Virus Marburg dan Ravn

 

Virus Marburg dan Ravn Sangat Mematikan Wanita Hamil dan Janinnya

 

INTISARI

Virus Ebola dan marburgvirus adalah filovirus berbeda yang memiliki presentasi klinis dan protokol manajemen klinis yang sama. Namun, marburgvirus tidak begitu dikenal seperti kerabat dekatnya, virus Ebola, dan merupakan penyebab wabah manusia yang jauh lebih jarang. Penyakit virus Marburg (MVD) disebabkan oleh dua virus marburg yang secara klinis tidak dapat dibedakan—virus Marburg dan virus Ravn. Ada sedikit informasi yang tersedia mengenai MVD pada kehamilan, tetapi tampak jelas bahwa, mirip dengan virus Ebola, infeksi MVD dikaitkan dengan tingkat kematian ibu dan janin yang sangat tinggi. Disini akan dibahas apa yang diketahui tentang infeksi virus Marburg dan Ravn pada wanita hamil, hasil klinis mereka, dan patogenesis MVD pada model infeksi hewan percobaan. Data ini akan dibandingkan dengan informasi yang lebih komprehensif yang tersedia mengenai penyakit virus Ebola pada kehamilan termasuk efeknya pada wanita hamil dan janin.

 

1. INTRODUKSI

Virus Ebola dan Marburg adalah filovirus berbeda yang memiliki presentasi klinis dan protokol manajemen klinis yang sama. Namun, virus Marburg tidak setenar kerabatnya, virus Ebola. Epidemi Ebola terbesar dalam sejarah terjadi di Afrika Barat dari 2013 hingga 2015 di mana 28.616 orang dilaporkan terinfeksi. Menyusul wabah kecil 54 kemungkinan dan kasus yang dikonfirmasi di Provinsi quateur Republik Demokratik Kongo (DRC) dari Mei hingga Juni 2018, epidemi kedua dan lebih besar telah terjadi di Provinsi Kivu dan Ituri Utara sejak Agustus 2018 [1] . Epidemi ini telah menginfeksi 2592 orang per Juli 2019 dan merupakan epidemi Ebola terbesar kedua dalam sejarah. Berbeda dengan virus Ebola, penyakit virus Marburg (MVD) lebih jarang terjadi. MVD disebabkan oleh dua virus marburg yang secara klinis tidak dapat dibedakan—virus Marburg (MARV) dan virus Ravn (RAVV). Termasuk kejadian MVD pada kurang dari 5 orang, telah terjadi 13 wabah MVD, dengan yang terbesar dilaporkan dari DRC antara tahun 1998 dan 2000 (154 orang terinfeksi) dan di Angola antara tahun 2004 dan 2005 (252 orang terinfeksi) [2]. Seperti dapat dilihat, skala wabah MVD jauh lebih kecil dibandingkan dengan virus Ebola filovirus.

 

2. VIRUS MARBURG

 

Marburgvirus adalah virus RNA untai tunggal milik keluarga Filoviridae, yang juga termasuk genus Ebolavirus. Genus Marburgvirus terdiri dari satu spesies, Marburg marburgvirus, yang mencakup dua varian - virus Marburg (MARV) dan virus Ravn (RAVV) [3, 4]. Mirip dengan anggota lain dari keluarga Filoviridae, marburgvirion memiliki konfigurasi berserabut yang tampak dengan mikroskop elektron menyerupai lekukan gembala, atau dalam bentuk "U" atau "6"; bentuk melingkar, toroid, atau bercabang dapat dilihat (Gambar 1). Marburgvirus menyebabkan penyakit virus yang parah pada manusia yang disebut penyakit virus Marburg, atau MVD (sebelumnya disebut demam berdarah Marburg).

 

Penyakit akibat virus marburg secara klinis tidak dapat dibedakan dari penyakit virus Ebola (EVD). Meskipun penyakit virus Marburg dan penyakit virus Ebola secara historis telah diberi label sebagai demam berdarah, perdarahan ditemukan pada kurang dari 50% pasien [5]. Menurut beberapa penulis, penyakit tersebut dapat dianggap sebagai penyakit gastrointestinal yang mengembangkan keterlibatan organ sistemik yang parah termasuk perdarahan [6].

 

Setelah masa inkubasi yang bervariasi antara 4 dan 10 hari, individu yang terinfeksi tiba-tiba mengalami gejala seperti flu yang ditandai dengan demam, menggigil, malaise, dan mialgia. Ini diikuti oleh tanda dan gejala yang menunjukkan keterlibatan sistemik, termasuk sujud dan gejala gastrointestinal (anoreksia, mual, muntah, sakit perut, dan diare), keluhan pernapasan (nyeri dada, sesak napas, dan batuk), temuan vaskular (injeksi konjungtiva, hipotensi postural, dan edema), dan gejala neurologis (sakit kepala, kebingungan, dan koma). Manifestasi hemoragik khas dari MVD termasuk purpura, ekimosis, petekie, ruam makulopapular, dan hematoma, dengan kematian yang cepat terjadi sebagai akibat dari sindrom disfungsi organ multipel (MODS) dan koagulasi intravaskular diseminata (DIC), hipotensi, redistribusi cairan, dan jaringan fokal. nekrosis. MVD (dan EVD) dapat dikacaukan dengan penyakit menular lainnya yang terjadi di Khatulistiwa Afrika termasuk demam berdarah lainnya, malaria falciparum, penyakit riketsia, demam tifoid, dan banyak lagi.

