Terungkap! Virus Flu Burung H5N1 Ternyata Punya “Ruang Rahasia” untuk Mengelabui Sistem Imun.

Virus Flu Burung H5N1 “Bersembunyi” dari Sistem Kekebalan: Peran Protein NS1 dalam Sequestrasi RNA dan Penghindaran Imunitas Bawaan

 

Abstrak

 

Virus influenza A, khususnya virus influenza unggas berpatogenisitas tinggi (highly pathogenic avian influenza/HPAI) H5N1, memiliki berbagai mekanisme molekuler untuk menghindari respons antivirus inang. Salah satu protein terpenting dalam proses tersebut adalah non-structural protein 1 (NS1), suatu protein multifungsi yang berperan sebagai antagonis utama respons interferon dan merupakan salah satu determinan virulensi influenza A. Penelitian struktural yang dilakukan oleh Zachary A. Bornholdt dan B. V. Venkataram Prasad dari Baylor College of Medicine dan diterbitkan dalam Nature pada 2008 menunjukkan bahwa NS1 dari virus H5N1 dapat membentuk organisasi oligomerik berbentuk tabung (tubular organization) dengan saluran sentral berdiameter sekitar 20 Å. Struktur tersebut memberikan mekanisme yang masuk akal bagi NS1 untuk melakukan sequestration atau “menyembunyikan” RNA untai ganda (double-stranded RNA/dsRNA) yang terbentuk selama replikasi virus.

Penyembunyian dsRNA penting karena RNA tersebut merupakan salah satu tanda molekuler infeksi virus yang dapat dikenali oleh sistem penginderaan asam nukleat intraseluler. Pengenalan RNA virus oleh pattern recognition receptors (PRR), terutama RIG-I dan sistem terkait, dapat mengaktifkan jalur MAVS–IRF3/IRF7–interferon sehingga sel memasuki keadaan antivirus. NS1 tidak hanya mengikat dsRNA, tetapi juga mengganggu sejumlah komponen lain dalam sistem pertahanan inang, termasuk TRIM25, PKR, OAS/RNase L, serta pemrosesan mRNA melalui CPSF30.

Temuan struktural mengenai NS1 membuka peluang untuk pengembangan strategi antivirus berbasis struktur, termasuk inhibitor yang mengganggu oligomerisasi NS1 atau interaksi NS1–dsRNA. Namun, mekanisme “persembunyian” dsRNA bukanlah satu-satunya mekanisme immune evasion influenza A. Karena NS1 merupakan protein multifungsi, pengembangan terapi harus mempertimbangkan keseluruhan jaringan interaksi virus–inang.

 

Kata kunci: influenza A, H5N1, NS1, dsRNA, immune evasion, interferon, RIG-I, innate immunity, viral virulence.

 

1. Pendahuluan

 

Influenza A merupakan virus RNA bersegmen yang mampu menginfeksi berbagai spesies unggas dan mamalia. Beberapa subtipe virus influenza A pada unggas dapat menyebabkan penyakit dengan mortalitas sangat tinggi pada populasi unggas, sedangkan sebagian virus tertentu juga mempunyai kemampuan menginfeksi manusia. H5N1 menjadi salah satu virus influenza unggas yang paling mendapat perhatian karena karakteristik patogenisitasnya dan kemampuannya menyebabkan penyakit berat pada manusia pada kasus-kasus zoonotik.

Keberhasilan virus dalam menginfeksi sel inang tidak hanya ditentukan oleh kemampuannya memasuki sel dan memperbanyak genom, tetapi juga oleh kemampuannya menghindari deteksi sistem imun. Sel yang terinfeksi virus sebenarnya mempunyai sistem pengawasan molekuler yang sangat sensitif. Salah satu tanda keberadaan virus adalah munculnya RNA dengan karakteristik yang berbeda dari RNA seluler normal, termasuk RNA untai ganda (double-stranded RNA/dsRNA) yang dapat terbentuk sebagai produk antara selama replikasi virus.

Dalam keadaan normal, keberadaan RNA virus akan mengaktifkan sensor imun bawaan. RIG-I, misalnya, merupakan salah satu sensor utama yang mengenali RNA influenza dan menginisiasi rangkaian sinyal menuju produksi interferon tipe I dan respons antivirus. Aktivasi PRR kemudian dapat menyebabkan ekspresi berbagai interferon-stimulated genes (ISGs) yang membentuk keadaan antivirus pada sel yang terinfeksi maupun sel di sekitarnya.

