:10.1016/s0041-1345(02)02925-1

5. Kuwaki, K, Tseng, Y-L, Dor, FJMF, Shimizu, A, Houser, SL, Sanderson, TM, et al. Heart Transplantation in Baboons Using Alpha1,3-Galactosyltransferase Gene-Knockout Pigs as Donors: Initial Experience. Nat Med (2005) 11:29–31. doi:10.1038/nm1171

6. Houser, SL, Kuwaki, K, Knosalla, C, Dor, FJMF, Gollackner, B, Cheng, J, et al. Thrombotic Microangiopathy and Graft Arteriopathy in Pig Hearts Following Transplantation into Baboons. Xenotransplantation (2004) 11:416–25. doi:10.1111/j.1399-3089.2004.00155.x

7. McGregor, CGA, Davies, WR, Oi, K, Teotia, SS, Schirmer, JM, Risdahl, JM, et al. Cardiac Xenotransplantation: Recent Preclinical Progress With 3-Month Median Survival. J Thorac Cardiovasc Surg (2005) 130:844–51. doi:10.1016/j.jtcvs.2005.04.017

8. Byrne, GW, Davies, WR, Oi, K, Rao, VP, Teotia, SS, Ricci, D, et al. Increased Immunosuppression, Not Anticoagulation, Extends Cardiac Xenograft Survival. Transplantation (2006) 82:1787–91. doi:10.1097/01.tp.0000251387.40499.0f

9. Wu, G, Pfeiffer, S, Schröder, C, Zhang, T, Nguyen, BN, Kelishadi, S, et al. Coagulation Cascade Activation Triggers Early Failure of Pig Hearts Expressing Human Complement Regulatory Genes. Xenotransplantation (2007) 14:34–47. doi:10.1111/j.1399-3089.2006.00362.x

10. Iwase, H, Ekser, B, Satyananda, V, Bhama, J, Hara, H, Ezzelarab, M, et al. Pig-to-baboon Heterotopic Heart Transplantation--Exploratory Preliminary Experience with Pigs Transgenic for Human Thrombomodulin and Comparison of Three Costimulation Blockade-Based Regimens. Xenotransplantation (2015) 22:211–20. doi:10.1111/xen.12167

11. Mohiuddin, MM, Singh, AK, Corcoran, PC, Thomas, ML, Clark, T, Lewis, BG, et al. Chimeric 2C10R4 Anti-CD40 Antibody Therapy Is Critical for Long-Term Survival of GTKO.hCD46.hTBM Pig-To-Primate Cardiac Xenograft. Nat Commun (2016) 7:11138. doi:10.1038/ncomms11138

12. Ekser, B, Rigotti, P, Gridelli, B, and Cooper, DKC. Xenotransplantation of Solid Organs in the Pig-To-Primate Model. Transpl Immunol (2009) 21:87–92. doi:10.1016/j.trim.2008.10.005

13. Ekser, B, Li, P, and Cooper, DKC. Xenotransplantation: Past, Present, and Future. Curr Opin Organ Transpl (2017) 22:513–21. doi:10.1097/mot.0000000000000463

14. McGregor, CGA, and Byrne, GW. Porcine to Human Heart Transplantation: Is Clinical Application Now Appropriate? J Immunol Res (2017) 2017:2534653–11. doi:10.1155/2017/2534653

15. Xu, H, Gundry, SR, Hancock, WW, Matsumiya, G, Zuppan, CW, Morimoto, T, et al. Prolonged Discordant Xenograft Survival and Delayed Xenograft Rejection in a Pig-To-Baboon Orthotopic Cardiac Xenograft Model. J Thorac Cardiovasc Surg (1998) 115:1342–9. doi:10.1016/s0022-5223(98)70218-1