 

Gambar 1. Mikrograf elektron transmisi menunjukkan morfologi filovirus khas virus Marburg. Spesimen ini diperoleh dari orang yang terinfeksi yang tertular pada tahun 1975 saat bepergian melalui Rhodesia (sekarang Zimbabwe). Foto milik Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit AS, Atlanta, AS.

 

3. EPIDEMIOLOGI VIRUS MARBURG DISEASE

 

Sebagian besar kasus MVD primer yang didapat di Afrika telah dikaitkan dengan orang yang mengunjungi gua atau bekerja di tambang, lokasi di mana kelelawar biasa ditemukan. Kelelawar buah Mesir (kelelawar rousette, Rousettus aegyptiacus) (Gambar 2) telah ditemukan mewakili reservoir alami utama dan sumber virus marburg [7]; kelelawar tidak terserang penyakit akibat virus. Kelelawar Rousette Mesir yang terinfeksi dapat mengeluarkan virus marburg dalam air liur, urin, dan kotoran mereka saat mereka memakan buah yang kemudian dapat ditularkan ke manusia. Kontak langsung dengan kelelawar yang terinfeksi juga dapat menularkan virus, seperti melalui gigitan. Pada Desember 2018 terungkap bahwa lima kelelawar Rousette Mesir dinyatakan positif terkena virus Marburg di Sierra Leone—pertama kali virus itu diidentifikasi di Afrika Barat [8]. Dua dari empat galur yang diidentifikasi di antara lima kelelawar positif Marburg di Sierra Leone memiliki kesamaan genetik dengan galur MARV yang menyebabkan wabah MVD di Angola. Ini adalah pertama kalinya para ilmuwan mendeteksi galur Angola ini pada kelelawar [9]. Faktor risiko lain untuk tertular MVD adalah kontak fisik dengan primata bukan manusia, meskipun hanya ada satu wabah MVD, pada tahun 1967, yang dihasilkan dari kontak dengan monyet yang terinfeksi. Penularan virus juga dapat terjadi melalui penanganan hewan liar yang terinfeksi atau mati. Model matematis dari potensi distribusi geografis marburgvirus telah menunjukkan bahwa jangkauan potensial virus mencakup distribusi yang luas di seluruh hutan gersang di Afrika Khatulistiwa, dengan kemungkinan distribusi melalui Afrika timur dan selatan juga [10].

Gambar 2. Kelelawar buah Mesir (Rousettus aegyptiacus) menempel pada potongan jeruk di Taman Margasatwa Cotswold, Inggris. Foto dari Adrian Pingstone dan Wikipedia.

 

Marburgvirus ditularkan dari orang ke orang melalui kontak langsung dan tidak terlindungi dengan darah, cairan tubuh, dan jaringan orang yang terinfeksi. Faktor risiko untuk memperoleh MVD sekunder termasuk kontak dekat dengan pasien yang sakit parah atau cairan tubuh mereka pada fase akut penyakit, baik di rumah atau di rumah sakit, sehingga menempatkan pengasuh pada risiko tertular infeksi. Selain itu, praktik penguburan yang tidak aman adalah rute umum infeksi. Ini adalah mekanisme yang identik untuk penularan virus Ebola. MVD belum dilaporkan ditularkan melalui rute aerosol. Wanita yang hamil dan terinfeksi virus marburg atau Ebola bisa sangat menular—plasenta memiliki viral load yang tinggi, dan darah ibu, sekret vagina, cairan ketuban, urin, keringat, air liur, feses, muntahan, dan ASI semuanya merupakan sumber potensial virus [11]. Hasil konsepsi seperti yang terjadi pada keguguran juga dapat menular, seperti halnya jaringan janin.

 

Berdasarkan riwayat infeksi MVD primer yang terjadi sehubungan dengan paparan gua dan tambang yang dipenuhi kelelawar dan faktor risiko lingkungan dan pekerjaan tambahan untuk memperoleh infeksi, tampaknya tidak mungkin bahwa infeksi virus Marburg pada wanita hamil akan terjadi sebagai kasus indeks wabah. Jadi, tidak seperti situasi beberapa infeksi virus (terutama hepatitis E) di mana infeksi pada wanita hamil dapat mewakili kasus indeks wabah di seluruh komunitas [12], MVD yang terjadi pada wanita hamil kemungkinan akan mewakili infeksi sekunder dalam komunitas, mendorong penyelidikan epidemiologi untuk mengidentifikasi kasus indeks. Selama epidemi Ebola Afrika Barat, wanita hamil sering terinfeksi melalui peran tradisional wanita sebagai pengasuh orang sakit serta melalui persiapan kematian dan melalui penguburan yang tidak aman [13]. Tingginya tingkat penularan infeksi filoviral ditunjukkan di satu desa Liberia bernama Joe Blow Town. Di sana, semua ibu di kota itu terinfeksi dan meninggal setelah tertular EVD setelah merawat seorang wanita yang terinfeksi dan, setelah kematiannya, mempersiapkan tubuhnya dan kemudian mandi di air yang telah digunakan untuk memandikan mayatnya [14] .

