Patogenesis Infeksi Virus Influenza

Pengaruh Faktor Virus dan Faktor Inang

INTISARI

Virus influenza menyebabkan peradangan saluran pernapasan akut pada manusia dan gejala seperti demam tinggi, nyeri tubuh, dan kelelahan. Biasanya gejala ini membaik setelah beberapa hari; namun, virus influenza H1N1 pandemi 2009 [influenza A(H1N1)2009] lebih patogen daripada virus influenza musiman dan patogenisitas virus H5N1 yang sangat patogen masih lebih tinggi. Virus pandemi influenza 1918 menyebabkan pneumonia parah, yang mengakibatkan sekitar 50 juta kematian di seluruh dunia. Beberapa faktor virulensi telah diidentifikasi dalam galur virus ini, tetapi faktor inang juga bertanggung jawab atas patogenesis infeksi yang disebabkan oleh virus virulen. Di sini, kami meninjau kontribusi faktor virus dan inang terhadap patogenesis infeksi virus ini.

 

PENGANTAR

Virus influenza memiliki RNA sebagai genomnya dan termasuk dalam famili Orthomyxoviridae[1]. Virus influenza A (IAV), bersama dengan virus influenza B, menyebabkan penyakit pernapasan pada manusia. Burung air liar merupakan reservoir alami IAV [2]. Pandemi influenza terjadi ketika manusia diperkenalkan ke IAV dengan hemagglutinin (HA) yang secara imunologis naif [3]. Kita telah mengalami empat pandemi sejak awal abad ke-20: influenza Spanyol (H1N1) pada tahun 1918/1919, influenza Asia (H2N2) pada tahun 1957, influenza Hong Kong (H3N2) pada tahun 1968, dan influenza H1N1 pada tahun 2009. 

Dari virus-virus pandemi ini, virus 1918 adalah yang paling dahsyat, menyebabkan perdarahan paru akut yang masif dan edema[4]. Sejak antibiotik tidak tersedia kemudian, pneumonia bakteri sekunder adalah penyebab utama kematian di antara mereka yang terinfeksi virus [5]. Sampai saat ini, sulit untuk secara tepat mengevaluasi patogenisitas virus 1918 relatif terhadap jenis virus influenza lainnya. Namun, pada tahun 1999, genetika terbalik dari virus influenza dibuat, memungkinkan kita dan orang lain untuk menghasilkan virus 1918 dari cDNA kloning[6]. Infeksi kera cynomolgus dengan virus 1918 yang dihasilkan oleh genetika terbalik mengakibatkan kerusakan paru-paru yang parah dan titer virus yang tinggi, serta gangguan respon imun antivirus kera [7]. Studi-studi ini secara langsung menunjukkan bahwa virus 1918 memiliki patogenisitas yang cukup tinggi untuk menyebabkan penyakit paru yang fatal.

 

Genom IAV terdiri dari delapan segmen RNA, pengkodean hemagglutinin (HA), neuraminidase (NA), nucleoprotein (NP), Matrix protein (M) M1, M2, nonstructural protein (NS) 1, NS2, polymerase acidic protein (PA), polymerase basic (PB) 1, PB1-F2, dan PB2. Baru-baru ini, penelitian telah difokuskan pada penggunaan genetika terbalik untuk menjelaskan peran setiap protein virus dalam patogenisitas virus influenza.

 

Kisaran keparahan penyakit yang disebabkan oleh IAV yang serupa secara genetik pada manusia sangat luas, menunjukkan bahwa kondisi inang memainkan peran penting dalam menentukan patogenesis IAV. Eksperimen dengan mamalia seperti tikus, marmut, musang, dan primata non-manusia, digunakan untuk menganalisis keterlibatan faktor inang dalam infeksi IAV, sementara model tikus bertarget gen berguna untuk menguji fungsi gen inang individu in vivo. Sekresi interferon tipe 1 diinduksi oleh infeksi virus dan menghasilkan faktor antivirus; Tikus knock-out interferon β (IFNβ) rentan terhadap virus influenza [8]. Oleh karena itu, IFN tipe I merupakan molekul kunci dalam respon imun bawaan terhadap infeksi virus influenza dan besarnya respon IFN tipe I mempengaruhi patogenisitas virus. Dengan demikian, patogenesis infeksi virus influenza pada manusia tergantung pada kombinasi virus dan faktor inang.

 

FAKTOR VIRULENSI

 

Protein virus influenza berperan dalam patologi paru-paru manusia. Di antara protein ini, HA bertanggung jawab untuk menargetkan sel untuk infeksi (Tabel) [9-11]. HA dari IAV musiman mengikat 2-6 glikan sialilasi, yang diekspresikan pada permukaan sel epitel saluran pernapasan bagian atas pada manusia [12]. Karena peradangan yang disebabkan oleh infeksi IAV musiman terutama terbatas pada saluran pernapasan bagian atas, penyakitnya ringan. Meskipun demikian, virus menyebar dengan mudah di antara populasi manusia yang dimediasi oleh sekret hidung yang mengandung virus hidup dengan titer tinggi. Virus flu burung H5N1 yang sangat patogen (HPAIV), bagaimanapun, lebih suka mengenali 2-3 glycans sialylated dan terutama menginfeksi pneumosit tipe 2 di paru-paru manusia [12]. 

