Mengungkap Sinyal Leptin: Terobosan Terapi Obesitas

 

Resistensi Leptin dan Jalur Molekulernya: Variasi Genetik dan Prospek Terapi dalam Manajemen Obesitas

 

Abstrak

 

Latar Belakang: Leptin, suatu hormon yang berasal dari adiposit, mengatur nafsu makan dan pengeluaran energi melalui pensinyalan hipotalamus. Meskipun kadar leptin meningkat pada obesitas, efek fisiologisnya berkurang—suatu kondisi yang dikenal sebagai resistensi leptin.

Tujuan: Tinjauan ini membahas mekanisme pensinyalan leptin, variasi genetik yang terkait dengan leptin dan reseptornya, serta kemajuan terapi terbaru yang bertujuan untuk memulihkan sensitivitas leptin.

Hasil: Disregulasi pensinyalan leptin melibatkan gangguan aktivasi JAK2–STAT3, peningkatan regulasi SOCS3, stres retikulum endoplasma, dan interferensi sitokin inflamasi. Polimorfisme genetik gen LEP dan LEPR semakin memodulasi kerentanan terhadap obesitas. Strategi terapi baru meliputi chaperone farmakologis, sensitizer leptin, dan pendekatan yang menargetkan gen.

Kesimpulan: Memahami dasar molekuler resistensi leptin menawarkan peluang yang menjanjikan untuk manajemen obesitas berbasis presisi.

Kata Kunci: Resistensi leptin; obesitas; pensinyalan leptin; reseptor leptin; polimorfisme; regulasi metabolik; terapi

 

1. Pendahuluan

 

Obesitas merupakan tantangan kesehatan global utama yang meningkatkan risiko diabetes tipe 2, dislipidemia, dan penyakit kardiovaskular [1]. Di antara hormon-hormon yang mengatur homeostasis energi, leptin—yang dikodekan oleh gen ob—merupakan adipokine kunci yang menghubungkan simpanan adiposa dengan kontrol energi pusat [2]. Leptin bekerja melalui hipotalamus untuk menekan nafsu makan dan merangsang pengeluaran energi. Namun, pada sebagian besar individu obesitas, peningkatan kadar leptin plasma gagal menghasilkan efek fisiologis yang diharapkan, suatu kondisi yang disebut resistensi leptin [3]. Tinjauan ini merangkum pemahaman terkini tentang jalur pensinyalan leptin, variasi genetik yang memengaruhi aksi leptin, dan intervensi terapeutik yang sedang berkembang yang menargetkan sensitivitas leptin.

 

2. Jalur Pensinyalan Leptin dan Mekanisme Resistensi

Leptin memberikan efeknya dengan mengikat reseptor leptin (LEPR), suatu reseptor sitokin kelas I yang utamanya diekspresikan di neuron hipotalamus [4]. Isoform panjangnya, Ob-Rb, memicu pensinyalan intraseluler melalui jalur Janus kinase 2 (JAK2) dan jalur transduser sinyal dan aktivator transkripsi 3 (STAT3) [5]. STAT3 yang teraktivasi mengatur ekspresi gen POMC, NPY, dan AgRP, yang mengoordinasikan rasa kenyang dan keseimbangan metabolik.

 

Pada obesitas, beberapa mekanisme melemahkan responsivitas leptin:

•Ekspresi berlebih SOCS3, yang menghambat fosforilasi JAK2;

•Stres eneticm endoplasma (ER), yang mengganggu pelipatan dan pensinyalan reseptor;

•Sitokin inflamasi (misalnya, TNF-α, IL-6) yang mengganggu pensinyalan leptin hipotalamus; dan

•Penurunan transpor leptin melintasi sawar darah-otak (BBB) [6–9].

Mekanisme-mekanisme ini secara kolektif mempertahankan keadaan resistensi leptin sentral, yang memperparah hiperfagia dan keseimbangan energi positif.

 

3. Polimorfisme enetic leptin dan reseptor leptin

 

Variasi enetic pada gen LEP dan LEPR secara signifikan memengaruhi sekresi leptin, afinitas reseptor, dan efisiensi pensinyalan [10].

 

Polimorfisme LEP G-2548A pada daerah promotor meningkatkan aktivitas transkripsi, yang menyebabkan peningkatan kadar leptin pada individu obesitas [11]. Sebaliknya, varian LEPR Q223R (rs1137101) dan K656N (rs8179183) mengubah konformasi reseptor, mengurangi pengikatan leptin dan kapasitas pensinyalan intraseluler [12–14].