 

Setelah infeksi akut, baik virus marburg dan virus Ebola dapat bertahan dalam berbagai cairan tubuh. Virus Ebola dan virus Marburg keduanya ditemukan dengan biakan dari humor aquos okular masing-masing 2 dan 3 bulan setelah onset penyakit. RNA virus Ebola telah diidentifikasi dalam ASI hingga 21 hari setelah timbulnya penyakit dan dalam sekresi vagina hingga 33 hari setelah onsetnya. Dalam satu laporan, seorang bayi berusia 9 bulan diyakini telah tertular infeksi virus Ebola melalui menyusui dari seorang ibu yang tidak melaporkan menderita penyakit demam—RNA virus Ebola yang persisten diidentifikasi dalam ASI ibu dan cairan mani ayah [15].

 

Pada pria, virus Ebola telah diidentifikasi dalam air mani orang yang selamat selama berbulan-bulan setelah infeksi akut, dengan beberapa memiliki RNA Ebola yang bertahan hingga 18 bulan [16]. Kemungkinan marburgvirus juga akan menunjukkan tahan dalam cairan mani pria yang selamat. Penularan marburgvirus secara seksual dilaporkan pada tahun 1968 setelah wabah awal penyakit virus Marburg [17]. Dalam sebuah penelitian pada kera pemakan kepiting, ditemukan oleh Coffin et al. [18] bahwa laki-laki yang terinfeksi secara eksperimental memiliki infeksi MARV persisten dari tubulus seminiferus, sebuah situs imunologis istimewa. Mempengaruhi terutama sel Sertoli, persistensi virus ini mengakibatkan kerusakan testis yang parah termasuk penipisan sel spermatogenik, peradangan, dan kerusakan barier darah-testis [18].

 

4. WABAH PENYAKIT VIRUS MARBURG

Penyakit virus Marburg pertama kali ditemukan pada tahun 1967 ketika 31 orang jatuh sakit tanpa sebab yang jelas di kota-kota Marburg dan Frankfurt am Main di Jerman dan Beograd di bekas Yugoslavia. Penyakit ini dilacak pada paparan jaringan atau kultur sel yang diperoleh dari sekelompok monyet hijau Afrika yang diimpor (grivets atau Chlorocebus aethiops) yang berasal dari Uganda dan telah dipelihara untuk membuat antisera di laboratorium komersial. Semua pasien di Marburg adalah karyawan Behringwerke, yang memproduksi serum dan vaksin, dan orang yang terinfeksi di Frankfurt adalah karyawan Institut Paul Ehrlich, sebuah lembaga pengawasan serum dan vaksin. Semua orang yang mengembangkan infeksi primer di tiga lokasi memiliki kontak langsung dengan darah, organ, dan kultur sel dari monyet Cercopithecus aethiops. Wabah awal ini mengakibatkan 25 infeksi MARV primer termasuk 7 kematian dan 6 kasus sekunder nonfatal yang terjadi pada orang dan yang merawat mereka dan anggota keluarga mereka [19, 20].

 

Sejak pengenalan awal virus ini di Eropa, setidaknya ada 12 episode tambahan atau wabah MVD pada manusia (Gambar 3). Jumlah individu yang terinfeksi bervariasi, beberapa episode hanya melibatkan satu orang, yang lain melibatkan individu yang terinfeksi dan penyedia perawatan, sementara dalam satu wabah sebanyak 252 orang terinfeksi.

 

Gambar 3. Distribusi wabah penyakit virus Marburg dari tahun 1967 hingga 2012. Infeksi tahun 2014 pada satu individu di Uganda dan wabah tahun 2017 di Kween, Uganda, tidak ditunjukkan pada peta ini. Foto dari Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit AS, Atlanta, AS.

 

Pada bulan Februari 1975, wabah pertama MVD yang terjadi di Afrika diketahui pada seorang pria muda Australia yang tertular saat bepergian di Rhodesia (sekarang Zimbabwe). Dia meninggal di rumah sakit Johannesburg pada hari ke-7 infeksi. Dua kasus sekunder berkembang-teman perjalanan dan perawat-dan keduanya selamat [21].

 

Pada tahun 1980 seorang insinyur listrik Perancis yang bekerja di Nzoia, Kenya, di sebuah pabrik gula memperoleh MVD dan meninggal tak lama setelah masuk ke Rumah Sakit Nairobi. Dokter yang merawatnya juga tertular MVD tetapi selamat [22]. Meskipun masih belum diketahui bagaimana dia mendapatkan infeksinya, dia bekerja di kaki Gunung Elgon, di mana Gua Kitum berada. Gua Kitum, panjang 165 meter dan lebar hingga 60 meter dengan dinding kaya garam, dihuni oleh ribuan kelelawar buah Mesir serta spesies kelelawar lainnya.

 

Seorang anak laki-laki berusia 15 tahun dari Denmark mengalami infeksi MVD selama kunjungan ke Kenya pada tahun 1987. Dia telah mengunjungi sebuah gua—Gua Kitum—di Gunung Elgon dan kemudian melakukan perjalanan ke Mombasa di mana dia diketahui sedang sakit. Dia meninggal setelah dipindahkan ke Rumah Sakit Nairobi [23]. Agen penyebab kemudian ditemukan sebagai strain baru MVD — virus Ravn — dan dengan demikian ini adalah laporan pertama dari agen marburgvirus ini dan penyebabnya dengan penyakit manusia.