Namun, influenza A telah berevolusi dengan berbagai strategi untuk menghambat sistem tersebut. Salah satu pemain terpenting adalah protein NS1.

 

2. Protein NS1: “Pusat Komando” Penghindaran Imunitas Virus Influenza A

 

Genom influenza A terdiri atas delapan segmen RNA. Salah satu segmen tersebut, yaitu segmen 8, mengode protein NS1. Protein ini mempunyai ukuran relatif kecil, tetapi memiliki fungsi biologis yang sangat luas.

Secara struktural, NS1 terutama terdiri atas:

1. RNA-binding domain (RBD);
2. daerah linker yang fleksibel; dan
3. effector domain (ED).

RBD mempunyai kemampuan berinteraksi dengan RNA, sedangkan ED berinteraksi dengan berbagai protein sel inang. Struktur NS1 dari H5N1 menunjukkan bahwa kedua domain tersebut dapat berpartisipasi dalam interaksi oligomerik yang menghasilkan organisasi struktural yang lebih tinggi daripada sekadar dimer.

Penelitian sebelumnya juga telah menunjukkan bahwa NS1 merupakan antagonis respons imun inang. Struktur effector domain NS1 bahkan telah dipelajari sebelum struktur protein lengkap H5N1 diperoleh. Hasil tersebut membantu menjelaskan bagaimana domain NS1 berkontribusi terhadap fungsi protein dalam infeksi influenza.

Dengan demikian, NS1 dapat dipandang bukan hanya sebagai protein tambahan virus, melainkan sebagai protein regulator yang membantu virus mengendalikan lingkungan seluler agar lebih menguntungkan bagi replikasi virus.

 

3. Mengapa RNA Untai Ganda Menjadi Masalah bagi Virus?

 

Replikasi influenza A menghasilkan berbagai bentuk RNA yang dapat dikenali oleh sistem imun bawaan. Bagi sel inang, keberadaan struktur RNA tertentu merupakan indikasi bahwa proses infeksi sedang berlangsung.

Sistem imun bawaan menggunakan pattern recognition receptors untuk mendeteksi pola molekuler tersebut. RIG-I merupakan salah satu sensor utama influenza A, sementara TLR3 juga dapat berperan dalam pengenalan RNA pada kompartemen tertentu. Aktivasi sensor-sensor ini menghasilkan sinyal yang berujung pada aktivasi faktor transkripsi seperti IRF3, IRF7 dan NF-κB. Selanjutnya, sel menghasilkan interferon dan berbagai mediator antivirus.

 

Secara sederhana, mekanismenya dapat digambarkan sebagai:

RNA virus → sensor RNA → MAVS dan jalur pensinyalan → IRF3/IRF7 dan NF-κB → interferon → ISGs → keadaan antivirus.

Karena itu, dari sudut pandang virus, RNA yang mudah terlihat oleh sistem imun merupakan suatu kelemahan.

Di sinilah NS1 memperoleh keuntungan biologis.

 

4. NS1 Membentuk “Terowongan” untuk Menyembunyikan dsRNA

 

Temuan paling menarik dari penelitian Bornholdt dan Prasad adalah struktur tiga dimensi NS1 dari virus H5N1 yang sangat patogen.

Penelitian tersebut menggunakan pendekatan struktural, termasuk kristalografi sinar-X dan informasi dari mikroskopi elektron, untuk mempelajari NS1 secara utuh. Para peneliti menemukan bahwa interaksi antar-domain NS1 tidak sekadar menghasilkan dimer, tetapi dapat membentuk rantai molekul NS1 yang kemudian berasosiasi menjadi struktur seperti tabung.

Yang sangat menarik adalah keberadaan saluran sentral berukuran sekitar 20 Å pada struktur tubular tersebut. Residu-residu NS1 yang berperan dalam pengikatan dsRNA menghadap ke bagian dalam saluran. Struktur tersebut memberikan penjelasan molekuler yang masuk akal mengenai bagaimana NS1 dapat melakukan sequestration terhadap dsRNA.