 

Studi berbasis populasi menunjukkan bahwa polimorfisme LEPR berkorelasi dengan IMT, resistensi insulin, dan variabilitas profil lipid [15,16]. Efek spesifik etnis dan jenis kelamin semakin menekankan interaksi gen-lingkungan dalam menentukan sensitivitas leptin dan kerentanan obesitas.

 

4. Pendekatan terapeutik yang menargetkan resistensi leptin

 

Meskipun terdapat kemajuan dalam gaya hidup dan intervensi farmakologis, manajemen obesitas jangka panjang masih dibatasi oleh resistensi leptin yang persisten. Strategi terapeutik baru kini berfokus pada pemulihan respons leptin atau peningkatan pensinyalan hilirnya.

 

4.1 Modulasi Farmakologis

Agen yang mengurangi peradangan hipotalamus dan stres ER, seperti chaperone kimia (4-fenilbutirat) dan salisilat, dapat memulihkan sensitivitas leptin sebagian pada model hewan [17].

 

4.2 Sensitizer Leptin dan Terapi Kombinasi

Regimen kombinasi yang menggabungkan leptin dengan analog amilin (pramlintide) atau agonis reseptor GLP-1 (liraglutide) menghasilkan efek sinergis, meningkatkan rasa kenyang dan penurunan berat badan [18,19].

 

4.3 Intervensi Genetik dan Molekuler

Strategi yang sedang berkembang meliputi penyuntingan gen (CRISPR/Cas9) untuk mengoreksi mutasi LEPR dan terapi berbasis RNA yang menargetkan regulator negatif (SOCS3, PTP1B) [20]. Pendekatan molekuler ini menjanjikan untuk terapi metabolik individual, meskipun keamanan dan skalabilitasnya masih dalam tahap penelitian.

 

5. Kesimpulan

 

Resistensi leptin merupakan kendala utama dalam pengobatan obesitas. Pemahaman yang lebih mendalam tentang pensinyalan reseptor leptin, determinan genetik, dan regulasi molekuler sangat penting untuk mengembangkan terapi yang ditargetkan. Penelitian di masa mendatang yang mengintegrasikan genomik, farmakologi, dan biologi sistem dapat memungkinkan intervensi berbasis presisi untuk mengatasi resistensi leptin dan mencapai kesehatan metabolik yang berkelanjutan.

 

Referensi

 

1.World Health Organization. Obesity and overweight. WHO Fact Sheet; 2023.

2.Zhang Y, et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature. 1994;372(6505):425–432.

3.Friedman JM. Leptin and the regulation of body weight. Keio J Med. 2019;68(1):1–9.

4.Myers MG, et al. Mechanisms of leptin action and leptin resistance. Annu Rev Physiol. 2008;70:537–556.

5.Bjørbaek C, Kahn BB. Leptin signaling in the central nervous system and the periphery. Recent Prog Horm Res. 2004;59:305–331.

6.Ozcan L, et al. Endoplasmic reticulum stress plays a central role in development of leptin resistance. Cell Metab. 2009;9(1):35–51.

7.Pan W, Myers MG. Leptin and the maintenance of elevated body weight. Nat Rev Neurosci. 2018;19:95–105.

8.Myers MG, Cowley MA, Münzberg H. Mechanisms of leptin action and leptin resistance. Annu Rev Physiol. 2008;70:537–556.

9.Gruzdeva O, et al. Leptin resistance: underlying mechanisms and diagnosis. Diabetes Metab Syndr Obes. 2019;12:191–198.

10.Hoffstedt J, et al. The leptin gene promoter polymorphism -2548 G/A is associated with serum leptin levels and obesity. Obes Res. 2002;10(4):336–341.

11.Chagnon YC, et al. Leptin receptor gene polymorphisms are associated with obesity-related phenotypes. Int J Obes. 2000;24(2):206–212.

12.Yiannakouris N, et al. The Q223R polymorphism of the leptin receptor gene is associated with obesity in women. Obes Res. 2001;9(11):938–943.

13.Quinton ND, et al. Leptin binding activity and soluble leptin receptor concentrations. Clin Endocrinol. 2001;54:597–604.

14.Paracchini V, et al. LEPR gene variants and obesity: a meta-analysis. Obes Res. 2005;13(6):970–978.

15.Ravussin E, et al. Enhanced weight loss with pramlintide/metreleptin: a randomized, double-blind trial. Obesity. 2009;17(9):1736–1743.

16.Tschöp MH, et al. Mechanisms of leptin action and leptin resistance. Cell Metab. 2011;14(5):646–655.