 

Dua infeksi yang didapat di laboratorium terjadi dengan MARV terjadi di bekas Uni Soviet pada tahun 1988 dan 1990. Sedikit informasi tersedia mengenai kejadian ini, meskipun dalam satu kasus diketahui bahwa individu menjadi terinfeksi setelah inokulasi MARV sendiri secara tidak sengaja dengan jarum suntik saat bekerja dengan kelinci percobaan dan yang mengakibatkan kematiannya [24, 25].

 

Epidemi besar MVD terjadi pada tahun 1998 di antara penambang emas dari tambang Goroumbwa di DRC. Ini adalah epidemi terbesar yang terjadi hingga saat itu dan berlanjut secara sporadis di kota Durba dan Watsa hingga tahun 2000. Sebanyak 154 kasus terjadi (48 dikonfirmasi dan 106 dicurigai), dengan 52% pada penambang laki-laki muda. Sebagian besar (94%) penambang yang terinfeksi bekerja di bawah tanah, dan penghentian wabah bertepatan dengan banjir tambang [26]. Analisis virologi dan epidemiologi retrospektif mengungkapkan bukti untuk beberapa introduksi virus MARV dan RAVV ke dalam populasi karena setidaknya ada sembilan garis keturunan virus yang berbeda secara genetik yang beredar selama wabah [26].

 

Epidemi ini memiliki tingkat kematian kasus 83% dan yang terpenting adalah wabah MVD pertama yang melaporkan infeksi pada wanita hamil dan bayinya (lihat di bawah). Ini juga secara signifikan mempengaruhi anak-anak dan remaja awal—untuk 145 pasien yang data demografinya tersedia, 18 di antaranya (12%) berusia di bawah 15 tahun termasuk 15 bayi [26].

 

Wabah MVD terbesar yang berkembang di Afrika dimulai pada Oktober 2004 di Angola [27, 28]. Berpusat di Provinsi Uige timur laut, epidemi ini tidak diidentifikasi sebagai akibat MVD hingga Maret 2005 setelah penularan penyakit ke petugas kesehatan, yang memperingatkan masyarakat tentang kemungkinan penyakit virus Marburg atau Ebola. Wabah tersebut bertahan sampai Juli 2005 [29], dan akhirnya ada 252 orang yang terinfeksi, 227 di antaranya meninggal—tingkat kematian kasus sekitar 90% [29, 30].

 

Penemuan kasus dan tindak lanjut selama wabah ini terhambat oleh beberapa faktor. Individu dan pasien sering menolak bantuan medis dan studi epidemiologi karena rumor yang beredar bahwa tim asing bertanggung jawab dalam membawa atau menyebarkan virus. Praktek klandestin termasuk keluarga menyembunyikan anggota yang sakit, menghindari pergi ke rumah sakit, segera menguburkan orang yang meninggal, menggunakan dukun, dan membawa pasien ke rumah sakit sebelum kematian menunjukkan bahwa tingkat keparahan sebenarnya dari wabah dan data tentang morbiditas dan kematian mungkin tidak akan pernah diketahui. Selain itu, catatan pasien dipertahankan hanya pada saat masuk dan tidak selama rawat inap [31]. 

Sekitar 75% dari kasus yang dilaporkan terjadi pada anak-anak berusia 5 tahun atau lebih muda [32]. Tidak ada data yang tersedia tentang jumlah wanita hamil, jika ada, yang terinfeksi selama wabah besar ini. Namun, laporan dari Jeffs et al. dan Médecins Sans Frontires (MSF) [33] yang bekerja di Rumah Sakit Provinsi Uige, pusat awal wabah, menegaskan bahwa skrining untuk MVD dilakukan di bangsal bersalin rumah sakit. Penilaian wanita hamil sangat menantang, dan banyak dari wanita ini mengalami demam dan memenuhi definisi kasus yang dicurigai untuk MVD, terutama karena perdarahan selama kehamilan sering terjadi. Para penulis [33] menyatakan:

 

“Seringkali sulit untuk menyingkirkan MHF tanpa tes, tetapi, karena banyak wanita membutuhkan bantuan obstetrik yang konstan, akan sulit untuk memasukkan mereka semua ke bangsal Marburg formal untuk penilaian. Oleh karena itu, area isolasi yang dilengkapi dengan baik didirikan di bangsal bersalin, termasuk area bersalin dan area bangsal. Staf bersalin dilatih dalam pengendalian infeksi, dan tim terpisah ditugaskan ke area isolasi dan bangsal bersalin normal. Setiap pasien yang dites positif MHF dirawat di bangsal Marburg.”  Jadi, tampaknya ada kemungkinan kasus wanita hamil dengan infeksi selama wabah Uige, tetapi itu tidak dapat dikonfirmasi.

 

Antara 2007 dan 2008, ada dua wabah MVD di Uganda Barat Daya—satu di antara para penambang yang bekerja di Tambang Kitaka di Distrik Kamwenge [34] dan yang lainnya pada dua turis, satu orang Belanda dan satu lagi orang Amerika, yang secara terpisah mengunjungi Gua Python di Taman Nasional Ratu Elizabeth [35, 36]. Gua Python dan tambang Kitaka dihuni oleh kelelawar buah Mesir (Rousettus aegyptiacus) [37].