Oleh karena itu, infeksi HPAIV sering mengakibatkan pneumonia berat pada manusia[13]. Karena sel target utama HPAIV berada jauh di saluran pernapasan bagian bawah, sulit bagi HPAIV untuk menyebabkan infeksi yang meluas di antara manusia. Mutasi pada HA dari virus H5N1 memberi mutan ini kemampuan untuk mengikat 2-6 serta 2-3 glycans sialylated [14]. Dalam kasus influenza A(H1N1) 2009, substitusi D222G di HA, yang diamati

 

Pada kasus yang parah dan fatal, mengubah spesifisitas pengikatan reseptor virus dari 2-6 menjadi 2-3 glikan sialylated [11,15]. Sebuah penelitian menggunakan kultur sel epitel trakeobronkial manusia menunjukkan bahwa influenza A(H1N1) 2009 dengan substitusi D222G dalam HA-nya dapat menginfeksi sel bronkial bersilia [11]. Perubahan tropisme sel yang dimediasi oleh mutasi HA ini dapat meningkatkan keparahan pneumonia. Oleh karena itu, kita harus hati-hati memantau HA virus H5N1 unggas untuk mutasi asam amino yang dapat mengubah potensi pandeminya serta HA influenza A(H1N1) 2009 untuk mutasi yang menghasilkan galur dengan patogenisitas yang lebih tinggi.

Tabel 1. Mutasi pada protein virus yang mempengaruhi patogenisitas virus

Protein	Virus	Mutasi	Efek Patogenik	Referensi
HA	H7N7	A143T	Peningkatan perlekatan pada sel epitel bronkus dan makrofag alveolar pada manusia	[9]
HA	Virus 1918	D190E D225G	dari 2,6 ke 2,3 (kehilangan kemampuan transmisi)	[10]
HA	Pandemi A(H1N1) 2009	D222G	dari 2,6 hingga 2,3 Infeksi sel epitel bronkial bersilia	[11]

HA juga mempengaruhi patogenisitas melalui kerentanannya terhadap protease inang. Agar virus influenza dapat menular, HA-nya harus dipecah menjadi dua subunit, HA1 dan HA2[16]. HA dari IAV musiman memiliki arginin tunggal di lokasi pembelahan dan dipecah oleh protease mirip tripsin yang diproduksi oleh sel-sel pernapasan dan gastrointestinal. Sebaliknya, HA dari HPAIV memiliki beberapa asam amino basa di situs pembelahan dan rentan terhadap furin dan PC6 di mana-mana, yang berada di jaringan trans-Golgi [17]. Ini adalah salah satu alasan mengapa HPAIV menyebabkan infeksi sistemik parah yang menyebabkan kegagalan organ multipel dan kematian.

 

Kompleks RNA polimerase virus terdiri dari PA, PB1, dan PB2. Kompleks ini bertanggung jawab untuk transkripsi dan replikasi genom virus. Beberapa mutasi pada PA dan PB2 mendukung replikasi virus unggas yang lebih baik dalam sel mamalia (Tabel) [18–22]. Oleh karena itu, penting untuk memantau mutasi pada gen kompleks RNA polimerase untuk mendeteksi virus yang bereplikasi dengan baik pada manusia. A/Vietnam/1203/04 (VN1203) Virus H5N1, yang diisolasi dari kasus manusia yang fatal, sangat mematikan bagi musang dan tikus[23,24]. Ketika gen RNA polimerase virus dari VN1203 diganti dengan virus H5N1 patogen rendah, patogenisitas VN1203 berkurang secara dramatis pada hewan-hewan ini [24]. Watanabe dkk. juga menunjukkan bahwa kompleks RNA polimerase dan NP memainkan peran dalam patogenisitas virus pandemi 1918 [25]. Dengan demikian, kompleks RNA polimerase virus juga berkontribusi terhadap patogenisitas IAV pada mamalia.

 

Segmen PB1 mengkodekan protein 90-asam amino, PB1-F2, yang secara istimewa terlokalisasi ke mitokondria sel yang terinfeksi [26]. PB1-F2 menginduksi apoptosis dan merupakan faktor virulensi yang sudah diketahui [27]. Apoptosis adalah kematian sel secara terprogram yang terjadi secara normal selama proses perkembangan dan penuaan semua jaringan tubuh.  Perubahan asam amino N665S di PB1-F2 ditemukan bertanggung jawab atas virulensi tinggi dari kedua pandemi 1918 dan virus H5N1 [28]. Mutasi ini meningkatkan sekresi sitokin proinflamasi, seperti TNF-α, dan titer virus di paru-paru. Protein virus lainnya, seperti NA dan NS1, juga terlibat dalam virulensi IAV.  NA penting untuk replikasi virus yang efisien [29], sedangkan NS1 menghambat produksi interferon dalam sel yang terinfeksi virus.

 

FAKTOR INANG

 

Sistem imun melindungi inang dari infeksi virus influenza. Oleh karena itu, patogenesis virus influenza tergantung pada fungsi sistem kekebalan tubuh. Ketika IAV menginfeksi sel epitel pernapasan atau makrofag alveolar, RNA untai tunggal dari virus influenza dikenali oleh tol like receptor (TLR) 7 dan gen-I yang diinduksi asam retinoat (RIG-I) [30,31]. 