16. Schmoeckel, M, Bhatti, FN, Zaidi, A, Cozzi, E, Waterworth, PD, Tolan, MJ, et al. Orthotopic Heart Transplantation in a Transgenic Pig-To-Primate Model. Transplantation (1998) 65:1570–7. doi:10.1097/00007890-199806270-00006

17. Vial, CM, Ostlie, DJ, Bhatti, FN, Cozzi, E, Goddard, M, Chavez, GP, et al. Life Supporting Function for over One Month of a Transgenic Porcine Heart in a Baboon. J Heart Lung Transpl (2000) 19:224–9. doi:10.1016/s1053-2498(99)00099-6

18. Brandl, U, Michel, S, Erhardt, M, Brenner, P, Burdorf, L, Jöckle, H, et al. Transgenic Animals in Experimental Xenotransplantation Models: Orthotopic Heart Transplantation in the Pig-To-Baboon Model. Transpl Proc (2007) 39:577–8. doi:10.1016/j.transproceed.2006.12.021

19. Brenner, P, Schmoeckel, M, Wimmer, C, Eder, V, Rucker, A, Felbinger, T, et al. Mean Xenograft Survival of 14.6 Days in a Small Group of hDAF-Transgenic Pig Hearts Transplanted Orthotopically into Baboons. Transpl Proc (2005) 37:472–6. doi:10.1016/j.transproceed.2004.12.241

20. Brandl, U, Michel, S, Erhardt, M, Brenner, P, Bittmann, I, Rössle, M, et al. Administration of GAS914 in an Orthotopic Pig-To-Baboon Heart Transplantation Model. Xenotransplantation (2005) 12:134–41. doi:10.1111/j.1399-3089.2005.00208.x

21. McGregor, CGA, Davies, WR, Oi, K, Tazelaar, HD, Walker, RC, Chandrasekaran, K, et al. Recovery of Cardiac Function after Pig-To-Primate Orthotopic Heart Transplant. Am J Transpl (2008) 8(Suppl. 2):205–6. doi:10.1111/j.1600-6143.2008.02251.x

22. Cooper, DK, Keogh, AM, Brink, J, Corris, PA, Klepetko, W, Pierson, RN, et al. Report of the Xenotransplantation Advisory Committee of the International Society for Heart and Lung Transplantation: The Present Status of Xenotransplantation and its Potential Role in the Treatment of End-Stage Cardiac and Pulmonary Diseases. The J Heart Lung Transplant : official Publ Int Soc Heart Transplant (2000) 19:1125–65. doi:10.1016/s1053-2498(00)00224-2

23. Längin, M, Mayr, T, Reichart, B, Michel, S, Buchholz, S, Guethoff, S, et al. Consistent Success in Life-Supporting Porcine Cardiac Xenotransplantation. Nature (2018) 564:430–3. doi:10.1038/s41586-018-0765-z

24. DiChiacchio, L, Singh, AK, Lewis, B, Zhang, T, Hardy, N, Pasrija, C, et al. Early Experience with Preclinical Perioperative Cardiac Xenograft Dysfunction in a Single Program. Ann Thorac Surg (2020) 109:1357–61. doi:10.1016/j.athoracsur.2019.08.090

25. Reichart, B, Längin, M, Radan, J, Mokelke, M, Buttgereit, I, Ying, J, et al. Pig-to-non-human Primate Heart Transplantation: The Final Step toward Clinical Xenotransplantation? J Hear Lung Transpl (2020) 39:751–7. doi:10.1016/j.healun.2020.05.004

26. Mohiuddin, MM, Goerlich, CE, Singh, AK, Zhang, T, Tatarov, I, Lewis, B, et al. Progressive Genetic Modifications of Porcine Cardiac Xenografts Extend Survival to 9 Months. Xenotransplantation (2022) 29:e12744. doi:10.1111/xen.12744