Dengan kata lain, daripada membiarkan dsRNA berada bebas di dalam lingkungan seluler sehingga mudah dikenali oleh sistem imun, NS1 dapat berfungsi seperti “selubung molekuler” yang mengikat dan mengisolasi RNA tersebut.

 

Analogi sederhananya

Bayangkan sel yang terinfeksi memiliki sistem keamanan yang mencari “jejak kriminal”. dsRNA merupakan salah satu jejak tersebut.

NS1 dapat dianalogikan sebagai kotak penyimpanan molekuler:

dsRNA virus → ditangkap NS1 → ditempatkan dalam organisasi tubular NS1 → akses sensor imun terhadap dsRNA berkurang.

Namun, istilah “bersembunyi” harus dipahami sebagai analogi biologis. Struktur tersebut bukan berarti virus benar-benar menghilang dari tubuh atau menjadi tidak terlihat oleh seluruh sistem imun. Yang terjadi adalah pengurangan akses sensor tertentu terhadap RNA virus.

 

5. Struktur NS1 H5N1 dan Mekanisme Sequestrasi dsRNA

 

Hasil penelitian Bornholdt dan Prasad sangat penting karena menghubungkan struktur protein dengan fungsi immune evasion.

NS1 mempunyai dua domain utama yang dapat berinteraksi secara oligomerik. Dalam struktur H5N1, interaksi tersebut menghasilkan susunan molekul yang memanjang dan kemudian membentuk organisasi tubular. Bagian yang mengikat dsRNA menghadap ke saluran internal.

Hal tersebut menghasilkan model berikut:

NS1 monomer → dimerisasi → oligomerisasi → struktur tubular → dsRNA masuk/terikat pada permukaan internal → dsRNA terlindung dari sebagian sensor inang.

Temuan ini memberikan dasar struktural terhadap hipotesis bahwa NS1 dapat mengisolasi dsRNA selama infeksi.

Yang penting, penelitian tersebut tidak menyatakan bahwa mekanisme tersebut merupakan satu-satunya cara H5N1 menghindari sistem imun. Bahkan laporan asli menekankan bahwa NS1 mempunyai berbagai fungsi lain dalam mengganggu mekanisme pertahanan sel.

 

6. NS1 Tidak Hanya Menyembunyikan RNA

 

Pemahaman modern mengenai NS1 menunjukkan bahwa kemampuan protein tersebut jauh lebih kompleks daripada sekadar pengikatan dsRNA.

 

6.1 Gangguan terhadap RIG-I

RIG-I merupakan sensor penting terhadap RNA influenza. Aktivasi RIG-I melibatkan modifikasi dan interaksi dengan sejumlah protein regulator, termasuk TRIM25.

NS1 dapat berinteraksi dengan TRIM25 dan menghambat proses yang diperlukan untuk aktivasi RIG-I. Dengan demikian, NS1 dapat menghambat produksi interferon melalui mekanisme yang tidak sepenuhnya bergantung pada sequestrasi dsRNA.

Hal ini menunjukkan bahwa NS1 mempunyai strategi berlapis:

mengurangi sinyal RNA + menghambat mesin pensinyalan RNA.

 

6.2 Penghambatan PKR

 

PKR (protein kinase R) merupakan protein antivirus yang dapat diaktifkan oleh dsRNA. Setelah aktif, PKR dapat memfosforilasi eIF2α dan menyebabkan penghambatan translasi, sehingga lingkungan sel menjadi kurang menguntungkan bagi sintesis protein virus.

NS1 dapat berinteraksi dengan dsRNA dan PKR sehingga menghambat aktivitas antivirus tersebut. Dengan demikian, NS1 membantu mempertahankan kapasitas translasi yang dibutuhkan virus untuk memperbanyak komponennya.

 

6.3 Penghambatan Jalur OAS/RNase L

 

Sistem OAS/RNase L merupakan mekanisme antivirus lain yang dipicu oleh RNA. OAS dapat mendeteksi dsRNA dan menghasilkan molekul yang mengaktifkan RNase L, yang kemudian mendegradasi RNA.

Sequestrasi dsRNA oleh NS1 dapat mengurangi akses OAS terhadap substratnya sehingga menghambat aktivasi jalur OAS/RNase L.