 

TLR adalah kelas protein yang memainkan peran kunci dalam sistem kekebalan tubuh bawaan. TLR ini merupakan reseptor membran-spanning single-pass yang biasanya diekspresikan pada sel sentinel seperti makrofag dan sel dendritik, yang mengenali molekul yang dilestarikan secara struktural yang berasal dari mikroba.

 

RIG-I termasuk dalam helikase RNA kotak DExD/H sitosol dan merupakan salah satu dari tiga anggota yang disebut keluarga helikase mirip RIG-I (lainnya: MDA5 dan LGP2). RIG-I terkait erat dengan keluarga Dicer dari helikase jalur RNAi. RIG-I berisi domain RNA helicase dan dua domain N-terminal CARD yang menyampaikan sinyal ke adaptor pensinyalan hilir MAVS (protein pensinyalan antivirus mitokondria). Pensinyalan RIG-I melalui MAVS tidak hanya mengarah pada induksi respons IFN tipe I melalui TBK1 dan IRF7/8, tetapi juga mengaktifkan apoptosis yang bergantung pada caspase-8, terutama pada sel tumor.

 

Jalur pensinyalan TLR7 dan RIG-I menginduksi produksi IFN tipe I dan mengaktifkan respons inang antivirus [32]. Namun, IAV dapat lolos dari respon imun bawaan dengan menggunakan NS1 untuk mengganggu jalur pensinyalan RIG-I (Tabel) [33-37]. Sebuah studi baru-baru ini mengungkapkan bahwa NS1 menghambat fungsi motif tripartit (TRIM) 25 di mana-mana RIG-I, yang merupakan langkah penting dalam respon IFN tipe I [38].

 

Interferon tipe I (IFNs) adalah polipeptida yang disekresikan oleh sel yang terinfeksi dan memiliki tiga fungsi utama. Pertama, mereka menginduksi keadaan antimikroba sel-intrinsik pada sel yang terinfeksi dan sel tetangga yang membatasi penyebaran agen infeksi, terutama patogen virus. Kedua, IFNs memodulasi respon imun bawaan secara seimbang yang mempromosikan presentasi antigen dan fungsi sel pembunuh alami sambil menahan jalur pro-inflamasi dan produksi sitokin. Ketiga, IFNs mengaktifkan sistem imun adaptif, sehingga mendorong perkembangan respons sel T dan B spesifik antigen afinitas tinggi dan memori imunologis. IFN tipe I bersifat protektif pada infeksi virus akut tetapi dapat memiliki peran protektif atau merusak pada infeksi bakteri dan penyakit autoimun

 

Karena NS1 dari virus 1918 secara efisien menekan ekspresi gen yang diatur IFN, NS1 diyakini berkontribusi pada patogenesis dengan mengendalikan respons imun bawaan antivirus [39]. NS1 juga mengikat protein kinase R (PKR), protein antivirus terkenal. Pengikatan NS1 dan PKR menghambat fungsi antivirus PKR dengan menurunkan translasi mRNA virus, yang dimediasi oleh fosforilasi faktor inisiasi translasi eukariotik 2 alpha (eIF2α) [40]. Asam amino NS1 pada posisi 123-127 sangat penting untuk pengikatan PKR dan mutasi residu ini mempengaruhi patogenisitas pada tikus [35,36].

 

Selain respon IFN tipe I, RIG-I dan TLR7 menginduksi produksi protein inflamasi yang dimediasi oleh aktivasi NF-kB [41]. Oleh karena itu, infeksi virus influenza menginduksi upregulasi beberapa sitokin dan kemokin inflamasi, seperti IL-1β, IL-6, IL-8, TNFα, CCL2 (MCP-1), CCL3 (MIP-1α), CCL5 (RANTES), dan CXCL10 (IP-10)[42]. Di antara mereka, CCL2 merekrut makrofag ke paru-paru yang terinfeksi virus [43]. CCR2-(reseptor CCL2) makrofag positif mengekspresikan tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL), yang menginduksi apoptosis sel epitel alveolar [44].

 

Kekurangan CCR2 pada tikus yang terinfeksi IAV menghambat migrasi makrofag ke paru-paru dan meningkatkan tingkat kelangsungan hidup [45]. Dengan demikian, makrofag yang bermigrasi ke paru-paru yang terinfeksi influenza memainkan peran patogen dalam peradangan paru. Pada paru-paru yang terinfeksi dengan IAV yang sangat patogen, seperti virus 1918 atau virus H5N1, sejumlah besar neutrofil juga direkrut ke paru-paru yang meradang [42]. Ini menunjukkan bahwa neutrofil juga berkontribusi pada patogenesis IAV; namun, peran neutrofil dalam infeksi IAV masih belum jelas karena neutrofil membatasi replikasi virus dan inflamasi paru [46].