27. Cleveland, DC, Jagdale, A, Carlo, WF, Iwase, H, Crawford, J, Walcott, GP, et al. The Genetically Engineered Heart as a Bridge to Allotransplantation in Infants Just Around the Corner? Ann Thorac Surg (2022) 114:536–44. doi:10.1016/j.athoracsur.2021.05.025

28. Griffith, BP, Goerlich, CE, Singh, AK, Rothblatt, M, Lau, CL, Shah, A, et al. Genetically Modified Porcine-To-Human Cardiac Xenotransplantation. New Engl J Med (2022) 387:35–44. doi:10.1056/nejmoa2201422

29. Lawson, JH, and Platt, JL. Molecular Barriers to Xenotransplantation. Transplantation (1996) 62:303–10. doi:10.1097/00007890-199608150-00001

30. Cozzi, E, and White, DJG. The Generation of Transgenic Pigs as Potential Organ Donors for Humans. Nat Med (1995) 1:964–6. doi:10.1038/nm0995-964

31. Kobayashi, T, and Cooper, DK. Anti-Gal, Alpha-Gal Epitopes, and Xenotransplantation. Subcell Biochem (1999) 32:229–57. doi:10.1007/978-1-4615-4771-6_10

32. Brenner, P, Schmoeckel, M, Wimmer, C, Rucker, A, Eder, V, Uchita, S, et al. Combination of hDAF-Transgenic Pig Hearts and Immunoadsorption in Heterotopic Xenotransplantation of Immunosuppressed Baboons. Transpl Proc (2005) 37:483–6. doi:10.1016/j.transproceed.2004.12.243

33. Brenner, P, Keller, M, Beiras-Fernandez, A, Uchita, S, Kur, F, Thein, E, et al. Prevention of Hyperacute Xenograft Rejection Through Direct Thrombin Inhibition With Hirudin. Ann Transpl (2010) 15:30–7.

34. Brenner, P, Reichenspurner, H, Schmoeckel, M, Wimmer, C, Rucker, A, Eder, V, et al. IG-Therasorb Immunoapheresis in Orthotopic Xenotransplantation of Baboons with Landrace Pig Hearts. Transplantation (2000) 69:208–14. doi:10.1097/00007890-200001270-00003

35. Diamond, LE, Quinn, CM, Martin, MJ, Lawson, J, Platt, JL, and Logan, JS. A Human CD46 Transgenic Pig Model System for the Study of Discordant Xenotransplantation. Transplantation (2001) 71:132–42. doi:10.1097/00007890-200101150-00021

36. Byrne, GW, and McGregor, CGA. Cardiac Xenotransplantation: Progress and Challenges. Curr Opin Organ Transpl (2012) 17:148–54. doi:10.1097/mot.0b013e3283509120

37. Cooper, DKC. Is Successful Orthotopic Heart Transplantation in the Pig-to-non-human Primate Model Required Before Proceeding to a Clinical Trial? Xenotransplantation (2016) 23:328–9. doi:10.1111/xen.12251

38. Phelps, CJ, Koike, C, Vaught, TD, Boone, J, Wells, KD, Chen, S-H, et al. Production of Alpha 1,3-Galactosyltransferase-Deficient Pigs. Science (2003) 299:411–4. doi:10.1126/science.1078942

39. Wuensch, A, Baehr, A, Bongoni, AK, Kemter, E, Blutke, A, Baars, W, et al. Regulatory Sequences of the Porcine THBD Gene Facilitate Endothelial-specific Expression of Bioactive Human Thrombomodulin in Single- and Multitransgenic Pigs. Transplantation (2014) 97:138–47. doi:10.1097/tp.0b013e3182a95cbc

40. Reichart, B, Cooper, DKC, Längin, M, Tönjes, RR, Pierson, RN, and Wolf, E. Cardiac Xenotransplantation – from Concept to Clinic. Cardiovasc Res (2022) 118(18):3499–516. doi:10.1093/cvr/cvac180