Dengan demikian, satu aktivitas NS1—yaitu pengikatan dsRNA—dapat memberikan keuntungan terhadap lebih dari satu jalur pertahanan inang.

 

7. NS1 dan Penghambatan Produksi Interferon

 

Interferon merupakan salah satu komponen utama pertahanan antivirus.

Setelah RNA virus terdeteksi, jalur pensinyalan akan mengaktifkan faktor transkripsi seperti IRF3 dan IRF7. Interferon kemudian dilepaskan dan bekerja melalui reseptornya untuk mengaktifkan ekspresi ISGs.

ISGs menghasilkan berbagai protein antivirus yang menghambat tahapan berbeda dari siklus hidup virus.

NS1 dapat menghambat proses tersebut pada beberapa tingkat. Selain memengaruhi RIG-I dan TRIM25, NS1 juga dapat memengaruhi faktor transkripsi serta pemrosesan RNA seluler. Salah satu target penting yang telah banyak dipelajari adalah CPSF30, yang berperan dalam pemrosesan dan poliadenilasi mRNA seluler. Interaksi NS1 dengan CPSF30 dapat mengganggu ekspresi gen inang, termasuk gen yang berhubungan dengan respons antivirus.

Oleh karena itu, efek NS1 dapat dirangkum sebagai:

mengurangi deteksi → mengurangi produksi interferon → mengurangi ekspresi ISGs → meningkatkan peluang replikasi virus.

 

8. Mengapa Mekanisme Ini Penting pada H5N1?

 

Patogenisitas virus influenza merupakan hasil interaksi kompleks antara sifat virus dan respons inang. NS1 merupakan salah satu faktor yang berkontribusi terhadap virulensi.

Pada penelitian struktur H5N1 yang dilakukan Bornholdt dan Prasad, virus yang dipelajari adalah A/Vietnam/1203/2004, suatu strain H5N1 yang sangat patogen. Penelitian tersebut menunjukkan bahwa struktur NS1 H5N1 mempunyai karakteristik tertentu pada interaksi antardomain dibandingkan struktur domain yang sebelumnya dipelajari pada strain lain.

Hal tersebut menunjukkan bahwa variasi struktural NS1 dapat mempunyai konsekuensi fungsional.

Namun, penting untuk menghindari kesimpulan terlalu sederhana bahwa “NS1 tubular = H5N1 sangat ganas”. Virulensi influenza merupakan sifat multigenik yang melibatkan hemaglutinin, neuraminidase, polimerase, NS1, faktor virus lainnya, serta faktor inang.

 

9. NS1 sebagai Target Pengembangan Antivirus

 

Salah satu implikasi terbesar dari temuan struktural tersebut adalah kemungkinan menggunakan NS1 sebagai target terapi.

Secara konseptual terdapat beberapa strategi.

 

9.1 Menghambat interaksi NS1–dsRNA

Jika NS1 tidak dapat mengikat dsRNA secara efektif, RNA virus akan menjadi lebih mudah diakses oleh sistem imun bawaan.

Konsekuensinya secara teoritis:

inhibitor NS1 → dsRNA lebih terekspos → sensor RNA lebih aktif → interferon meningkat → replikasi virus terhambat.

Pendekatan ini telah lama dipandang sebagai salah satu kemungkinan strategi antivirus berbasis NS1.

 

9.2 Menghambat oligomerisasi NS1

 

Karena organisasi tubular bergantung pada interaksi antarmolekul NS1, molekul yang mengganggu antarmuka oligomerisasi berpotensi mengurangi pembentukan struktur yang diperlukan untuk sequestrasi RNA.

 

9.3 Mengganggu interaksi NS1–TRIM25

Pendekatan lain adalah menghambat interaksi NS1 dengan TRIM25 sehingga aktivasi RIG-I dapat dipulihkan. Struktur kompleks NS1–TRIM25 telah memberikan informasi mekanistik mengenai bagaimana NS1 mengganggu proses ubiquitinasi RIG-I.

 

9.4 Mengganggu interaksi NS1–CPSF30

Pendekatan ini berpotensi memulihkan sebagian proses ekspresi gen antivirus seluler yang terganggu oleh NS1.