 

Untuk mempertahankan homeostasis selama infeksi IAV, sistem kekebalan pengatur ada di paru-paru. CD200, glikoprotein permukaan sel, diekspresikan pada sel epitel pernapasan, dan reseptor CD200 (CD200R) diekspresikan oleh sel myeloid, termasuk makrofag, sel dendritik, dan granulosit [47,48]. Dalam keadaan tidak terinfeksi, ekspresi CD200R pada makrofag alveolar dipertahankan oleh IL-10 dan TGFβ [49]. Namun, di paru-paru yang terinfeksi IAV, ekspresi CD200R diregulasi pada makrofag ini [49]. Eksperimen menggunakan tikus CD200−/− mengungkapkan bahwa aktivasi CD200R yang dimediasi CD200 pada makrofag paru menghambat perekrutan sel imun, produksi sitokin proinflamasi, seperti TNF dan IL-6, dan peradangan pada paru yang terinfeksi IAV [49]. Sejak TNFα dan IL-6 meningkatkan ekspresi CD200R pada makrofag alveolar, ada umpan balik negatif dari respon inflamasi yang dikendalikan oleh CD200R. Makrofag alveolar CD200R+ memiliki peran penting dalam mengatasi inflamasi pada paru yang terinfeksi IAV[49].

 

IL-10 dikenal sebagai sitokin pengatur utama yang menghambat respon inflamasi [50]. Sel T CD8 efektor penghasil IL-10 merupakan sumber utama IL-10 pada infeksi paru akut dengan IAV, dan IL-10 yang diproduksi oleh subset sel T CD8 ini mengontrol peradangan paru yang berlebihan yang disebabkan oleh infeksi IAV [51]. Selanjutnya, penelitian terbaru menunjukkan bahwa IL-2, yang diproduksi oleh sel T CD4, dan IL-27 memiliki peran sinergis dalam generasi sel T CD8 penghasil IL-10 [52]. IL-27, anggota keluarga IL-12, diproduksi oleh makrofag, sel dendritik, dan neutrofil [53-55]. Dengan demikian, beberapa interaksi sel-sel mengatur respons imun terhadap infeksi IAV dan mempertahankan homeostasis sistem kekebalan pernapasan (Gambar 1).

 

Gambar 1. Suatu model yang menggambarkan interaksi multi-seluler yang mengatur respons inflamasi selama infeksi virus influenza. Infeksi virus influenza menginduksi respon imun bawaan yang dimediasi oleh jalur pensinyalan TLR7 dan RIG-I. Makrofag paru bermigrasi ke sel epitel yang terinfeksi dengan cara yang bergantung pada CCL2-CCR2 dan menginduksi apoptosis pada sel epitel pernapasan melalui interaksi TRAIL-death receptor 5 (DR5). Di sisi lain, interaksi CD200 dan CD200R menurunkan regulasi respon inflamasi, termasuk produksi IL-6 dan TNFα oleh makrofag. Sel T CD8 efektor juga menghambat respons inflamasi oleh IL-10. Sel T CD4 dan makrofag masing-masing menghasilkan IL-2 dan IL-27, untuk mendukung fungsi regulasi sel T CD8 efektor yang memproduksi IL-10.

 

Seperti dibahas di atas, respon imun bawaan sangat diperlukan untuk perlindungan inang terhadap infeksi IAV. Oleh karena itu, kurangnya IFN tipe 1 menghasilkan peningkatan penyebaran virus dan kerentanan terhadap infeksi IAV, termasuk virus H5N1 [56, 57]. Namun, respons sitokin dan kemokin proinflamasi yang tidak diatur yang diinduksi oleh pensinyalan TLR dapat membahayakan daripada melindungi organ pernapasan. Misalnya, pembersihan virus di paru-paru lebih baik pada tikus CD200−/− daripada tikus tipe liar karena tikus CD200−/− mengaktifkan respon bawaan mereka melalui makrofag alveolar mereka [49]. Namun, respon imun bawaan yang tidak terkontrol ini menyebabkan peradangan paru-paru yang parah pada tikus CD200−/−[49]. Oleh karena itu, imunitas bawaan seperti pedang bermata dua dengan dua peran berbeda dalam patogenesis infeksi IAV. Sebaliknya, imunitas adaptif, yang melibatkan antibodi spesifik antigen virus dan aktivitas limfosit T sitotoksik, secara efisien mengeliminasi sel yang terinfeksi virus dan memungkinkan inang pulih dari penyakit infeksi virus.

Imunodefisiensi sel B atau sel T (RAG−/− tikus) menghasilkan kerentanan tinggi terhadap infeksi IAV [58]. Oleh karena itu, imunitas adaptif memberikan perlindungan penting dari infeksi IAV dan pencegahan infeksi berulang yang efektif. Namun, sejumlah penyakit parah yang mengejutkan pada orang dewasa paruh baya, yang umumnya memiliki fungsi kekebalan normal, dilaporkan selama pandemi 2009 (H1N1) [59]. Menariknya, antibodi afinitas rendah dalam serum dan kompleks imun dengan antibodi afinitas rendah terdeteksi pada individu dengan pneumonia berat [60]. Selanjutnya, pemeriksaan bagian paru-paru dari kasus fatal infeksi influenza A(H1N1)2009 mengungkapkan deposisi C4d di sekitar bronkus, menunjukkan bahwa respon imun adaptif yang abnormal mungkin telah berkontribusi pada patogenesis influenza.