41. Estrada, JL, Martens, G, Li, P, Adams, A, Newell, KA, Ford, ML, et al. Evaluation of Human and Non-human Primate Antibody Binding to Pig Cells Lacking GGTA1/CMAH/β4GalNT2 Genes. Xenotransplantation (2015) 22:194–202. doi:10.1111/xen.12161

42. Cui, Y, Yamamoto, T, Raza, SS, Morsi, M, Nguyen, HQ, Ayares, D, et al. Evidence for GTKO/β4GalNT2KO Pigs as the Preferred Organ-Source for Old World Nonhuman Primates as a Preclinical Model of Xenotransplantation. Transpl Direct (2020) 6:e590. doi:10.1097/txd.0000000000001038

43. Bender, M, Panelli, A, Reichart, B, Radan, J, Mokelke, M, Neumann, E, et al. Hemodynamics in Pig-to-baboon Heterotopic Thoracic Cardiac Xenotransplantation: Recovery from Perioperative Cardiac Xenograft Dysfunction and Impairment by Cardiac Overgrowth. Xenotransplantation (2024) 31:e12841. doi:10.1111/xen.12841

44. Steen, S, Paskevicius, A, Liao, Q, and Sjöberg, T. Safe Orthotopic Transplantation of Hearts Harvested 24 Hours after Brain Death and Preserved for 24 Hours. Scand Cardiovasc J (2016) 50:193–200. doi:10.3109/14017431.2016.1154598

45. Längin, M, Reichart, B, Steen, S, Sjöberg, T, Paskevicius, A, Liao, Q, et al. Cold Non-ischemic Heart Preservation With Continuous Perfusion Prevents Early Graft Failure in Orthotopic Pig-To-Baboon Xenotransplantation. Xenotransplantation (2020) 28:e12636. doi:10.1111/xen.12636

46. Qin, G, Wohlfart, B, Zuo, L, Hu, J, Sjöberg, T, and Steen, S. Intact Coronary and Myocardial Functions after 24 Hours of Non-Ischemic Heart Preservation. Scand Cardiovasc J (2020) 54:59–65. doi:10.1080/14017431.2019.1684553

47. Steen, S, Sjöberg, T, Liao, Q, Bozovic, G, and Wohlfart, B. Pharmacological Normalization of Circulation after Acute Brain Death. Acta Anaesthesiol Scand (2012) 56:1006–12. doi:10.1111/j.1399-6576.2012.02721.x

48. Novitzky, D, Human, PA, and Cooper, DKC. Effect of Triiodothyronine (T3) on Myocardial High Energy Phosphates and Lactate After Ischemia and Cardiopulmonary Bypass. An Experimental Study in Baboons. J Thorac Cardiovasc Surg (1988) 96:600–7. doi:10.1016/s0022-5223(19)35214-6

49. Goerlich, CE, Griffith, B, Singh, AK, Abdullah, M, Singireddy, S, Kolesnik, I, et al. Blood Cardioplegia Induction, Perfusion Storage and Graft Dysfunction in Cardiac Xenotransplantation. Front Immunol (2021) 12:667093. doi:10.3389/fimmu.2021.667093

50. Litovsky, SH, Foote, JB, Jagdale, A, Walcott, G, Iwase, H, Bikhet, MH, et al. Cardiac and Pulmonary Histopathology in Baboons Following Genetically-Engineered Pig Orthotopic Heart Transplantation. Ann Transpl (2022) 27:e935338. doi:10.12659/aot.935338

51. Bühler, L, Awwad, M, Basker, M, Gojo, S, Watts, A, Treter, S, et al. High-Dose Porcine Hematopoietic Cell Transplantation Combined with CD40 Ligand Blockade in Baboons Prevents an Induced Anti-pig Humoral Response. Transplantation (2000) 69:2296–304. doi:10.1097/00007890-200006150-00013

