Revolusi Nano-Vaksin! Rahasia Terbaru Meningkatkan Imunitas Tanpa Efek Samping Terungkap

“Kemajuan Terkini dalam Ilmu Pengetahuan tentang Respons Imun Protektif yang Diinduksi oleh Nano-Vaksin Adjuvan Baru”.

 

Abstrak

 

Vaksinasi memiliki peran yang sangat penting karena dapat melindungi manusia dari berbagai agen penyebab penyakit. Meskipun penelitian terkait vaksin telah mengalami banyak kemajuan, pengembangan vaksin yang lebih efektif dan aman terhadap penyakit infeksi yang sangat merusak—seperti Ebola, tuberkulosis, dan acquired immune deficiency syndrome (AIDS)—masih menjadi tantangan besar. Selain itu, beberapa vaksin manusia yang saat ini digunakan dapat menimbulkan reaksi merugikan pada sebagian individu, sehingga membatasi penggunaannya dalam program vaksinasi massal. Oleh karena itu, diperlukan perancangan kandidat vaksin yang optimal yang mampu menimbulkan respons imun yang tepat tanpa menyebabkan efek samping.

Vaksin subunit relatif aman untuk vaksinasi pada manusia, namun tanpa adanya adjuvan vaksin tersebut tidak mampu memicu respons imun protektif yang optimal. Berbagai jenis adjuvan telah digunakan dalam formulasi vaksin untuk melawan patogen yang memiliki keragaman antigenik tinggi. Akan tetapi, karena adanya masalah toksisitas dan keamanan yang berkaitan dengan adjuvan yang digunakan pada manusia, hanya sedikit adjuvan yang telah disetujui untuk digunakan dalam formulasi vaksin manusia.

Dalam beberapa tahun terakhir, nanopartikel (NP) mendapat perhatian khusus dan semakin banyak digunakan sebagai adjuvan dalam pengembangan vaksin maupun sebagai sistem penghantaran obat, karena kemampuannya yang sangat baik dalam memodulasi respons imun. Tinjauan ini akan membahas keadaan terkini penggunaan adjuvan dalam pengembangan vaksin, mekanisme kerja adjuvan yang kompatibel untuk manusia, serta arah penelitian di masa depan. Diharapkan tinjauan ini dapat memberikan informasi yang bermanfaat dalam penemuan adjuvan baru dan sistem penghantaran obat untuk pengembangan vaksin serta terapi baru.

Kata kunci: vaksinasi, adjuvan, sistem penghantaran, respons imun, perspektif masa depan.

 

Abstrak Grafis

1. Pendahuluan

 

Vaksinasi merupakan salah satu pencapaian paling penting dalam sejarah kedokteran manusia. Melalui vaksinasi, dunia berhasil memberantas penyakit cacar (smallpox) dan sampar sapi (rinderpest), serta secara signifikan menurunkan angka kesakitan dan kematian akibat berbagai penyakit infeksi yang sangat merusak selama dua abad terakhir. Namun demikian, dalam dua dekade terakhir dunia juga mengalami berbagai wabah penyakit infeksi, seperti pandemi severe acute respiratory syndrome (SARS) pada tahun 2003, wabah Ebola pada tahun 2014, epidemi Nipah di India pada tahun 2018, serta pandemi COVID-19 yang dimulai pada akhir tahun 2019 di Tiongkok [1–3]. Wabah Ebola pada tahun 2014 menimbulkan krisis serius di berbagai negara maju; khususnya karena tingkat kematian yang sangat tinggi akibat virus Ebola yang menyebar di negara-negara Afrika Barat [2]. Munculnya berbagai varian baru virus Ebola dan virus SARS telah mendorong komunitas ilmiah untuk mengeksplorasi teknologi baru guna mengembangkan vaksin yang lebih efektif terhadap penyakit infeksi yang berpotensi muncul kembali [4]. Selain itu, terdapat kebutuhan yang mendesak untuk mengembangkan vaksin yang aman dan efektif terhadap tuberkulosis dan acquired immune deficiency syndrome (AIDS) [5].