 

KESIMPULAN

Patogenisitas virus influenza tergantung pada fungsi protein virus dan respon imun inang, termasuk imunitas bawaan dan didapat, menunjukkan pentingnya faktor virus dan sistem imun inang untuk patogenesis influenza. Sebuah laporan baru-baru ini menunjukkan bahwa mikroflora komensal penting untuk aktivasi yang tepat dari sel dendritik paru untuk menginduksi respon imun spesifik virus influenza [61]. Oleh karena itu, kondisi lingkungan yang mengelilingi inang dan virus, termasuk mikroflora komensal, juga harus dipertimbangkan sebagai faktor yang berkontribusi terhadap patogenesis virus. Meskipun penelitian ekstensif tentang patogenesis IAV, kami masih belum memiliki terapi yang efektif untuk infeksi IAV, kecuali untuk obat antivirus. Selain itu, munculnya virus yang resistan terhadap obat membahayakan efektivitas agen ini (Tabel) [62-64]. Mengontrol respons inang yang berlebihan dapat menjadi dasar strategi baru untuk pengobatan kasus infeksi IAV yang parah. Pemahaman yang komprehensif tentang bagaimana patogenesis virus dimediasi oleh berbagai faktor harus membantu dalam pengembangan terapi baru untuk memerangi infeksi IAV yang sangat patogen.

 

HAL YANG PENTING

 

Patogenisitas virus influenza A (IVA) tergantung pada interaksi antara virus dan protein inang. Di antara protein virus, HA bertanggung jawab untuk menentukan spesies hewan target, organ, dan tipe sel untuk IVA. Protein NS1 dari IVA menghambat produksi IFN-I dalam sel yang terinfeksi virus dengan mengganggu jalur pensinyalan RIG-I. Makrofag paru menginduksi apoptosis sel epitel, yang dimediasi oleh interaksi TRAIL-DR6 di paru yang terinfeksi IVA.

 

DAFTAR PUSTAKA

1. Wright PFNG, Kawaoka Y. Orthomyxoviruses. Fields Virology. 2007:1691–1740. [Google Scholar]

2. Shinya K, Makino A, Kawaoka Y. Emerging and reemerging influenza virus infections. Vet Pathol. 2010;47:53–57. [PubMed] [Google Scholar]

3. Horimoto T, Kawaoka Y. Influenza: lessons from past pandemics, warnings from current incidents. Nat Rev Microbiol. 2005;3:591–600. [PubMed] [Google Scholar]

4. Taubenberger JK, Reid AH, Janczewski TA, Fanning TG. Integrating historical, clinical and molecular genetic data in order to explain the origin and virulence of the 1918 Spanish influenza virus. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2001;356:1829–1839. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

5. Morens DM, Taubenberger JK, Fauci AS. Predominant role of bacterial pneumonia as a cause of death in pandemic influenza: Implications for pandemic influenza preparedness. Journal of Infectious Diseases. 2008;198:962–970. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

6. Neumann G, Watanabe T, Ito H, Watanabe S, Goto H, Gao P, Hughes M, Perez DR, Donis R, Hoffmann E, et al. Generation of influenza A viruses entirely from cloned cDNAs. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96:9345–9350. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

7. Kobasa D, Jones SM, Shinya K, Kash JC, Copps J, Ebihara H, Hatta Y, Kim JH, Halfmann P, Hatta M, et al. Aberrant innate immune response in lethal infection of macaques with the 1918 influenza virus. Nature. 2007;445:319–323. [PubMed] [Google Scholar]

8. Koerner I, Kochs G, Kalinke U, Weiss S, Staeheli P. Protective role of beta interferon in inang defense against influenza A virus. J Virol. 2007;81:2025–2030. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

9. de Wit E, Munster VJ, van Riel D, Beyer WE, Rimmelzwaan GF, Kuiken T, Osterhaus AD, Fouchier RA. Molecular determinants of adaptation of highly pathogenic avian influenza H7N7 viruses to efficient replication in the human inang. J Virol. 2010;84:1597–1606. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

10. Tumpey TM, Maines TR, Van Hoeven N, Glaser L, Solorzano A, Pappas C, Cox NJ, Swayne DE, Palese P, Katz JM, et al. A two-amino acid change in the hemagglutinin of the 1918 influenza virus abolishes transmission. Science. 2007;315:655–659. [PubMed] [Google Scholar]

11. Liu Y, Childs RA, Matrosovich T, Wharton S, Palma AS, Chai W, Daniels R, Gregory V, Uhlendorff J, Kiso M, et al. Altered receptor specificity and cell tropism of D222G hemagglutinin mutants isolated from fatal cases of pandemic A(H1N1) 2009 influenza virus. J Virol. 2010;84:12069–12074. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

12. Shinya K, Ebina M, Yamada S, Ono M, Kasai N, Kawaoka Y. Avian flu: influenza virus receptors in the human airway. Nature. 2006;440:435–436. [PubMed] [Google Scholar]

13. Korteweg C, Gu J. Pathology, molecular biology, and pathogenesis of avian influenza A (H5N1) infection in humans. Am J Pathol. 2008;172:1155–1170. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

14. Yamada S, Suzuki Y, Suzuki T, Le MQ, Nidom CA, Sakai-Tagawa Y, Muramoto Y, Ito M, Kiso M, Horimoto T, et al. Haemagglutinin mutations responsible for the binding of H5N1 influenza A viruses to human-type receptors. Nature. 2006;444:378–382. [PubMed] [Google Scholar]