52. Samy, KP, Butler, JR, Li, P, Cooper, DKC, and Ekser, B. The Role of Costimulation Blockade in Solid Organ and Islet Xenotransplantation. J Immunol Res (2017) 2017:8415205. doi:10.1155/2017/8415205

53. Mohiuddin, MM, Singh, AK, Corcoran, PC, Hoyt, RF, Ayares, D, Horvath, KA, et al. Genetically Engineered Pigs and Target-specific Immunomodulation Provide Significant Graft Survival and Hope for Clinical Cardiac Xenotransplantation. J Thorac Cardiovasc Surg (2014) 148:1106–13. doi:10.1016/j.jtcvs.2014.06.002

54. Robles-Carrillo, L, Meyer, T, Hatfield, M, Desai, H, Dávila, M, Langer, F, et al. Anti-CD40L Immune Complexes Potently Activate Platelets In Vitro and Cause Thrombosis in FCGR2A Transgenic Mice. J Immunol (2010) 185:1577–83. doi:10.4049/jimmunol.0903888

55. Samant, M, Ziemniak, J, and Paolini, JF. First-in-Human Phase 1 Randomized Trial With the Anti-CD40 Monoclonal Antibody KPL-404: Safety, Tolerability, Receptor Occupancy, and Suppression of T-Cell-dependent Antibody Response. J Pharmacol Exp Ther (2023) 387(3):306–14. doi:10.1124/jpet.123.001771

56. Karnell, JL, Rieder, SA, Ettinger, R, and Kolbeck, R. Targeting the CD40-Cd40l Pathway in Autoimmune Diseases: Humoral Immunity and Beyond. Adv Drug Deliver Rev (2019) 141:92–103. doi:10.1016/j.addr.2018.12.005

57. Schroder, PM, Fitch, ZW, Schmitz, R, Choi, AY, Kwun, J, and Knechtle, SJ. The Past, Present, and Future of Costimulation Blockade in Organ Transplantation. Curr Opin Organ Transpl (2019) 24:391–401. doi:10.1097/mot.0000000000000656

58. Iwase, H, Ekser, B, Zhou, H, Liu, H, Satyananda, V, Humar, R, et al. Further Evidence for Sustained Systemic Inflammation in Xenograft Recipients (SIXR). Xenotransplantation (2015) 22:399–405. doi:10.1111/xen.12182

59. Li, J, Hara, H, Wang, Y, Esmon, C, Cooper, DKC, and Iwase, H. Evidence for the Important Role of Inflammation in Xenotransplantation. J Inflamm (2019) 16:10. doi:10.1186/s12950-019-0213-3

60. Thompson, CP, Jagdale, A, Walcott, G, Iwase, H, Foote, JB, Cron, RQ, et al. A Perspective on the Potential Detrimental Role of Inflammation in Pig Orthotopic Heart Xenotransplantation. Xenotransplantation (2021) 28:e12687. doi:10.1111/xen.12687

61. Bender, M, Längin, M, Reichart, B, Mokelke, M, Radan, J, Neumann, E, et al. Overcoming Perioperative Inflammation as a Hurdle for Successful Preclinical Orthotopic Cardiac Xenogeneic Transplantations – Particular in Regard of the Mandatory Use of Heart-lung Machines. Xenotransplantation (2022) 29:e12749. doi:10.1111/xen.12749

62. Bender, M, Reichart, B, Figueiredo, C, Burgmann, JM, Leuschen, M, Wall, F, et al. An Approach to Controlling Inflammation and Coagulation in Pig-To-Baboon Cardiac Xenotransplantation. Xenotransplantation (2024) 31:e12877. doi:10.1111/xen.12877

63. Bender, M, Abicht, J-M, Reichart, B, Leuschen, M, Wall, F, Radan, J, et al. The Endothelial Glycocalyx in Pig-To-Baboon Cardiac Xenotransplantation—First Insights. Biomedicines (2024) 12:1336. doi:10.3390/biomedicines12061336