Adjuvan merupakan zat yang dapat diformulasikan bersama antigen vaksin untuk meningkatkan dan memodulasi imunogenisitas antigen melalui berbagai mekanisme [6]. Manfaatnya telah dibuktikan pada antigen yang diinaktivasi, vaksin subunit, maupun antigen protein rekombinan melalui berbagai mekanisme kerja; fungsi yang paling menonjol adalah kemampuannya sebagai pembawa (carrier), depot, dan stimulator respons imun yang terarah. Aluminium merupakan adjuvan pertama yang digunakan dalam formulasi vaksin manusia karena kemampuannya merangsang peningkatan produksi antibodi [7]. Namun demikian, aluminium tidak mampu menimbulkan respons imun seluler yang kuat dan juga memiliki potensi risiko menimbulkan inflamasi jangka panjang pada otak [8]. Selain itu, beberapa adjuvan dapat menyebabkan toksisitas lokal maupun sistemik pada individu yang divaksinasi [8]. Dilaporkan bahwa Quil A dalam adjuvan Freund dapat menimbulkan toksisitas lokal [9]. Di sisi lain, adjuvan yang berbasis pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) mengandung molekul mikroba yang dapat memicu peradangan serta pematangan sel dendritik melalui pattern recognition receptors [9]. Adjuvan lain yang diformulasikan oleh Freund menggunakan emulsi berbasis minyak mineral yang mengandung mikobakteri yang telah dimatikan dengan panas [10]. Meskipun adjuvan memiliki potensi untuk menstimulasi reaksi imun lokal, sebagian di antaranya gagal menghasilkan respons imun seluler yang kuat, sehingga diperlukan pengembangan adjuvan baru untuk mendukung keberhasilan penghantaran vaksin [9]. Menurut basis data terpusat berbasis web tentang adjuvan vaksin, lebih dari seratus jenis adjuvan vaksin telah digunakan terhadap berbagai patogen, meskipun hanya sedikit yang telah memperoleh izin untuk digunakan pada manusia [11].

Nanopartikel (NP) telah memperoleh perhatian luas sebagai kendaraan penghantaran (delivery vehicle) untuk vaksin manusia [12]. Formulasi nano-vaksin dapat memfasilitasi pelepasan obat secara berkepanjangan dan penghantaran yang terarah, sekaligus meningkatkan imunogenisitas dan stabilitas [12]. Vaksin berbasis nanopartikel dengan berbagai karakteristik telah disetujui untuk digunakan pada manusia [12,13]. Pemanfaatan metode penghantaran berbasis nanopartikel bertujuan untuk meningkatkan durasi proses pengambilan antigen yang dimediasi oleh sel penyaji antigen (antigen-presenting cells, APC) dan sel dendritik (dendritic cells, DC), sehingga merangsang aktivasi DC dan memfasilitasi proses cross-presentation antigen [12,13]. Nanopartikel juga membantu mencegah degradasi adjuvan dan antigen akibat proses proteolitik maupun enzimatik [14]. Vaksin dapat dihantarkan ke lokasi target dengan cara dimasukkan ke dalam nanopartikel atau dilapiskan pada permukaannya [15].

Kemampuan sistem penghantaran berbasis nanopartikel untuk memuat berbagai komponen dalam satu pembawa memungkinkan penghantaran berbagai antigen, plasmid DNA, toksin, dan adjuvan secara simultan, terarah, dan berkelanjutan [15,16]. Berbagai faktor perlu dipertimbangkan dalam pengembangan vaksin, seperti komposisi vaksin, efektivitasnya, serta tingkat imunogenisitas yang rendah [17–19]. Karakteristik fisik unik nanopartikel—seperti bentuk, ukuran, dan muatan permukaan—menjadikannya kendaraan penghantaran yang ideal untuk vaksin [20]. Nanopartikel juga dapat direkayasa permukaannya dengan berbagai protein, peptida, polimer, dan agen penarget lainnya sehingga menjadi sistem penghantaran yang sangat fleksibel dalam formulasi nano-vaksin [20]. Desain vaksin berbasis nanopartikel juga dapat dimanfaatkan untuk mengembangkan teknik pencitraan multimodal yang memungkinkan visualisasi vaksin di dalam sel inang, sehingga berpotensi meningkatkan efektivitas terapeutik [20,21].

Meskipun memiliki berbagai keunggulan, nanopartikel juga memiliki beberapa keterbatasan, seperti interaksi yang tidak diinginkan dengan sistem retikuloendotelial (reticuloendothelial system, RES) serta kurangnya stabilitas koloid dalam kondisi fisiologis akibat pembentukan protein corona [22,23].