 

Wabah MVD diumumkan pada Oktober 2012 di distrik Kabale, Ibanda, dan Kamwenge di Uganda barat [38] yang mengakibatkan 20 kasus terkonfirmasi atau kemungkinan dan 9 kematian. Wabah ini juga terkait dengan aktivitas pertambangan di Kabupaten Ibanda.

 

Pada September 2014 seorang petugas kesehatan laki-laki (radiografer) berusia 30 tahun mengalami gejala demam berdarah karena virus. Setelah 1 minggu sakit, ia dirawat di fasilitas kesehatan distrik di Distrik Mpigi dan kemudian dipindahkan ke rumah sakit di Kampala, Uganda. Dia kedaluwarsa 2 minggu setelah mulai sakit, dan kemudian dipastikan bahwa dia terinfeksi MARV. Sumber infeksinya tidak diidentifikasi, dan tidak ada orang lain yang terinfeksi yang diidentifikasi [37, 39].

 

Pada Oktober 2017 wabah MVD terjadi di Distrik Kween Uganda, dekat perbatasan dengan Kenya [40, 41]. Tiga orang pertama yang terinfeksi semuanya berasal dari keluarga yang sama dan meninggal. Orang (kemungkinan) awalnya terinfeksi adalah seorang penggembala berusia 35 tahun yang sering berburu di dekat daerah Kaptum, yang dikenal dengan gua-guanya yang dipenuhi kelelawar. Seorang petugas kesehatan juga terinfeksi.

 

5. PENYAKIT VIRUS MARBURG PADA IBU HAMIL, JANIN, DAN BAYI

 

Sangat sedikit informasi yang tersedia tentang efek MVD pada wanita hamil, janin mereka, dan bayi, termasuk hasil klinis obstetrik dan neonatal setelah infeksi MVD dan persistensi virus pasca infeksi. Mirip dengan beberapa wabah awal penyakit virus Ebola, status kehamilan wanita yang dicurigai atau dikonfirmasi memiliki MVD umumnya tidak dicatat selama wabah dan bahkan mungkin tidak dievaluasi pada saat mereka sakit [1].

 

Berdasarkan laporan kasus infeksi filovirus yang terjadi pada kehamilan, tidak ada bukti bahwa wanita yang sedang hamil lebih rentan terinfeksi virus marburg atau virus Ebola [6]. Namun, tampaknya begitu mereka mendapatkan infeksi filovirus, wanita hamil lebih mungkin memiliki hasil yang fatal daripada individu yang tidak hamil [1, 6]. Wanita hamil dengan EVD dan MVD berisiko tinggi mengalami abortus spontan dan lahir mati. EVD dikaitkan dengan perdarahan terkait kehamilan, dan meskipun belum dilaporkan, mungkin juga dapat mempersulit infeksi MVD. Bukti dari sejumlah laporan menegaskan bahwa penyebaran hematogen infeksi Filovirus melalui plasenta adalah sumber paling umum dari infeksi janin, karena titer virus yang tinggi telah terdeteksi di jaringan plasenta tidak hanya untuk Ebola tetapi juga untuk virus demam berdarah lainnya [11].

 

Laporan awal MVD yang terjadi pada wanita hamil dan janin berasal dari wabah yang terjadi di desa pertambangan emas Dursa dan ibukota kabupaten Watsa di DR Kongo pada tahun 1998-1999 [6, 26]. Selama wabah ini, setidaknya tiga wanita hamil dengan MVD dilaporkan, semuanya meninggal. Infeksi ini juga mematikan bagi bayi mereka—seorang wanita mengalami keguguran, dan yang lainnya melahirkan bayi yang meninggal 7 jam setelah lahir. Dengan demikian, satu-satunya informasi yang tersedia tentang efek klinis MVD yang terjadi pada wanita hamil menunjukkan tingkat kematian kasus 100% di antara ibu yang terinfeksi dan bayinya. Angka ini lebih tinggi daripada angka kematian ibu hamil pada wabah virus Ebola awal tahun 1976 di Yambuku, Zaire, di mana 9 dari 82 wanita hamil yang terinfeksi Ebola selamat—tingkat kematian kasus sebesar 89%. Selama wabah EVD itu, sepuluh bayi hidup lahir dari ibu yang kemudian meninggal karena infeksi. Semua anak ini juga meninggal dalam waktu 19 hari [42].

 

Tingkat kematian ibu dan bayi 100% yang telah dilaporkan untuk MVD paling mirip dengan wabah Ebola tahun 1995 di Kikwit, Zaire, di mana hanya 1 dari 15 wanita yang terinfeksi EVD yang selamat (tingkat kematian kasus 95,5%). Semua wanita hamil selama wabah Kikwit EVD mengalami pendarahan parah. Selain kematian ibu yang terjadi selama wabah Kikwit, sepuluh wanita (66%) melakukan aborsi spontan, dan satu wanita melahirkan bayi prematur yang lahir mati. Empat dari ibu hamil meninggal selama trimester ketiga kehamilan. Ibu tunggal yang selamat di antara kelompok ini memiliki kuretase karena aborsi tidak lengkap setelah 8 bulan amenore [42, 43].