64. Nishimoto, N, Terao, K, Mima, T, Nakahara, H, Takagi, N, and Kakehi, T. Mechanisms and Pathologic Significances in Increase in Serum Interleukin-6 (IL-6) and Soluble IL-6 Receptor after Administration of an anti-IL-6 Receptor Antibody, Tocilizumab, in Patients with Rheumatoid Arthritis and Castleman Disease. Blood (2008) 112:3959–64. doi:10.1182/blood-2008-05-155846

65. Zhang, G, Iwase, H, Wang, L, Yamamoto, T, Jagdale, A, Ayares, D, et al. Is Interleukin-6 Receptor Blockade (Tocilizumab) Beneficial or Detrimental to Pig-to-baboon Organ Xenotransplantation? Am J Transpl (2020) 20:999–1013. doi:10.1111/ajt.15712

66. Critchley, WR, Stone, JP, Liao, Q, Qin, G, Risnes, I, Trafford, A, et al. Non-ischemic Heart Preservation via Hypothermic Cardioplegic Perfusion Induces Immunodepletion of Donor Hearts Resulting in Diminished Graft Infiltration Following Transplantation. Front Immunol (2020) 11:1621–12. doi:10.3389/fimmu.2020.01621

67. Abicht, J-M, Mayr, T, Reichart, B, Buchholz, S, Werner, F, Lutzmann, I, et al. Pre-clinical Heterotopic Intrathoracic Heart Xenotransplantation: A Possibly Useful Clinical Technique. Xenotransplantation (2015) 22:427–42. doi:10.1111/xen.12213

68. Tanabe, T, Watanabe, H, Shah, JA, Sahara, H, Shimizu, A, Nomura, S, et al. Role of Intrinsic (Graft) versus Extrinsic (Host) Factors in the Growth of Transplanted Organs Following Allogeneic and Xenogeneic Transplantation. Am J Transpl (2017) 17:1778–90. doi:10.1111/ajt.14210

69. Twitty, VC, and Schwind, JL. The Growth of Eyes and Limbs Transplanted Heteroplastically Between Two Species of Amblystoma. J Exp Zoolog (1931) 59:61–86. doi:10.1002/jez.1400590105

70. Kopchick, JJ, List, EO, Kelder, B, Gosney, ES, and Berryman, DE. Evaluation of Growth Hormone (GH) Action in Mice: Discovery of GH Receptor Antagonists and Clinical Indications. Mol Cell Endocrinol (2014) 386:34–45. doi:10.1016/j.mce.2013.09.004

71. Maillet, M, Berlo, JHvan, and Molkentin, JD. Molecular Basis of Physiological Heart Growth: Fundamental Concepts and New Players. Nat Rev Mol Cell Biol (2013) 14:38–48. doi:10.1038/nrm3495

72. Benke, K, Sayour, AA, Mátyás, C, Ágg, B, Németh, BT, Oláh, A, et al. Heterotopic Abdominal Rat Heart Transplantation as a Model to Investigate Volume Dependency of Myocardial Remodeling. Transplantation (2017) 101:498–505. doi:10.1097/tp.0000000000001585

73. Brinks, H, Giraud, M-N, Segiser, A, Ferrié, C, Longnus, S, Ullrich, ND, et al. Dynamic Patterns of Ventricular Remodeling and Apoptosis in Hearts Unloaded by Heterotopic Transplantation. J Heart Lung Transpl (2014) 33:203–10. doi:10.1016/j.healun.2013.10.006

74. Längin, M, Buttgereit, I, Reichart, B, Panelli, A, Radan, J, Mokelke, M, et al. Xenografts Show Signs of Concentric Hypertrophy and Dynamic Left Ventricular Outflow Tract Obstruction after Orthotopic Pig-To-Baboon Heart Transplantation. Transplantation (2023) 107:e328–e338. doi:10.1097/tp.0000000000004765