Namun demikian, nanopartikel biomimetik menunjukkan stabilitas yang lebih baik dan dirancang untuk menghindari interaksi dengan sel-sel sistem imun [24,25]. Secara umum, nano-vaksin dikembangkan dengan memanfaatkan nanopartikel pembawa yang meniru struktur membran biologis [26]. Nano-vaksin kemudian diberikan ke dalam sel inang untuk mendukung penghindaran sistem imun (immune evasion) dan sirkulasi yang lebih lama di dalam tubuh [26]. Sebagai contoh, liposom biomimetik dibuat melalui dispersi lipid dalam air [27]. Liposom biomimetik memiliki kapasitas pemuatan yang tinggi dan mampu menghantarkan obat yang bersifat hidrofilik maupun hidrofobik [28]. Nanopartikel yang dilapisi membran sel merupakan nanokarier biomimetik yang memiliki struktur inti–selubung (core–shell) [28]. Struktur ini terbentuk dari inti nanopartikel yang bersifat hidrofobik serta lapisan membran yang melapisinya [28].

Berbagai jenis membran sel digunakan untuk melapisi nanopartikel sintetis melalui proses fabrikasi top-down [29]. Metode ini memastikan bahwa nanopartikel inti mempertahankan sifat fisikokimiawinya sekaligus mempertahankan komposisi selulernya [29]. Dalam suatu penelitian, nanopartikel berlapis membran sel dipelajari dengan menggunakan membran sel darah merah (red blood cells, RBC) yang diekstrusi pada nanopartikel polimerik [28]. Protein yang dapat merakit diri (self-assembling proteins) diketahui memiliki stabilitas dan simetri yang tinggi, sehingga memungkinkan pembentukannya menjadi partikel yang lebih kecil dengan ukuran sekitar 10–150 nm [30,31]. Nanopartikel polimerik ini memiliki berbagai fungsi di dalam tubuh dan terutama dimanfaatkan sebagai pembawa vaksin karena kemampuannya untuk merakit diri menjadi struktur yang menyerupai arsitektur alami mikroba [32].

Dalam tinjauan ini, kami membahas keadaan terkini penggunaan adjuvan dalam pengembangan vaksin, mekanisme kerja adjuvan yang kompatibel untuk manusia, serta adjuvan nano-vaksin yang baru-baru ini disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA), termasuk tantangan yang dihadapi saat ini dan arah pengembangan di masa depan.

 

2. Adjuvantisitas Nanopartikel

 

Adjuvan merupakan zat yang dapat menstimulasi sistem imun secara nonspesifik terhadap antigen. Garam aluminium, emulsi minyak, kopolimer blok nonionik, serta berbagai jenis adjuvan lainnya—termasuk turunan polisakarida, liposom, dan derivat bakteri—umumnya digunakan sebagai agen perangsang sistem imun [6,33]. Senyawa berbasis aluminium merupakan adjuvan yang paling luas digunakan dalam vaksin dan telah disetujui untuk penggunaan pada manusia [34]. Namun demikian, adjuvan tersebut memiliki berbagai keterbatasan, antara lain efektivitas yang rendah dalam menghasilkan vaksin berbasis peptida serta potensi menimbulkan reaksi alergi pada lokasi penyuntikan [35,36].

Karena keterbatasan tersebut, pengembangan adjuvan yang lebih serbaguna dan efektif menjadi sangat penting. Berbagai penelitian menunjukkan bahwa efektivitas nanopartikel (NP) dalam merangsang sistem imun sebanding dengan produk berbasis aluminium [37]. Meskipun mekanisme pasti adjuvantisitas nanopartikel belum sepenuhnya diketahui, berbagai penjelasan telah diajukan untuk menjelaskan fenomena tersebut [38].

Berdasarkan ukuran dan karakteristik strukturalnya, nanopartikel dapat dengan mudah meniru efek infeksi bakteri atau virus [16]. Nanopartikel ini dapat ditelan oleh sel penyaji antigen (antigen-presenting cells, APC), yang selanjutnya dapat merangsang respons imunologis [16]. Menurut salah satu teori, nanopartikel dapat menstimulasi perkembangan respons imun seluler melalui interaksi dengan sel dendritik CD8+ [39]. Salah satu karakteristik penting nanopartikel adalah kemampuannya untuk berpindah dari jaringan subkutan menuju kelenjar getah bening apabila ukurannya kurang dari 100 nm [39]. Penghantaran antigen ke sel imun yang telah matang di kelenjar tersebut akan memicu respons imun bawaan (innate immune response) yang lebih kuat [39].