 

Laporan pertama (dan satu-satunya) tentang efek potensial MVD pada kesehatan reproduksi pasca infeksi wanita yang selamat dari penyakit ini dilaporkan dari wabah awal MAVN di Marburg, Frankfurt, dan Beograd pada tahun 1967 [20]. Ada total 32 orang yang terinfeksi di tiga lokasi geografis, 12 di antaranya adalah perempuan. Dua dari 12 meninggal, dan 4 dari yang selamat mengalami infeksi sekunder yang mengakibatkan gejala penyakit yang lebih ringan, dibandingkan dengan kasus infeksi primer. Tiga wanita yang telah terinfeksi dan selamat menjadi hamil 1-2 tahun kemudian. Dalam ketiga kasus, hasil kehamilan normal. Plasenta diuji untuk virus Marburg dan ditemukan negatif. Darah tali pusat diuji untuk antibodi terhadap MARV dan positif untuk IgG tetapi negatif untuk IgM. Ketika bayi dites antibodi MARV 1 tahun setelah lahir, hasilnya negatif [20].

 

Karena penyakit klinis yang disebabkan oleh virus marburg dan virus Ebola secara klinis tidak dapat dibedakan, masuk akal untuk mendalilkan bahwa mereka memiliki patofisiologi yang serupa, jika tidak mendekati atau bahkan identik, ketika mempengaruhi wanita hamil dan janinnya. Laporan pertama EVD yang terjadi pada wanita hamil berasal dari laporan pertama wabah penyakit ini di Zaire (sekarang DRC) pada tahun 1976 [44]. Wabah di kota pedesaan Yambuku ini menginfeksi total 316 orang, menyebabkan 280 kematian selama 11 minggu. Ada 73 kematian di antara 82 wanita hamil yang terinfeksi virus Ebola, tingkat fatalitas kasus (CFR) 89% [44]. Analisis semua wabah EVD sebelum epidemi Ebola Afrika Barat mengungkapkan bahwa ada 112 kasus wanita hamil yang dilaporkan telah tertular infeksi — angka kematian ibu agregat 86% [11].

 

Pada awal epidemi Afrika Barat dan berdasarkan wabah EVD sebelumnya, prognosisnya dianggap sangat buruk bagi wanita hamil dan janinnya sehingga diperkirakan lebih dari 90% wanita hamil yang terinfeksi dan 100% janin akan meninggal sebagai akibat dari EVD. Dalam sebuah wawancara yang dilakukan di awal wabah dengan perwakilan dari sebuah organisasi non-pemerintah, berpendapat bahwa tingkat kelangsungan hidup ibu hamil hampir nol [1]. Dalam sebuah laporan yang diterbitkan pada tahun 2015, kemungkinan kelangsungan hidup ibu dan bayi dari EVD diringkas sebagai berikut: “Data saat ini menunjukkan bahwa kematian ibu tetap tinggi (sekitar 95%) dan kematian perinatal hampir 100% untuk wanita hamil yang terinfeksi” [45 ]. Untungnya, pada penutupan epidemi, angka kematian ibu untuk EVD, meskipun tinggi, secara signifikan lebih rendah dari yang diperkirakan beberapa orang. Penilaian yang akurat dari data kematian ibu yang dihasilkan dari epidemi multinasional ini telah dipersulit oleh beberapa faktor — bukan praktik rutin untuk menguji wanita yang terinfeksi untuk kehamilan, ada wanita hamil yang terinfeksi yang tidak menerima perawatan karena mobilitas, ada keuangan atau masalah sosial atau ketidakmampuan untuk mencapai pusat pengobatan, surveilans kasus dan infrastruktur pelaporan melemah, dan banyak kasus kehamilan dini terlewatkan begitu saja. Dalam keterbatasan ini, gabungan angka kematian langsung yang dipublikasikan di antara wanita hamil dengan EVD diperkirakan 44% [11]. Namun, selain kematian langsung yang disebabkan oleh infeksi virus Ebola, banyak wanita hamil mungkin meninggal selama epidemi dari penyebab tidak langsung akibat ketidakmampuan untuk mengakses perawatan kesehatan ibu, pengalihan sumber daya yang sudah terbatas untuk merawat orang dengan EVD, stigmatisasi dan ketakutan menghadiri fasilitas pelayanan kesehatan.

 

Sebaliknya, tingkat kelangsungan hidup janin mendekati apa yang diharapkan—hanya satu neonatus yang diketahui selamat dari infeksi. Satu-satunya bayi baru lahir yang selamat dengan EVD, Baby Nubia, telah menerima perawatan eksperimental dari Médecins Sans Frontires termasuk ZMapp dan antivirus spektrum luas GS-5734 di luar protokol uji klinis; ibunya telah ditolak akses ke vaksinasi yang berpotensi protektif karena kondisi hamil dan meninggal karena infeksi Ebola segera setelah melahirkan [1].

 

Epidemi Ebola Afrika Barat tahun 2013-2015, yang secara resmi menginfeksi 28.616 orang tetapi hampir pasti menginfeksi lebih banyak lagi, mengakibatkan peningkatan yang signifikan dari informasi tentang infeksi filovirus yang terjadi selama kehamilan [46, 47, 48]. Sebagian besar dari data ini adalah subjek dari buku multi-penulis 2019, Hamil di Waktu Ebola: Wanita dan Anak-anak Mereka dalam Epidemi Afrika Barat 2013–2015 [48].