15. Mak GC, Au KW, Tai LS, Chuang KC, Cheng KC, Shiu TC, Lim W. Association of D222G substitution in haemagglutinin of 2009 pandemic influenza A (H1N1) with severe disease. Euro Surveill. 2010;15 [PubMed] [Google Scholar]

16. Klenk HD, Garten W. Inang cell proteases controlling virus pathogenicity. Trends in Microbiology. 1994;2:39–43. [PubMed] [Google Scholar]

17. Horimoto T, Nakayama K, Smeekens SP, Kawaoka Y. Proprotein-processing endoproteases PC6 and furin both activate hemagglutinin of virulent avian influenza viruses. J Virol. 1994;68:6074–6078. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

18. Bussey KA, Bousse TL, Desmet EA, Kim B, Takimoto T. PB2 residue 271 plays a key role in enhanced polymerase activity of influenza A viruses in mammalian inang cells. J Virol. 2010;84:4395–4406. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

19. Hatta M, Hatta Y, Kim JH, Watanabe S, Shinya K, Nguyen T, Lien PS, Le QM, Kawaoka Y. Growth of H5N1 influenza A viruses in the upper respiratory tracts of mice. PLoS Pathog. 2007;3:1374–1379. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

20. Munster VJ, de Wit E, van Riel D, Beyer WE, Rimmelzwaan GF, Osterhaus AD, Kuiken T, Fouchier RA. The molecular basis of the pathogenicity of the Dutch highly pathogenic human influenza A H7N7 viruses. J Infect Dis. 2007;196:258–265. [PubMed] [Google Scholar]

21. Li Z, Chen H, Jiao P, Deng G, Tian G, Li Y, Hoffmann E, Webster RG, Matsuoka Y, Yu K. Molecular basis of replication of duck H5N1 influenza viruses in a mammalian mouse model. J Virol. 2005;79:12058–12064. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

22. Song MS, Pascua PN, Lee JH, Baek YH, Lee OJ, Kim CJ, Kim H, Webby RJ, Webster RG, Choi YK. The polymerase acidic protein gene of influenza a virus contributes to pathogenicity in a mouse model. J Virol. 2009;83:12325–12335. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

23. Govorkova EA, Rehg JE, Krauss S, Yen HL, Guan Y, Peiris M, Nguyen TD, Hanh TH, Puthavathana P, Long HT, et al. Lethality to ferrets of H5N1 influenza viruses isolated from humans and poultry in 2004. J Virol. 2005;79:2191–2198. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

24. Salomon R, Franks J, Govorkova EA, Ilyushina NA, Yen HL, Hulse-Post DJ, Humberd J, Trichet M, Rehg JE, Webby RJ, et al. The polymerase complex genes contribute to the high virulence of the human H5N1 influenza virus isolate A/Vietnam/1203/04. J Exp Med. 2006;203:689–697. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

25. Watanabe T, Watanabe S, Shinya K, Kim JH, Hatta M, Kawaoka Y. Viral RNA polymerase complex promotes optimal growth of 1918 virus in the lower respiratory tract of ferrets. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:588–592. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] • This study demonstrates that the viral RNA polymerase complex (PA, PB1, PB2, and NP) is responsible for the pathogenesis of the 1918 pandemic virus in ferrets.

26. Chen W, Calvo PA, Malide D, Gibbs J, Schubert U, Bacik I, Basta S, O'Neill R, Schickli J, Palese P, et al. A novel influenza A virus mitochondrial protein that induces cell death. Nat Med. 2001;7:1306–1312. [PubMed] [Google Scholar]

27. Zamarin D, Garcia-Sastre A, Xiao X, Wang R, Palese P. Influenza virus PB1-F2 protein induces cell death through mitochondrial ANT3 and VDAC1. PLoS Pathog. 2005;1 e4. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

28. Conenello GM, Zamarin D, Perrone LA, Tumpey T, Palese P. A single mutation in the PB1-F2 of H5N1 (HK/97) and 1918 influenza A viruses contributes to increased virulence. PLoS Pathog. 2007;3:1414–1421. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

29. Pappas C, Aguilar PV, Basler CF, Solorzano A, Zeng H, Perrone LA, Palese P, Garcia-Sastre A, Katz JM, Tumpey TM. Single gene reassortants identify a critical role for PB1, HA, and NA in the high virulence of the 1918 pandemic influenza virus. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105:3064–3069. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

30. Diebold SS, Kaisho T, Hemmi H, Akira S, Reis e Sousa C. Innate antiviral responses by means of TLR7-mediated recognition of single-stranded RNA. Science. 2004;303:1529–1531. [PubMed] [Google Scholar]

31. Pichlmair A, Schulz O, Tan CP, Naslund TI, Liljestrom P, Weber F, Reis e Sousa C. RIG-I-mediated antiviral responses to single-stranded RNA bearing 5'-phosphates. Science. 2006;314:997–1001. [PubMed] [Google Scholar]

32. Kumagai Y, Takeuchi O, Akira S. Pathogen recognition by innate receptors. J Infect Chemother. 2008;14:86–92. [PubMed] [Google Scholar]