Beberapa penelitian juga menunjukkan bahwa penggunaan nanopartikel dalam vaksin dapat meningkatkan produksi antibodi [40]. Temuan ini mendukung gagasan bahwa pemanfaatan nanopartikel dapat meningkatkan efektivitas vaksin [38,40].

Dalam beberapa tahun terakhir, komunitas nanomedisin dan ilmu material telah mengembangkan nanopartikel lipid (lipid nanoparticles, LNPs) sebagai pembawa untuk penghantaran molekul kecil. Partikel ini kini menjadi komponen penting dalam vaksin mRNA COVID-19 [41]. LNP memiliki potensi besar untuk memainkan peran penting dalam bidang terapi genomik yang sedang berkembang, di mana penghantaran in vivo yang aman dan efektif masih menjadi tantangan utama. Dalam banyak kondisi, LNP dapat mengatasi keterbatasan metode sistem penghantaran lainnya ke dalam sel inang.

Sebagai contoh, vektor virus sering kali sangat efektif dalam menghantarkan gen ke dalam inti sel, namun keterbatasan ukuran muatan (payload size) serta kemampuan pemberian ulang (redosing potential) yang terbatas dapat membatasi penggunaannya [41].

Tabel 1 menyajikan gambaran umum mengenai kelebihan dan kekurangan penggunaan berbagai jenis nanopartikel dalam pengembangan vaksin.

 

Table 1. Benefits and limitations of using different nanoparticle types for vaccine development.

Perkembangan antibodi yang menargetkan baik nanopartikel maupun antigen terlibat dalam respons sistem imun terhadap nano-vaksin. Tidak dilaporkan adanya respons imun spesifik pada imunisasi menggunakan dendrimer kationik maupun nanopartikel yang tersusun dari fullerene [55]. Menurut berbagai laporan, nanopartikel (NP) berfungsi sebagai metode penghantaran untuk vaksinasi bystander dan bukan sebagai antigen itu sendiri [55,56]. Hal ini sangat penting karena efektivitas vaksin berbasis partikel dapat dipengaruhi oleh terbentuknya antibodi yang bereaksi terhadap nanopartikel tersebut. Hanya sedikit penelitian yang menunjukkan bahwa nanopartikel tertentu dapat menjadi antigenik setelah dihubungkan dengan protein pembawa [55,56].

Penting untuk dicatat bahwa nanosistem dapat meningkatkan kapasitas molekul imunostimulator dengan memungkinkan molekul tersebut dikemas bersama (co-encapsulation). Berbagai senyawa, termasuk nanopartikel dekstran dan nanokapsul kitosan, diketahui dapat berinteraksi dengan agonis reseptor seperti CpG atau imiquimod [57]. Dalam suatu penelitian, para peneliti memodifikasi CpG dengan gugus tiophosphat reaktif yang memungkinkan pengikatan dengan nanopartikel yang difungsionalisasi dengan sisteamin [57]. Dilaporkan bahwa gugus terminal tiophosphat pada CpG dan nanopartikel yang telah difungsionalisasi melakukan pertukaran ikatan disulfida sehingga reaksi tersebut dapat terjadi. Ikatan kovalen ini dapat diputus menggunakan 2-merkaptoetanol untuk mensimulasikan lingkungan reduktif pada kompartemen endosomal sel.

Penelitian lain merancang nanosistem pelepasan berkepanjangan dengan menggunakan nanopartikel polimerik berlapis kitosan yang mengandung imiquimod (imiquimod-loaded chitosan-coated polymeric nanoparticles, CS-IMQ NPs) untuk aplikasi penghantaran obat yang efektif [58]. Hasil penelitian menunjukkan bahwa potensial zeta dari CS-IMQ NPs bergeser ke nilai positif, yang menunjukkan bahwa gugus amino pada molekul kitosan terletak pada permukaan nanopartikel. Selain itu, interaksi ionik antara nanopartikel IMQ berlapis kitosan yang bermuatan positif dan membran sel yang bermuatan negatif dapat memperpanjang waktu tinggal (residence time) partikel tersebut [58]. Namun demikian, interaksi elektrostatik dan ikatan hidrogen terlibat dalam proses adsorpsi kitosan pada permukaan nanopartikel polimerik. Pengenalan nano-vaksin oleh molekul reseptor spesifik dapat meningkatkan aktivasi serta memperkuat respons sistem imun [59,60].

