Prinsip-prinsip genetika dalam konteks penyakit umum

Sejarah genetika manusia, dan khususnya kedokteran genetika, sebagian besar merupakan sejarah yang dibangun atas analisis karakter gen tunggal. Sejarah tersebut telah memengaruhi pemikiran dalam komunitas perawatan kesehatan dan genetika tentang mekanisme genetika dan molekuler, tentang penyakit, serta tentang pendidikan dan konseling. Namun, kini, meningkatnya kemampuan untuk mengidentifikasi variasi genetika yang terkait dengan penyakit umum dan kompleks menantang komunitas untuk membangun sejarah tersebut dan menyempurnakan serta memperluas wawasan tradisional dengan cara yang terus meningkatkan hasil bagi pasien dan keluarga serta membantu menunjukkan manfaat perspektif genetika untuk semua perawatan kesehatan. Prinsip-prinsip berikut, yang harus selalu menjadi pekerjaan yang sedang berlangsung, dimaksudkan untuk memandu upaya pendidikan yang membahas perluasan genetika ke ranah penyakit kompleks umum.

 

Prinsip Genetika dalam Konteks Penyakit Umum

 

• Penyakit merupakan produk sampingan dari variasi genetik yang diperlukan untuk kelangsungan hidup spesies kita. Seperti halnya pada semua spesies, beberapa variasi merugikan bagi beberapa individu di beberapa lingkungan. Pada manusia, variasi yang tidak adaptif tersebut menjadi perhatian kita sebagai penyakit. Kesuburan manusia mungkin serendah 25 %, yang berarti bahwa sebagian besar penyakit manusia terjadi di dalam rahim. Oleh karena itu, banyak variasi yang tidak adaptif tidak pernah menjadi perhatian kita, karena tidak bertahan dari kerasnya seleksi intrauterin.

 

• Potensi variasi (mutasi) di bagian mana pun dari genom manusia merupakan penyebab sebagian besar variasi biologis manusia dan keragaman besar dalam ekspresi penyakit.

 

• Meskipun penyakit merupakan fungsi dari proses evolusi, evolusi merupakan fenomena spesies, bukan individu. Tanda keberhasilannya adalah populasi yang bereproduksi yang individu-individunya hanya penting dalam memenuhi keharusan evolusi.

 

• Penyakit kompleks bersifat non-mendelian; penyakit tersebut mungkin menunjukkan pengelompokan familial, tetapi tidak ada segregasi yang jelas. Pemisahan fenotipe merupakan perbedaan utama antara kelainan gen tunggal dan penyakit kompleks: meskipun gen penyakit kompleks terpisah, fenotipenya tidak.

 

• Sebutan "penyakit kompleks" lebih informatif daripada sebutan tradisional "multifaktorial," karena istilah yang terakhir berfokus pada gen agen penyebab dan lingkungan - tetapi tidak pada mekanisme. Istilah "kompleks" mengharuskan seseorang untuk berpikir tidak hanya tentang agen penyebab tetapi juga tentang mekanisme fisiologis, termasuk proses homeostatis, perkembangan, dan evolusi.

 

• Penyakit kompleks umumnya lebih sering terjadi daripada kelainan gen tunggal. Namun, seperti yang ditunjukkan oleh frekuensi penyakit sel sabit (sekitar 1 dari 400 orang Afrika-Amerika), kriteria tersebut tidak selalu mendefinisikan penyakit kompleks. Frekuensi kelainan gen tunggal yang meningkat umumnya disebabkan oleh pergeseran genetik atau keuntungan selektif.

 

• Baik kelainan gen tunggal maupun penyakit kompleks dicirikan oleh berbagai faktor genetik, perkembangan, dan lingkungan. Namun, pada kelainan gen tunggal, satu gen memiliki efek yang jelas dalam menghasilkan fenotipe yang dimaksud.

 

• Penyakit kompleks seperti kanker, penyakit jantung, diabetes, dan penyakit mental merupakan kontributor utama morbiditas dan mortalitas di negara maju dan berkembang. Gangguan gen tunggal jarang terjadi secara individual (umumnya), dan bahkan secara agregat merupakan beban penyakit dan kematian yang jauh lebih kecil daripada penyakit kompleks.