33. Jiao P, Tian G, Li Y, Deng G, Jiang Y, Liu C, Liu W, Bu Z, Kawaoka Y, Chen H. A single-amino-acid substitution in the NS1 protein changes the pathogenicity of H5N1 avian influenza viruses in mice. J Virol. 2008;82:1146–1154. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

34. Zhou H, Zhu J, Tu J, Zou W, Hu Y, Yu Z, Yin W, Li Y, Zhang A, Wu Y, et al. Effect on virulence and pathogenicity of H5N1 influenza A virus through truncations of NS1 eIF4GI binding domain. J Infect Dis. 2010;202:1338–1346. [PubMed] [Google Scholar]

35. Pu J, Wang J, Zhang Y, Fu G, Bi Y, Sun Y, Liu J. Synergism of co-mutation of two amino acid residues in NS1 protein increases the pathogenicity of influenza virus in mice. Virus Res. 2010;151:200–204. [PubMed] [Google Scholar]

36. Min JY, Li S, Sen GC, Krug RM. A site on the influenza A virus NS1 protein mediates both inhibition of PKR activation and temporal regulation of viral RNA synthesis. Virology. 2007;363:236–243. [PubMed] [Google Scholar]

37. Seo SH, Hoffmann E, Webster RG. Lethal H5N1 influenza viruses escape inang anti-viral cytokine responses. Nat Med. 2002;8:950–954. [PubMed] [Google Scholar]

38. Gack MU, Albrecht RA, Urano T, Inn KS, Huang IC, Carnero E, Farzan M, Inoue S, Jung JU, Garcia-Sastre A. Influenza A virus NS1 targets the ubiquitin ligase TRIM25 to evade recognition by the inang viral RNA sensor RIG-I. Cell Inang Microbe. 2009;5:439–449. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] •• This paper reveals the molecular mechanism by which the NS1 protein blocks the RIG-I signaling pathway. This was the first paper to show that a direct interaction between NS1 and TRIM25 participates in the inhibition of the antiviral IFN response.

39. Geiss GK, Salvatore M, Tumpey TM, Carter VS, Wang X, Basler CF, Taubenberger JK, Bumgarner RE, Palese P, Katze MG, et al. Cellular transcriptional profiling in influenza A virus-infected lung epithelial cells: the role of the nonstructural NS1 protein in the evasion of the inang innate defense and its potential contribution to pandemic influenza. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99:10736–10741. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

40. Li S, Min JY, Krug RM, Sen GC. Binding of the influenza A virus NS1 protein to PKR mediates the inhibition of its activation by either PACT or double-stranded RNA. Virology. 2006;349:13–21. [PubMed] [Google Scholar]

41. Kawai T, Akira S. Toll-like receptor and RIG-I-like receptor signaling. Ann N Y Acad Sci. 2008;1143:1–20. [PubMed] [Google Scholar]

42. Perrone LA, Plowden JK, Garcia-Sastre A, Katz JM, Tumpey TM. H5N1 and 1918 pandemic influenza virus infection results in early and excessive infiltration of macrophages and neutrophils in the lungs of mice. PLoS Pathog. 2008;4 e1000115. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

43. Lin KL, Suzuki Y, Nakano H, Ramsburg E, Gunn MD. CCR2+ monocyte-derived dendritic cells and exudate macrophages produce influenza-induced pulmonary immune pathology and mortality. J Immunol. 2008;180:2562–2572. [PubMed] [Google Scholar]

44. Herold S, Steinmueller M, von Wulffen W, Cakarova L, Pinto R, Pleschka S, Mack M, Kuziel WA, Corazza N, Brunner T, et al. Lung epithelial apoptosis in influenza virus pneumonia: the role of macrophage-expressed TNF-related apoptosis-inducing ligand. J Exp Med. 2008;205:3065–3077. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

45. Dawson TC, Beck MA, Kuziel WA, Henderson F, Maeda N. Contrasting effects of CCR5 and CCR2 deficiency in the pulmonary inflammatory response to influenza A virus. Am J Pathol. 2000;156:1951–1959. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

46. Tate MD, Ioannidis LJ, Croker B, Brown LE, Brooks AG, Reading PC. The role of neutrophils during mild and severe influenza virus infections of mice. PLoS One. 2011;6 e17618. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] • By using a mAb that can deplete neutrophils specifically in mice, the authors of this study showed that neutrophils have a protective role in the lung of influenza virus-infected mice.

47. Wright GJ, Cherwinski H, Foster-Cuevas M, Brooke G, Puklavec MJ, Bigler M, Song Y, Jenmalm M, Gorman D, McClanahan T, et al. Characterization of the CD200 receptor family in mice and humans and their interactions with CD200. J Immunol. 2003;171:3034–3046. [PubMed] [Google Scholar]

48. Wright GJ, Puklavec MJ, Willis AC, Hoek RM, Sedgwick JD, Brown MH, Barclay AN. Lymphoid/neuronal cell surface OX2 glycoprotein recognizes a novel receptor on macrophages implicated in the control of their function. Immunity. 2000;13:233–242. [PubMed] [Google Scholar]