Kemajuan dalam rekayasa material selama satu dekade terakhir telah membuka arah baru dalam pengembangan vaksin. Secara khusus, vaksin telah banyak dikembangkan dengan menggunakan nanopartikel sintetis [61]. Studi in vitro menunjukkan bahwa nanopartikel sintetis dengan diameter 25 hingga 200 nanometer mampu merangsang terbentuknya respons imun yang kuat terhadap target antigen [61]. Profil keamanan kandidat vaksin berbasis nanopartikel sintetis lebih baik dibandingkan dengan vaksin yang dilemahkan (attenuated vaccines) karena nanopartikel tersebut tidak memiliki kemampuan bereplikasi [61].

Banyak keunggulan vaksin nanopartikel dapat dijelaskan oleh kemiripannya dengan virus alami, sebagaimana ditunjukkan pada Gambar 1. Namun demikian, penggunaan nanopartikel seperti nanopartikel berbasis polimer sintetis, liposom, atau nanopartikel berbasis logam masih terbatas karena beberapa kendala, antara lain stabilitas yang rendah, heterogenitas struktur, potensi imunogenisitas, toksisitas yang tinggi, serta aktivitas di luar target (off-target activity) [62]. Oleh karena itu, diperlukan alternatif nanopartikel berbasis protein seperti virus-like particles (VLPs) untuk mengatasi keterbatasan tersebut.

Nanopartikel berbasis protein memiliki beberapa keunggulan, antara lain kemudahan fungsionalisasi, kemampuan perakitan yang terkontrol, biokompatibilitas, dan biodegradabilitas [62,63]. Berbagai karakteristik virus—seperti morfologi berskala nano, penyajian antigen multivalen, serta penghantaran antigen atau adjuvan yang terkontrol—dapat merangsang respons imun pada tingkat seluler maupun fisiologis. Oleh karena itu, tidak mengherankan apabila nanoformulasi yang mengadopsi sifat menyerupai virus dapat lebih poten dibandingkan formulasi subunit konvensional, karena sistem imun manusia tidak secara optimal berkembang untuk merespons nanopartikel virus infeksius (Gambar 1) [64]. Selain itu, sistem imun manusia secara alami telah berevolusi untuk merespons patogen termasuk virus, sehingga kemungkinan juga dapat merespons nanopartikel.

 

Gambar 1. Skema representatif vaksin nanopartikel, vaksin subunit, dan vaksin virus yang menggambarkan kelebihan serta kekurangan masing-masing platform.

---

3. Kemajuan dalam Pengembangan Adjuvan Baru

 

Pengembangan adjuvan baru memerlukan pembentukan suatu jalur penemuan (discovery pipeline) yang berfokus pada identifikasi dan evaluasi aktivitas imunologis pada tahap akhir. Dengan semakin banyaknya jalur imun dan agonis yang berhasil diidentifikasi, pengembangan adjuvan baru kini dapat difokuskan pada penentuan respons fenotipik yang ditimbulkannya. Pada bagian ini akan dibahas berbagai aspek adjuvantisitas yang paling penting untuk direkayasa.

3.1. Formulasi Adjuvan Generasi Berikutnya untuk Penghantaran Tertarget

Adjuvan generasi berikutnya umumnya dikembangkan untuk meningkatkan efektivitas serta penghantaran imunomodulator. Adjuvan yang disetujui pada tahap awal umumnya menargetkan sel yang tidak spesifik melalui strategi berbasis suspensi yang heterogen [65]. Strategi tersebut umumnya tidak lagi sesuai untuk adjuvan yang baru disetujui saat ini. Namun demikian, pengembangan vaksin baru yang lebih efektif terhadap infeksi yang muncul kembali telah dimungkinkan melalui penemuan kombinasi adjuvan baru, seperti adjuvant systems (ASs) [66].

Konsep adjuvant systems awalnya muncul secara tidak disengaja (serendipity) [66]. Sistem adjuvan ini terdiri atas kombinasi molekul imunostimulator yang dirancang untuk meningkatkan perlindungan melalui vaksinasi dibandingkan dengan formulasi tradisional yang hanya menggunakan garam aluminium. Seri adjuvan AS yang dikembangkan oleh GlaxoSmithKline (GSK) mengandung berbagai komponen yang dirancang untuk membentuk nanostruktur [66]. Contoh lainnya adalah adjuvan Matrix-M dari NovaVax yang mengombinasikan kolesterol dan fosfolipid dengan saponin yang bersifat imunostimulator [67,68].