 

Selain kematian ibu, janin, dan bayi yang terjadi sebagai akibat dari EVD akut, informasi mengenai efek selanjutnya dari EVD pada kehamilan dan janin masih dianalisis, terutama di antara wanita yang selamat dan Studi PREVAIL. Fallah dkk. [49] memeriksa hasil kehamilan di dua lokasi (Margibi dan Montserrado) untuk 70 wanita yang selamat dari EVD akut di Liberia. Dari 70 orang yang selamat ini, 15 wanita mengalami keguguran (6 di Montserrado, 9 di Margibi); 4 neonatus lahir mati (didefinisikan sebagai kematian janin 28 minggu kehamilan, 3 di Montserrado, 1 di Margibi); dan ada dua orang yang selamat dari EVD yang memutuskan untuk menggugurkan kandungan mereka (keduanya di Montserrado). Enam wanita hamil dalam waktu 2 bulan setelah dikeluarkan dari unit perawatan Ebola—tiga di antaranya mengakibatkan bayi lahir mati. Satu kelahiran mati tambahan terjadi pada penyintas EVD yang hamil 6 bulan setelah pemulihan. Semua 15 keguguran yang diidentifikasi dalam kelompok ini terjadi pada wanita yang hamil 4 bulan atau lebih setelah keluar. Secara keseluruhan, frekuensi keguguran pada kehamilan yang diidentifikasi secara klinis untuk kelompok penyintas Ebola ini adalah 22,1% (15/68), tingkat yang sedikit lebih tinggi dari yang diharapkan untuk wanita sehat di negara maju (antara 10 dan 15%) dan wanita di Afrika Barat ( 11-13%) [49].

 

Salah satu temuan signifikan yang berkaitan dengan kehamilan yang timbul dari epidemi Ebola Afrika Barat adalah potensi kegigihan filovirus jangka panjang dalam jaringan wanita setelah pemulihan klinis dari infeksi akut. Penyelidikan kelompok keluarga infeksi penyakit virus Ebola yang terjadi di Liberia memberikan bukti persistensi jangka panjang virus pada beberapa wanita yang terinfeksi [50]. Setelah infeksi seorang anak laki-laki berusia 15 tahun di Liberia dengan EVD pada November 2015 dan kematian berikutnya, evaluasi anggota keluarga lainnya mengungkapkan bahwa saudara laki-lakinya yang berusia 8 tahun memiliki RNA Ebola dalam darahnya, seorang anak berusia 5 tahun. kakak laki-lakinya tidak memiliki bukti infeksi, dan kakak laki-laki berusia 2 bulan yang lahir pada September 2015 memiliki antibodi IgG terhadap virus Ebola yang dikaitkan dengan transfer ibu. Sang ayah memiliki RNA virus Ebola dalam darahnya dan profil antibodi yang positif untuk IgG dan IgM spesifik Ebola yang konsisten dengan infeksi EVD sebelumnya. Ibu/istri telah merawat saudara laki-lakinya yang sudah dewasa pada Juli 2014—dia meninggal karena dugaan EVD setelah dia merawat pasien EVD sebagai asisten perawat. Tak lama setelah saudara laki-lakinya meninggal, dia mengalami peningkatan klinis penyakit yang kompatibel dengan EVD, tetapi tidak mencari perawatan, dan mengalami keguguran pada Agustus 2014. Dia ditemukan memiliki titer IgG yang tinggi dan titer antibodi anti-Ebola IgM yang rendah. Selain itu, dengan hasil analisis genom, temuan ini menunjukkan bahwa penjelasan yang paling masuk akal untuk kelompok keluarga infeksi virus Ebola ini adalah bahwa ibu/istri telah selamat dari episode EVD pada tahun 2014 setelah dia mendapatkannya dari memberikan perawatan untuk saudara laki-lakinya yang terinfeksi. Kemudian infeksi Ebola persistennya berkembang, menularkan virus kepada tiga anggota keluarganya 1 tahun kemudian. [16, 50].

 

6. MODEL PRIMAT NON-MANUSIA DARI PENYAKIT VIRUS MARBURG

 

Pemeriksaan patologis plasenta dan janin dan dalam kasus kematian ibu, otopsi ibu, terbukti sangat membantu dalam memahami mekanisme penularan penyakit menular baru dari ibu-janin. Hal tersebut baru-baru ini ditunjukkan dengan peran patologi plasenta dalam membantu memahami transmisi vertikal dari infeksi virus TORCH yang baru muncul yang disebabkan oleh virus Zika [51, 52, 53, 54].

 

Namun, dalam kasus infeksi filovirus seperti EVD dan MVD, rekomendasi dari organisasi internasional terhadap pemeriksaan patologi plasenta, otopsi, dan jaringan janin untuk meminimalkan risiko infeksi pada petugas kesehatan telah mengurangi pengetahuan kita tentang efeknya pada wanita hamil, janin, dan neonatus [11].

 

Studi eksperimental infeksi hewan laboratorium dengan agen infeksi dapat menjadi sumber utama informasi tentang mekanisme penularan penyakit ibu-janin, serta peran plasenta dalam infeksi vertikal. Ada banyak penelitian eksperimental infeksi marburgvirus menggunakan berbagai primata non-manusia (NHPs)—ini termasuk kera cynomolgus (Macaca fascicularis), kera rhesus (Macaca mulatta), monyet hijau Afrika (Cercopithecus aethiops), dan monyet tupai (Saimiri sp.) [31]. Sayangnya, mereka tidak membahas kehamilan atau penularan virus vertikal. Selain itu, ada kekurangan informasi yang tersedia tentang efek infeksi MVD eksperimental pada primata non-manusia pada efek patologis pada organ genital wanita pada hewan yang tidak hamil, meskipun dilakukan banyak otopsi.  Namun, beberapa data terbaru tersedia secara khusus tentang patologi MVD pada alat kelamin wanita di NHPs.