49. Snelgrove RJ, Goulding J, Didierlaurent AM, Lyonga D, Vekaria S, Edwards L, Gwyer E, Sedgwick JD, Barclay AN, Hussell T. A critical function for CD200 in lung immune homeostasis and the severity of influenza infection. Nat Immunol. 2008;9:1074–1083. [PubMed] [Google Scholar]

50. Couper KN, Blount DG, Riley EM. IL-10: the master regulator of immunity to infection. J Immunol. 2008;180:5771–5777. [PubMed] [Google Scholar]

51. Sun J, Madan R, Karp CL, Braciale TJ. Effector T cells control lung inflammation during acute influenza virus infection by producing IL-10. Nat Med. 2009;15:277–284. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] •• See annotation to Ref. [52••]

52. Sun J, Dodd H, Moser EK, Sharma R, Braciale TJ. CD4+ T cell help and innate-derived IL-27 induce Blimp-1-dependent IL-10 production by antiviral CTLs. Nat Immunol. 2011;12:327–334. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] •• This sudy, with Ref. [51••], demonstrates that CD8 effector T cells mainly produce IL-10 to inhibit inflammation in lungs infected with influenza virus and shows the cellular and molecular mechanisms of the development of IL-10-producing CD8 effector cells.

53. Wirtz S, Becker C, Fantini MC, Nieuwenhuis EE, Tubbe I, Galle PR, Schild HJ, Birkenbach M, Blumberg RS, Neurath MF. EBV-induced gene 3 transcription is induced by TLR signaling in primary dendritic cells via NF-kappa B activation. J Immunol. 2005;174:2814–2824. [PubMed] [Google Scholar]

54. Liu J, Guan X, Ma X. Regulation of IL-27 p28 gene expression in macrophages through MyD88- and interferon-gamma-mediated pathways. J Exp Med. 2007;204:141–152. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

55. Wirtz S, Tubbe I, Galle PR, Schild HJ, Birkenbach M, Blumberg RS, Neurath MF. Protection from lethal septic peritonitis by neutralizing the biological function of interleukin 27. J Exp Med. 2006;203:1875–1881. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

56. Szretter KJ, Gangappa S, Belser JA, Zeng H, Chen H, Matsuoka Y, Sambhara S, Swayne DE, Tumpey TM, Katz JM. Early control of H5N1 influenza virus replication by the type I interferon response in mice. J Virol. 2009;83:5825–5834. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

57. Garcia-Sastre A, Durbin RK, Zheng H, Palese P, Gertner R, Levy DE, Durbin JE. The role of interferon in influenza virus tissue tropism. J Virol. 1998;72:8550–8558. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

58. Bot A, Reichlin A, Isobe H, Bot S, Schulman J, Yokoyama WM, Bona CA. Cellular mechanisms involved in protection and recovery from influenza virus infection in immunodeficient mice. J Virol. 1996;70:5668–5672. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

59. Chowell G, Bertozzi SM, Colchero MA, Lopez-Gatell H, Alpuche-Aranda C, Hernandez M, Miller MA. Severe respiratory disease concurrent with the circulation of H1N1 influenza. N Engl J Med. 2009;361:674–679. [PubMed] [Google Scholar]

60. Monsalvo AC, Batalle JP, Lopez MF, Krause JC, Klemenc J, Hernandez JZ, Maskin B, Bugna J, Rubinstein C, Aguilar L, et al. Severe pandemic 2009 H1N1 influenza disease due to pathogenic immune complexes. Nat Med. 2011;17:195–199. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] •• This is the first paper to suggest that C4d depositon mediated by immune complexes in the lung is involved in the pathogenicity of influenza virus in human cases of influenza A(H1N1)2009.

61. Ichinohe T, Pang IK, Kumamoto Y, Peaper DR, Ho JH, Murray TS, Iwasaki A. Microbiota regulates immune defense against respiratory tract influenza A virus infection. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108:5354–5359. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] •• This study shows that intestinal microflora constitutively activate pulmonary dendritic cells. This preactivation of dendritic cells is important for the induction of antiviral immune responses when influenza viruses invade the lung.

62. Kiso M, Mitamura K, Sakai-Tagawa Y, Shiraishi K, Kawakami C, Kimura K, Hayden FG, Sugaya N, Kawaoka Y. Resistant influenza A viruses in children treated with oseltamivir: descriptive study. Lancet. 2004;364:759–765. [PubMed] [Google Scholar]

63. Herlocher ML, Carr J, Ives J, Elias S, Truscon R, Roberts N, Monto AS. Influenza virus carrying an R292K mutation in the neuraminidase gene is not transmitted in ferrets. Antiviral Res. 2002;54:99–111. [PubMed] [Google Scholar]

64. Le QM, Kiso M, Someya K, Sakai YT, Nguyen TH, Nguyen KH, Pham ND, Ngyen HH, Yamada S, Muramoto Y, et al. Avian flu: isolation of drug-resistant H5N1 virus. Nature. 2005;437:1108. [PubMed] [Google Scholar]

SUMBER:

Satoshi Fukuyama dan Yoshihiro Kawaoka. Curr Opin Immunol. The pathogenesis of influenza virus infections: the contributions of virus and inang factors.  2011 Agustus; 23(4): 481–486. Diterbitkan online 2011 11 Agustus doi:10.1016/j.coi.2011.07.016.