Seiring meningkatnya kompleksitas adjuvan, sangat penting untuk mempertimbangkan aspek formulasi sejak tahap awal penemuan dan pengembangan. Adjuvan harus dapat dihantarkan ke berbagai lokasi subseluler untuk memfasilitasi pengikatan reseptor, mengingat semakin beragamnya jenis zat tersebut. Endosom, sitosol, dan membran luar merupakan beberapa lokasi reseptor potensial [68]. Formulasi dapat memanfaatkan lokasi-lokasi ini untuk mendistribusikan adjuvan. Sebagai contoh, adjuvan STING merupakan reseptor imun bawaan yang ditemukan di sitoplasma, sementara nanopartikel lipid kationik secara signifikan dapat meningkatkan pelepasan dari endosom (endosomal escape) [69].

Ukuran nanopartikel merupakan faktor penting yang harus dipertimbangkan dalam mengendalikan efisiensi drainase limfatik [70]. Sebagai contoh, ukuran nanopartikel antara 10 hingga 100 nm dianggap ideal untuk memfasilitasi difusi yang mudah menuju organ limfoid sekunder utama [70,71]. Ukuran nanopartikel sekitar 50 nm juga memainkan peran penting dalam aktivasi reaksi inflammasom serta pelepasan dari endosom [72]. Sebaliknya, penurunan penyerapan seluler akibat ukuran nanopartikel yang lebih besar dapat membatasi efektivitasnya [73].

Penggunaan ligan penarget eksternal dapat membantu memfasilitasi penghantaran ke jenis sel yang diinginkan. Meskipun sebagian besar aktivitas reseptor adjuvan terfokus pada sel imun, jaringan sekitar (bystander tissues) juga dapat terpengaruh [74]. Aktivasi sel-sel tersebut dapat mendorong berkembangnya kondisi proinflamasi yang berkaitan dengan aterosklerosis, misalnya akibat ekspresi TLR4 pada otot polos arteri [74]. Oleh karena itu, efek di luar target (off-target effects) pada sel-sel di sekitarnya perlu diminimalkan. Ligan penarget tidak hanya mengurangi efek samping, tetapi juga meningkatkan efektivitas. Strategi ini umumnya digunakan untuk menargetkan tipe sel tertentu, seperti DC-SIGN dan sel dendritik [75].

Namun demikian, penghantaran tertarget juga diyakini dapat bermanfaat bagi tipe sel khusus lainnya [75,76]. Sebagai contoh, sel stroma dan sel endotel limfatik diketahui berperan dalam penyimpanan antigen jangka panjang [77,78]. Reseptor PRG2 dan DAP12 juga dapat dimanfaatkan untuk menargetkan sel first responders, yang diketahui dapat meningkatkan proses fagositosis terhadap mikrostruktur [79,80]. Dengan semakin berkembangnya pemahaman tentang imunitas bawaan, formulasi adjuvan diharapkan akan memainkan peran yang semakin penting dalam mengarahkan respons terapeutik.

3.2. Keterkaitan antara Rekayasa Sinyal dan Identifikasi Target

Perubahan selektif pada jalur pensinyalan untuk menghasilkan respons imun yang diinginkan dapat memberikan manfaat dalam pengembangan adjuvan. Alih-alih hanya mengembangkan agonis reseptor yang lebih kuat, diperkirakan bahwa penargetan bagian lain dari sistem imun bawaan juga dapat menghasilkan berbagai respons yang lebih beragam [81].

Selain pathogen recognition receptors (PRRs), berbagai sinyal seluler lain—seperti proliferasi dan metabolisme—juga dapat berkaitan dengan respons imun [82]. Aktivasi jalur imun bawaan akan menghasilkan pembentukan sitokin yang berkaitan dengan penentuan nasib (fate-related cytokines), yang mengendalikan polarisasi sel T [82]. Pengaruh adjuvan terhadap sitokin yang dihasilkan dapat memberikan dampak besar terhadap respons imun adaptif pada tubuh manusia.