75. Längin, M, Konrad, M, Reichart, B, Mayr, T, Vandewiele, S, Postrach, J, et al. Hemodynamic Evaluation of Anesthetized Baboons and Piglets by Transpulmonary Thermodilution: Normal Values and Interspecies Differences with Respect to Xenotransplantation. Xenotransplantation (2019) 65:e12576–9. doi:10.1111/xen.12576

76. Ishikawa, K, Aguero, J, Oh, JG, Hammoudi, N, Fish, LA, Leonardson, L, et al. Increased Stiffness Is the Major Early Abnormality in a Pig Model of Severe Aortic Stenosis and Predisposes to Congestive Heart Failure in the Absence of Systolic Dysfunction. J Am Heart Assoc (2015) 4(5):e001925. doi:10.1161/jaha.115.001925

77. Tan, W, Li, X, Zheng, S, Li, X, Zhang, X, Pyle, WG, et al. A Porcine Model of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction Induced by Chronic Pressure Overload Characterized by Cardiac Fibrosis and Remodeling. Front Cardiovasc Med (2021) 8:677727. doi:10.3389/fcvm.2021.677727

78. McMullen, JR, and Jennings, GL. Differences between Pathological and Physiological Cardiac Hypertrophy: Novel Therapeutic Strategies to Treat Heart Failure. Clin Exp Pharmacol Physiol (2007) 34:255–62. doi:10.1111/j.1440-1681.2007.04585.x

79. McMullen, JR, Sherwood, MC, Tarnavski, O, Zhang, L, Dorfman, AL, Shioi, T, et al. Inhibition of mTOR Signaling With Rapamycin Regresses Established Cardiac Hypertrophy Induced by Pressure Overload. Circulation (2004) 109:3050–5. doi:10.1161/01.cir.0000130641.08705.45

80. Goodroe, R, Bonnema, DD, Lunsford, S, Anderson, P, Ryan-Baille, B, Uber, W, et al. Severe Left Ventricular Hypertrophy 1 Year After Transplant Predicts Mortality in Cardiac Transplant Recipients. J Heart Lung Transpl (2007) 26:145–51. doi:10.1016/j.healun.2006.11.003

81. Imamura, T, Kinugawa, K, Nitta, D, Kinoshita, O, Nawata, K, and Ono, M. Everolimus Attenuates Myocardial Hypertrophy and Improves Diastolic Function in Heart Transplant Recipients. Int Heart J (2016) 57:204–10. doi:10.1536/ihj.15-320

82. Hinrichs, A, Riedel, EO, Klymiuk, N, Blutke, A, Kemter, E, Längin, M, et al. Growth Hormone Receptor Knockout to Reduce the Size of Donor Pigs for Preclinical Xenotransplantation Studies. Xenotransplantation (2021) 28:e12664. doi:10.1111/xen.12664

83. Goerlich, CE, Singh, A, Treffalls, JA, Griffith, B, Ayares, D, and Mohiuddin, MM. An Intrinsic Link To An Extrinsic Cause Of Cardiac Xenograft Growth After Xenotransplantation: Commentary (in Response to): Zaman, R. et al. Selective Loss Of Resident Macrophage-Derived Insulin-Like Growth Factor-1 Abolishes Adaptive Cardiac Growth To Stress. Immunity 54, 2057-2071.e6 (2021).: Commentary (in Response to): Zaman, R. et al. Selective Loss Of Resident Macrophage-Derived Insulin-Like Growth Factor-1 Abolishes Adaptive Cardiac Growth To Stress. Immunity 54, 2057-2071.e6 (2021). Xenotransplantation (2022) 29:e12724. doi:10.1111/xen.12724

84. Zaman, R, Hamidzada, H, Kantores, C, Wong, A, Dick, SA, Wang, Y, et al. Selective Loss of Resident Macrophage-Derived Insulin-Like Growth Factor-1 Abolishes Adaptive Cardiac Growth to Stress. Immunity (2021) 54:2057–71.e6. doi:10.1016/j.immuni.2021.07.006