 

10. Tantangan Pengembangan Obat Berbasis NS1

 

Walaupun sangat menjanjikan, NS1 bukan target yang mudah.

Pertama, NS1 merupakan protein yang dinamis dan multifungsi. Studi struktural dan biokimia menunjukkan adanya fleksibilitas konformasi dan kemampuan membentuk berbagai keadaan oligomerik.

Kedua, inhibitor yang hanya mengganggu satu fungsi NS1 belum tentu sepenuhnya menghentikan replikasi virus karena NS1 mempunyai banyak mekanisme immune evasion.

Ketiga, interaksi protein–RNA sering melibatkan permukaan yang luas dan bersifat elektrostatis sehingga pencarian molekul kecil yang sangat spesifik dapat menjadi tantangan.

Karena itu, pengembangan obat berbasis NS1 memerlukan integrasi:

struktur → komputasi → biokimia → virologi → model sel → model hewan → uji klinis.

 

11. Peluang Molecular Docking dan Struktur-Based Drug Discovery

 

Pengetahuan struktur NS1 membuka peluang bagi pendekatan structure-based drug discovery.

Tahap awal dapat berupa identifikasi kantong atau permukaan protein yang secara fungsional penting. Kandidat senyawa kemudian dapat dianalisis menggunakan molecular docking untuk memperkirakan mode interaksi.

Namun, docking tidak boleh dianggap sebagai bukti bahwa suatu senyawa merupakan inhibitor NS1.

Validasi harus dilakukan melalui beberapa tahapan:

1. struktur protein NS1 yang tervalidasi;
2. preparasi struktur protein dan ligan;
3. redocking ligan referensi bila tersedia;
4. validasi RMSD;
5. ensemble docking bila protein menunjukkan fleksibilitas;
6. analisis interaksi residu;
7. molecular dynamics;
8. estimasi energi bebas atau MM-GBSA/MM-PBSA sebagai tahap penyaringan;
9. uji biokimia interaksi NS1–RNA;
10. uji aktivitas antivirus pada sistem biologis yang sesuai.

Dengan demikian, hasil docking sebaiknya diposisikan sebagai hipotesis interaksi, bukan sebagai bukti efikasi antivirus.

 

12. Perspektif Sistem Imun: Virus Tidak Benar-Benar “Tak Terlihat”

 

Istilah “virus bersembunyi dari sistem kekebalan” sangat menarik untuk komunikasi ilmiah, tetapi secara biologis perlu diberi batasan.

NS1 tidak membuat virus menjadi sepenuhnya tidak terlihat.

Sebaliknya, NS1:

• mengurangi paparan dsRNA terhadap sensor tertentu;
• menghambat aktivasi RIG-I;
• mengganggu TRIM25;
• menghambat PKR;
• menghambat OAS/RNase L;
• mengganggu produksi interferon;
• dan memodulasi pemrosesan RNA sel inang.

Dengan demikian, immune evasion influenza merupakan strategi multifaktor dan bertingkat. Sistem imun tetap mempunyai berbagai mekanisme lain untuk mendeteksi dan merespons infeksi.

Kajian tentang imunitas bawaan influenza menunjukkan bahwa sejumlah PRR dan jalur antivirus bekerja secara paralel. Karena itu, kegagalan satu mekanisme penginderaan tidak otomatis berarti virus bebas dari seluruh pengawasan imun.

 

13. Model Konseptual Mekanisme “Persembunyian” NS1

 

Secara ringkas, mekanisme yang dapat ditarik dari berbagai penelitian adalah:

Infeksi H5N1
↓
Replikasi RNA virus
↓
Terbentuk RNA virus/dsRNA
↓
Seharusnya dikenali PRR
↓
RIG-I/MDA5 dan sistem penginderaan RNA
↓
MAVS → IRF3/IRF7 → interferon
↓
ISGs → keadaan antivirus

Namun virus melakukan:

H5N1 → NS1
↓
NS1 mengikat dsRNA
↓
Oligomerisasi NS1
↓
Organisasi tubular
↓
Sequestrasi dsRNA
↓
Akses sensor tertentu terhadap RNA berkurang

Secara paralel:

NS1 → TRIM25 ↓ → aktivasi RIG-I ↓

NS1 → PKR ↓ → hambatan translasi antivirus ↓

NS1 → OAS/RNase L ↓ → degradasi RNA antivirus ↓

NS1 → CPSF30 ↓ → pemrosesan mRNA inang terganggu

Hasil akhirnya adalah terciptanya lingkungan seluler yang lebih menguntungkan bagi replikasi virus.