 

• Jika frekuensi yang tinggi umumnya menandakan adanya penyakit kompleks, apakah infeksi termasuk dalam kategori ini? Meskipun kebanyakan orang, termasuk sebagian besar profesional kesehatan, mungkin tidak segera mengenali dasar genetik untuk infeksi, ada banyak bukti bahwa genotipe dapat memengaruhi kerentanan dan resistensi terhadap infeksi. Mengingat bahwa infeksi merupakan konsekuensi dari kontes antara dua genotipe, dengan peluang untuk variasi di keduanya, infeksi tersebut menyerupai semua penyakit lain dalam potensi kerentanan dan resistensi.

 

• Karena efek satu gen yang meluas, gangguan gen tunggal dapat diekspresikan terlepas dari lingkungan, baik seluler maupun eksternal. Yang lain memerlukan rangsangan khusus, misalnya, fenilalanin dalam PKU, atau banyak agen untuk anemia hemolitik defisiensi G6PD. Sebaliknya, pada penyakit kompleks, ekspresi yang diharapkan dipengaruhi oleh produk dari beberapa gen yang berinteraksi dengan faktor lingkungan selama perkembangan, pematangan, dan penuaan.

 

• Penyakit kompleks berbeda dari kelainan gen tunggal secara kuantitatif karena beberapa produk gen bergabung untuk menghasilkan fenotipe pada penyakit kompleks. Pada penyakit kompleks, produk dari satu lokus mengesampingkan efek produk dari lokus lain. Modifikasi gen dan heterogenitas genetik membuat kelainan gen tunggal menjadi kompleks dengan sendirinya, tetapi tidak beraneka ragam seperti penyakit yang melibatkan beberapa gen dan beberapa variabel lingkungan.

 

• Meskipun penyakit gen tunggal dan kompleks berbeda secara kuantitatif sepanjang kontinum, keduanya tidak berbeda secara kualitatif; hubungan antara gen, protein, dan proses biologis sama pada kedua jenis penyakit.

 

• Pada kelainan gen tunggal, sering kali lebih mudah untuk membedakan hubungan antara gen dan fenotipe, dan kita mengetahui detail hubungan tersebut untuk banyak kelainan tersebut. Hubungan antara gen, produk gen, dan fenotipe kurang mudah dibedakan pada kelainan kompleks, dan kita hanya mengetahui sedikit detail untuk beberapa penyakit tersebut. • Penetrasi yang berkurang adalah aturan untuk penyakit kompleks, yaitu, penyakit tidak selalu diekspresikan bahkan di hadapan gen terkait. Namun, gagasan penetrasi itu sendiri akan kurang berguna saat kita mempelajari lebih lanjut tentang gen, produk gen, dan mekanisme homeostatis yang mendasari penyakit tertentu.

 

• Variasi yang terkait dengan penyakit umum dan kompleks terjadi pada gen polimorfik, yang kemungkinan besar lebih tua, dalam istilah evolusi, daripada yang terkait dengan kelainan gen tunggal yang lebih langka. Penelitian dalam biologi molekuler menunjukkan konservasi evolusi gen penting, misalnya, yang terkait dengan perkembangan. Pemahaman tentang konservasi evolusi membantu kita memahami kendala pada perkembangan manusia.

 

• Kelainan gen tunggal umumnya mengganggu homeostasis secara signifikan di awal perkembangan dan, oleh karena itu, sering kali berada di bawah tekanan selektif yang berat. Penyakit kompleks juga mengganggu homeostasis secara signifikan, tetapi efeknya lebih bertahap, sering kali berpuncak pada timbulnya di kemudian hari, terkadang setelah individu yang terkena telah bereproduksi. Oleh karena itu, penyakit kompleks umumnya berada di bawah tekanan selektif yang tidak terlalu berat, meskipun asal-usul penyakit kompleks pada individu mana pun mungkin memiliki sejarah yang sangat panjang, bahkan sejak kehidupan intrauterin.