 

Empat kera rhesus betina secara eksperimental terinfeksi melalui rute intramuskular dengan dosis target 1000 PFU virus Marburg/H.sapiens-tc/AGO/2005/Ang-1379v (pengidentifikasi BioSample SAMN05916381), Vero E6p4 line [55] .  Pemeriksaan mikroskopis ovarium dari tiga dari empat kera yang terinfeksi MARV mengungkapkan degenerasi dan nekrosis sel stroma melingkar di sekitar folikel sekunder dan tersier dan inklusi virus intracytoplasmic yang langka. Pada keempat kera betina, pewarnaan imunohistokimia menunjukkan bahwa sel teka interna sangat positif dan difus positif untuk antigen GP (Marburg glikoprotein) dan VP40 (protein matriks Marburg), serta positif dalam kelompok sel stroma ovarium interstisial yang tersebar di antara folikel. Pada salah satu kera betina yang terinfeksi, terdapat pewarnaan positif pada kelompok sel granulosa pada folikel sekunder dan tersier. Pemeriksaan mikroskopis elektron menunjukkan adanya nukleokapsid virus yang membentuk inklusi tubular dan granular sitoplasma di dalam sel stroma interstisial dan sel teka interna serta adanya partikel virus bebas yang matang dan pada salah satu kera mengkonfirmasi terjadinya infeksi MARV pada sel granulosa. Virus juga telah mencapai tuba fallopi—keempat ekor betina memiliki temuan positif imunostaining dan hibridisasi in situ dalam sel epitel (dan stroma) fimbria oviduk. Satu kera memiliki kelompok sel otot polos virus-positif di myosalpinx. Pada salah satu kera, uterus menunjukkan bahwa jumlah makrofag bervakuolasi, apoptosis, dan inklusi dalam jumlah rendah hingga sedang terdapat di stroma endometrium; rahim dari tiga kera yang tersisa secara histologis normal. Virus hadir di jaringan rahim, sebagaimana dibuktikan oleh multifokal untuk difus immunostaining positif dan hibridisasi in situ genomik MARV dari stroma endometrium superfisial, dan dengan pewarnaan positif multifokal pada salah satu betina. Analisis ultrastruktural menunjukkan sejumlah kecil nukleokapsid virus yang membentuk inklusi tubular dan granular sitoplasma dalam beberapa jenis sel, termasuk sel stroma endometrium, fibroblas, dan sel endotel, tetapi tidak pada otot polos [55].

 

7. KESIMPULAN

 

Penyakit virus Marburg merupakan infeksi yang mengancam jiwa untuk wanita hamil dan bayinya dan untungnya jauh lebih jarang daripada kerabat dekat filovirus, penyakit virus Ebola. Namun, sebagian besar sebagai akibat dari epidemi Ebola Afrika Barat, ada lebih banyak informasi yang tersedia mengenai patofisiologi dan hasil klinis EVD pada wanita hamil dan janin mereka.

 

Kemungkinan baik virus marburg dan virus Ebola memiliki mekanisme penularan ibu-janin yang sama. Kedua spesies filovirus dapat bertahan di jaringan tubuh korban dan ditularkan secara seksual. Sebelum epidemi Ebola Afrika Barat, tingkat kematian kasus EVD pada wanita hamil bervariasi hingga lebih dari 90%, dan semua janin dan neonatus dari wanita yang terinfeksi meninggal.

 

Untungnya, angka kematian ibu untuk EVD menurun selama epidemi Afrika Barat, dan sebagai hasil dari pengembangan bentuk terapi yang efektif, bayi yang selamat pertama dilaporkan. Sebaliknya, satu-satunya data yang dilaporkan untuk kelangsungan hidup ibu dan bayi setelah MVD menunjukkan angka kematian 100% untuk wanita hamil dan bayinya.

 

Jadi, berdasarkan data yang tersedia, meskipun terbatas, MVD memiliki tingkat kematian kasus yang lebih tinggi pada wanita hamil daripada EVD.  Rentang geografis kasus MVD telah dibatasi secara geografis di Afrika ke Kenya, Uganda, DR Kongo, Angola, Rhodesia, dan Afrika Selatan. Namun, pengumuman baru-baru ini bahwa inang kelelawar untuk marburgvirus (Rousettus aegyptiacus) ditemukan positif untuk virus di Sierra Leone telah menambahkan babak baru yang potensial pada risiko wabah Afrika tambahan di bagian benua yang sebelumnya tidak terlibat.

 

SUMBER:

David A. Schwartz .  2019. Maternal Filovirus Infection and Death from Marburg and Ravn Viruses: Highly Lethal to Pregnant Women and Their Fetuses Similar to Ebola Virus In Emerging Challenges in Filovirus Infections. Edited by Samuel Ikwaras Okware.  Uganda Christian University. DOI: 10.5772/intechopen.88270. https://www.intechopen.com/chapters/68376.