 

14. Implikasi bagi Penelitian Influenza di Indonesia

 

Temuan mengenai NS1 mempunyai relevansi yang lebih luas bagi penelitian influenza di Indonesia karena negara ini memiliki populasi unggas yang besar dan sistem produksi unggas yang sangat beragam.

Dalam penelitian epidemiologi molekuler, karakterisasi virus sebaiknya tidak berhenti pada identifikasi subtipe HA dan NA. Analisis gen NS1 juga dapat memberikan informasi mengenai:

• variasi genetik;
• perubahan residu penting;
• kemungkinan perubahan interaksi dengan RNA;
• perubahan interaksi dengan protein inang;
• hubungan antara variasi genetik dan fenotipe biologis;
• serta potensi perubahan karakteristik immune evasion.

Pendekatan tersebut dapat dikombinasikan dengan surveilans molekuler, epidemiologi, pengujian serologi dan kajian patogenesis untuk menghasilkan pemahaman yang lebih komprehensif mengenai dinamika influenza A.

 

15. Arah Penelitian Masa Depan

 

Penelitian berikutnya dapat diarahkan pada beberapa pertanyaan penting.

Pertama, apakah semua NS1 H5N1 membentuk organisasi tubular dengan karakteristik yang sama?

Variasi urutan asam amino dapat memengaruhi stabilitas, oligomerisasi dan interaksi NS1 dengan RNA.

Kedua, seberapa penting struktur tubular tersebut dalam sel hidup?

Struktur yang diamati melalui pendekatan struktural perlu dikaitkan dengan bukti fungsional pada konteks infeksi seluler.

Ketiga, apakah gangguan terhadap struktur tubular benar-benar meningkatkan aktivasi interferon?

Pertanyaan tersebut membutuhkan eksperimen fungsional yang menghubungkan perubahan struktur dengan respons imun.

Keempat, apakah permukaan oligomerisasi NS1 dapat menjadi target obat?

Ini merupakan salah satu peluang menarik bagi structure-based drug discovery.

Kelima, apakah kombinasi inhibitor NS1 dengan antivirus lain lebih efektif?

Karena NS1 bekerja pada beberapa jalur, strategi kombinasi yang menargetkan replikasi virus sekaligus immune evasion dapat menjadi bidang penelitian yang menarik.

 

16. Kesimpulan

 

Penemuan mengenai kemampuan protein NS1 influenza A H5N1 membentuk struktur tubular merupakan salah satu contoh penting bagaimana struktur tiga dimensi protein dapat menjelaskan strategi penghindaran sistem imun virus.

Penelitian Bornholdt dan Prasad yang dipublikasikan dalam Nature pada 2008 menunjukkan bahwa NS1 H5N1 dapat membentuk organisasi oligomerik tubular dengan saluran internal sekitar 20 Å yang memungkinkan terjadinya sequestrasi dsRNA. Struktur tersebut memberikan mekanisme yang masuk akal mengenai bagaimana RNA yang terbentuk selama infeksi dapat dilindungi dari sebagian sistem penginderaan antivirus sel.

Namun, NS1 tidak bekerja melalui satu mekanisme saja. Protein ini merupakan antagonis imun multifungsi yang dapat mengganggu RIG-I/TRIM25, PKR, OAS/RNase L, CPSF30 dan sejumlah jalur lainnya.

Dengan demikian, istilah “Virus AI Sembunyi dari Sistem Kekebalan” secara populer menggambarkan fenomena yang nyata, tetapi secara ilmiah lebih tepat dipahami sebagai kemampuan influenza A menggunakan NS1 untuk mengurangi deteksi dan efektivitas respons imun bawaan melalui sequestrasi RNA serta gangguan berbagai jalur antivirus.