 

• Perbedaan paling menonjol antara kelainan gen tunggal dan kompleks adalah sejauh mana produk gen tunggal mengganggu homeostasis. Jika suatu produk gen sangat kurang atau tidak berfungsi sehingga menyebabkan kerusakan parah pada sistem tempat produk tersebut berfungsi, penyakit tersebut umumnya jarang terjadi. Selain itu, penyakit tersebut hampir selalu muncul lebih awal dan akan resistan terhadap upaya untuk memberikan pengobatan khusus atau bahkan penanganan. Di sisi lain, pertimbangkan suatu produk gen yang menjalankan fungsinya secara memadai dalam beberapa atau bahkan sebagian besar keadaan, tetapi gagal ketika produk gen lain yang terintegrasi dengannya gagal berfungsi. Penyakit yang dihasilkan akan lebih sering terjadi, kemungkinan akan muncul kemudian, dan kemungkinan akan lebih dapat diobati. Perbedaannya terletak pada tingkat kerusakan homeostatis. Seorang ahli biologi populasi mungkin mengatakan ada perbedaan dalam tekanan seleksi. Lebih jauh, seorang ahli biologi populasi mungkin mengatakan bahwa hubungan antara peningkatan frekuensi dengan munculnya penyakit di kemudian hari merupakan bukti penurunan bobot kontribusi genetik terhadap penyakit seiring bertambahnya usia.

 

• Gangguan umum umumnya lebih dapat diobati daripada gangguan gen tunggal. Pada gangguan gen tunggal, kerusakan sering terjadi di awal perkembangan dan sering kali resistan karena tingkat keparahan dan meluasnya efeknya. Meskipun dampak penyakit umum sering kali cukup parah, penyakit tersebut umumnya berkembang secara bertahap, sepanjang rentang hidup, sering kali muncul pada usia paruh baya. Praktisi sering kali dapat memperbaiki gejala dengan memodifikasi faktor lingkungan yang berkontribusi, misalnya, melalui pola makan, olahraga, pengobatan, atau konseling. Beberapa penyakit umum juga dapat ditangani sejak dini, seperti pengangkatan lesi prakanker.

 

• Kita sering mendengar atau membaca frasa, "interaksi gen-lingkungan." Mengingat bahwa gen memberikan pengaruhnya hanya melalui spesifisitas produk yang ditentukannya, lebih tepat untuk merujuk pada interaksi antara produk gen - protein - dan pengalaman lingkungan. Protein memediasi mekanisme biokimia dan molekuler di setiap tingkat organisasi biologis, dari molekuler hingga organisme.

 

• Maka, dapat disimpulkan bahwa produk gen berada di pusat patogenesis; protein adalah tempat bertemunya model klinis dan model molekuler penyakit. Keunggulan ini sekarang terbukti dalam penggunaan kata-kata baru. Misalnya, repertoar protein dikenal sebagai proteom, sebuah kata yang menyatakan hubungannya dengan genom, sementara urusan memilah hubungan protein dengan fungsinya disebut proteomik.

 

• Dalam konteks penyakit, kita cenderung mengaitkan "lingkungan" hanya dengan hal-hal yang berada di luar individu, misalnya, mutagen, karsinogen, teratogen, patogen, dan zat-zat lain yang umum dialami. Namun, pertimbangan tentang gangguan umum dan kompleks memerlukan definisi yang lebih luas tentang "lingkungan," dimulai dengan lingkungan intraseluler dan berlanjut ke lingkungan yang diciptakan oleh interaksi individu dengan dunia luar. Lingkungan untuk produk gen tertentu, misalnya, dapat mencakup interaksinya dengan interaksi gen-gen lain. Pertimbangan tentang lingkungan juga memerlukan pengakuan atas riwayat perkembangan dan pengalaman unik setiap individu, yang mengakibatkan setiap orang terkena penyakit tertentu melalui serangkaian peristiwa yang unik. Oleh karena itu, diagnosis harus mencakup informasi dari tiga skala waktu: skala gen atau filogeni, skala perkembangan atau ontogeni, dan skala momen. Ekspresi penyakit akan mencerminkan unsur-unsur dari ketiganya.