85. Lange, A, Medugorac, I, Ali, A, Kessler, B, Kurome, M, Zakhartchenko, V, et al. Genetic Diversity, Growth and Heart Function of Auckland Island Pigs, a Potential Source for Organ Xenotransplantation. Xenotransplantation (2024) 31:e12858. doi:10.1111/xen.12858

86. Denner, J, Längin, M, Reichart, B, Krüger, L, Fiebig, U, Mokelke, M, et al. Impact of Porcine Cytomegalovirus on Long-Term Orthotopic Cardiac Xenotransplant Survival. Sci Rep (2020) 10(1):17531. doi:10.1038/s41598-020-73150-9

87. Yamada, K, Tasaki, M, Sekijima, M, Wilkinson, RA, Villani, V, Moran, SG, et al. Porcine Cytomegalovirus Infection Is Associated With Early Rejection of Kidney Grafts in a Pig to Baboon Xenotransplantation Model. Transplantation (2014) 98:411–8. doi:10.1097/tp.0000000000000232

88. Denner, J. Xenotransplantation and Porcine Cytomegalovirus. Xenotransplantation (2015) 22:329–35. doi:10.1111/xen.12180

89. Fiebig, U, Abicht, J-M, Mayr, T, Längin, M, Bähr, A, Guethoff, S, et al. Distribution of Porcine Cytomegalovirus in Infected Donor Pigs and in Baboon Recipients of Pig Heart Transplantation. Viruses (2018) 10(2):66. doi:10.3390/v10020066

90. Halecker, S, Hansen, S, Krabben, L, Ebner, F, Kaufer, B, and Denner, J. How, where and When to Screen for Porcine Cytomegalovirus (PCMV) in Donor Pigs for Xenotransplantation. Sci Rep (2022) 12:21545. doi:10.1038/s41598-022-25624-1

91. Denner, J. Systemic Inflammation in Xenograft Recipients (SIXR) or Undetected PCMV/PRV Transmission? Xenotransplantation (2023) 30:e12788. doi:10.1111/xen.12788

92. Ezzelarab, MB, Hara, H, Ayares, D, and Cooper, DKC. Systemic Inflammation in the Xenotransplant Recipient (SIXR) Can Occur in the Absence of pCMV Infection. Xenotransplantation (2023) 30:e12796. doi:10.1111/xen.12796

93. Egerer, S, Fiebig, U, Kessler, B, Zakhartchenko, V, Kurome, M, Reichart, B, et al. Early Weaning Completely Eliminates Porcine Cytomegalovirus From a Newly Established Pig Donor Facility for Xenotransplantation. Xenotransplantation (2018) 25:e12449. doi:10.1111/xen.12449

94. Fischer, N, Gulich, B, Keßler, B, Längin, M, Fishman, JA, Wolf, E, et al. PCR and Peptide Based PCMV Detection in Pig - Development and Application of a Combined Testing Procedure Differentiating Newly from Latent Infected Pigs. Xenotransplantation (2023) 30:e12803. doi:10.1111/xen.12803

95. Zhang, T, Singh, A, Goerlich, CE, Braileanu, G, Hershfeld, A, Tatarov, I, et al. 107.6: Retrospective Detection of Latent PCMV Virus in Donor Pigs Indicates No Correlation With Xenograft or Baboon Survival. Transplantation (2023) 107(10S2):12. doi:10.1097/01.tp.0000993788.82557.41

 

SUMBER:

 

Matthias Längin, Martin Bender, Michael Schmoeckel, Bruno Reichart. Progress in Orthotopic Pig Heart Transplantation in Nonhuman Primates. REVIEW. Transpl Int, 27 September 2024. Volume 37 - 2024 | https://doi.org/10.3389/ti.2024.13607