Temuan ini sekaligus membuka perspektif baru bahwa NS1 bukan hanya faktor virulensi, tetapi juga calon target strategis dalam pengembangan antivirus generasi berikutnya. Penggabungan struktur NS1, biologi RNA, imunologi molekuler, molecular docking, molecular dynamics, biokimia dan virologi eksperimental dapat menjadi pendekatan yang kuat untuk mengembangkan inhibitor yang mampu “membuka kembali” RNA virus terhadap sistem pertahanan sel.

 

Daftar Pustaka

 

1. Bornholdt, Z. A., & Prasad, B. V. V. (2008). X-ray structure of NS1 from a highly pathogenic H5N1 influenza virus. Nature, 456, 985–988. https://doi.org/10.1038/nature07444.
2. Bornholdt, Z. A., & Prasad, B. V. V. (2006). X-ray structure of influenza virus NS1 effector domain. Nature Structural & Molecular Biology, 13, 559–560. https://doi.org/10.1038/nsmb1099.
3. Iwasaki, A., & Pillai, P. S. (2014). Innate immunity to influenza virus infection. Nature Reviews Immunology, 14, 315–328.
4. Gack, M. U., et al. (2009). Influenza A virus NS1 targets the ubiquitin ligase TRIM25 to evade recognition by the host viral RNA sensor RIG-I. Cell Host & Microbe, 5, 439–449. Mekanisme NS1–TRIM25 selanjutnya diperdalam melalui studi struktural.
5. Rehwinkel, J., & Gack, M. U. (2020). RIG-I-like receptors: their regulation and roles in RNA sensing. Nature Reviews Immunology, 20, 537–551.
6. Hale, B. G., Randall, R. E., Ortín, J., & Jackson, D. (2008). The multifunctional NS1 protein of influenza A viruses. Journal of General Virology, 89, 2359–2376.
7. Ayllon, J., & García-Sastre, A. (2015). The influenza A virus NS1 protein: a multifaceted antagonist of host defenses. Future Microbiology.
8. Morales, D. J., & Lenschow, D. J. (2013). The antiviral activities of ISG15. Journal of Molecular Biology, 425, 4995–5008.
9. García-Sastre, A. (2004). Identification and characterization of viral antagonists of interferon in influenza A virus and other viruses. Journal of Interferon & Cytokine Research.
10. Ehrhardt, C., et al. (2007). Interplay between influenza A virus and the innate immune signaling. Microbes and Infection.
11. Haye, K., Burmakina, S., Moran, T., García-Sastre, A., & Fernandez-Sesma, A. (2009). The NS1 protein of influenza A virus inhibits the induction of interferon by interacting with the cellular ubiquitin ligase TRIM25. Journal of Virology.
12. Kochs, G., García-Sastre, A., & Martínez-Sobrido, L. (2007). Multiple anti-interferon actions of the influenza A virus NS1 protein. Journal of Virology.
13. Carrillo, B., Choi, J.-M., Bornholdt, Z. A., Sankaran, B., Rice, A. P., & Prasad, B. V. V. (2014). The influenza A virus protein NS1 displays structural polymorphism. Journal of Virology, 88, 4113–4122. https://doi.org/10.1128/JVI.03692-13.
14. Nogales, A., Martínez-Sobrido, L., & DeDiego, M. L. (2019). Modulation of innate immune responses by the influenza A NS1 and PA-X proteins. Viruses.
15. Marc, D. (2014). Influenza virus non-structural protein NS1: interferon antagonism and beyond. Journal of General Virology.
16. Palese, P., & Shaw, M. L. (2007). Orthomyxoviridae: the viruses and their replication. Dalam Fields Virology.
17. Hatada, E., & Fukuda, R. (1992). Binding of influenza A virus NS1 protein to dsRNA in vitro. Journal of General Virology, 73, 3325–3329. Referensi ini merupakan salah satu dasar awal yang menunjukkan kemampuan NS1 berinteraksi dengan dsRNA.
18. Donelan, N. R., Basler, C. F., & García-Sastre, A. (2003). A recombinant influenza A virus expressing an RNA-binding-defective NS1 protein induces high levels of β-interferon and is attenuated in mice. Journal of Virology, 77, 13257–13266.
19. Morrison, J., et al. (2024). Research progress on the nonstructural protein 1 (NS1) of influenza A virus. Virulence. https://doi.org/10.1080/21505594.2024.2359470.

 

#VirusAI

#H5N1

#FluBurung

#NS1

#SistemImun