 

• Penjelasan tentang sebab akibat umumnya lebih sulit pada kelainan umum dan kompleks dibandingkan dengan kelainan gen tunggal. Biasanya nama, sifat, atau jumlah gen yang terlibat, dan produknya, tidak akan diketahui, begitu pula cara produk gen tersebut berinteraksi, atau cara unik di mana pengalaman lingkungan telah memicu penyakit pada individu tertentu. Mengingat ketidakpastian tersebut, penentuan risiko dan kerentanan menjadi bermasalah. Risiko penyakit yang diturunkan oleh produk gen yang sama dapat berbeda dari satu keluarga ke keluarga lainnya, dan bahkan di antara anggota keluarga yang sama, karena heterogenitas gen, perkembangan, dan pengalaman mungkin ada dalam keluarga tersebut. Misalnya, suatu penyakit dapat melibatkan lima gen, yang mana tiga di antaranya dapat menyebabkan penyakit. Setiap anggota keluarga tertentu dapat mewarisi set gen yang berbeda dari orang tua yang berbeda. Selain itu, faktor lingkungan yang tidak diketahui dapat memicu penyakit pada beberapa anggota keluarga sementara anggota keluarga lain yang memiliki gen yang sama tetap tidak terpengaruh.

 

• Konselor genetik dan penyedia layanan kesehatan primer akan semakin tertantang untuk menjelaskan ketidakpastian yang disebabkan oleh variasi genetik dan pemahaman kita yang tidak lengkap tentang manifestasi dan implikasinya. Konseling untuk hidup dengan ketidakpastian, yang umumnya diperlukan dalam layanan kesehatan, kemungkinan besar memerlukan penyempurnaan tingkat baru.

 

• Dalam kasus-kasus di mana penemuan gen memungkinkan pengujian kerentanan untuk penyakit yang kompleks, penyedia layanan harus membantu pasien membuat keputusan yang tepat tentang pengujian genetik. Itu akan memerlukan diskusi yang jelas tentang penyebab yang kompleks, tentang arti kerentanan, dan tentang nilai prediktif terbatas dari hasil positif atau negatif.

 

• Pemahaman yang lebih baik tentang kontribusi genetik dan lingkungan terhadap penyakit yang kompleks harus mengalihkan fokus layanan kesehatan dari nama penyakit itu sendiri ke individualitas genetik dan ke individualitas pengalaman, kebiasaan, dan kondisi lingkungan pasien tertentu. Pendekatan terhadap layanan kesehatan ini harus membuat penyedia layanan kesehatan lebih mungkin mencari keadaan biologis dan lingkungan yang menyebabkan seseorang menunjukkan penyakit tertentu pada saat tertentu dalam riwayat perkembangannya.

 

• Fokus pada komponen genetik, perkembangan, dan lingkungan dari penyakit, dan kombinasi uniknya pada individu tertentu, pasti akan mengharuskan perawatan kesehatan lebih menekankan pencegahan daripada yang dilakukannya saat ini. Memang, setelah menetapkan kerentanan genetik terhadap penyakit yang kompleks, penyedia layanan tidak akan punya alternatif lain kecuali pencegahan untuk membantu pasien menghindari faktor lingkungan yang dapat memicu penyakit atau menerapkan cara pemeriksaan diri yang dapat mendeteksi indikasi awal penyakit.

 

• Saat kita mulai memahami kontribusi lingkungan terhadap penyakit yang kompleks, kita dapat, melalui pendidikan dan tindakan politik, mulai menghilangkannya atau setidaknya mengurangi dampaknya. Dengan demikian, kita akan menciptakan lingkungan tempat kontribusi utama yang tersisa terhadap penyakit adalah yang diakibatkan oleh varian dalam genom manusia. Faktanya, itulah tujuan pencegahan penyakit yang mengurangi variasi nongenetik, dan itu adalah lintasan perawatan kesehatan yang diinformasikan oleh perspektif genetik.

 

Sumber

Penulis: Barton Childs, M.D. and Joseph D. McInerney, M.A., M.S. 2006. Adapted from “A Framework for Genetics and Complex Disease,” with permission of the Foundation for Genetic Education and Counseling.