Reaksi terhadap vaksin dapat dipicu oleh aktivitas sitokin tertentu. Mengurangi produksi sitokin yang berkaitan dengan peradangan dapat membantu meminimalkan efek samping kondisi inflamasi serta meningkatkan peluang keberhasilan penerapan klinis [82]. Oleh karena itu, eksplorasi jalur baru dan modifikasi jalur target diyakini dapat membantu mengatasi berbagai masalah pensinyalan yang timbul akibat faktor-faktor imun bawaan.

 

3.2.1. Strategi yang Mungkin untuk Adjuvantisitas

Target adjuvan perlu diperluas melampaui ligan yang selama ini umum digunakan untuk menargetkan toll-like receptors (TLRs) [83]. Dalam satu dekade terakhir, berbagai penelitian telah menemukan reseptor baru untuk pengenalan pola (pattern recognition), seperti sensor sitosolik STING [83,84]. Berbagai dinukleotida siklik, seperti cyclic guanosine adenosine monophosphate (cGAMP), diketahui merupakan ligan STING dan berpotensi digunakan sebagai adjuvan [83,84].

Selain itu, mekanisme pertahanan imun bawaan NLRP3 mampu merespons perubahan luas dalam homeostasis dengan mengenali berbagai damage-associated molecular patterns (DAMPs) dan pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) [84]. Selain PRRs, jalur pensinyalan lainnya juga dapat memengaruhi aktivasi sistem imun bawaan dan berpotensi dimanfaatkan dalam pengembangan adjuvan di masa depan (Gambar 2A).

Pengembangan jalur kematian sel melalui kombinasi piroptosis, apoptosis, dan nekroptosis dapat meningkatkan proses cross-presentation oleh sel-sel di sekitarnya [85,86]. Selain itu, aktivasi jalur metabolik dan epigenetik—misalnya melalui peningkatan aktivasi gen yang dimediasi oleh penanda epigenetik H3K4me3 dan H3K27AC—dapat mengalami perubahan dalam fenomena yang dikenal sebagai trained immunity [87].

Trained immunity merupakan konsep yang relatif baru, di mana sel-sel imun bawaan menunjukkan semacam “memori” melalui peningkatan respons aktivasi ketika terpapar kembali, bahkan terhadap patogen yang berbeda (heterologous pathogens) [87]. Jalur-jalur ini merupakan sumber yang sangat luas untuk penemuan adjuvan baru, karena semakin banyak aktivator dari jalur tersebut yang terus ditemukan.

 

Gambar 2. Pemanfaatan adjuvan untuk merekayasa efek imunologis baru. Perbandingan antara adjuvan konvensional dan adjuvan generasi berikutnya.

(A) Penargetan jalur pada adjuvan generasi berikutnya tidak hanya terbatas pada pattern recognition receptors (PRRs). DAMPs dilepaskan akibat kematian sel, perubahan metabolik meningkatkan sensitivitas sel, dan perubahan epigenetik memprogram ulang sel sehingga mengadopsi fenotipe imun terlatih (trained immunity).

(B) Polarisasi sel T bergeser dari sekadar pengelompokan berdasarkan sitokin menuju identifikasi faktor transkripsi. Adjuvan generasi berikutnya berpotensi menghasilkan berbagai imunofenotipe.
(C) Adjuvan konvensional umumnya menimbulkan produksi sitokin inflamasi dalam jumlah besar, sedangkan adjuvan generasi berikutnya dirancang untuk menurunkan reaktogenisitas sekaligus meningkatkan respons imun adaptif.

3.2.2. Pengurangan Reaktogenisitas Adjuvan

Persetujuan penggunaan adjuvan baru sering kali menghadapi tantangan karena adanya reaktogenisitas [88]. Meskipun adjuvan harus memberikan stimulasi yang cukup terhadap sistem imun, penggunaannya juga harus menghindari aktivasi yang berlebihan yang dapat menimbulkan berbagai efek samping. Ketidakmampuan dalam menyeimbangkan jumlah adjuvan dalam vaksin dapat berdampak negatif terhadap proses persetujuan klinis dari bahan tersebut.

Efek inflamasi sistemik yang berkaitan dengan adjuvan dapat meliputi demam, sakit kepala, serta nyeri pada lokasi penyuntikan [9]. Setelah pemberian vaksin, tingkat inflamasi dapat dipantau dengan mengukur kadar sitokin proinflamasi, seperti interleukin-6 (IL-6) dan tumour necrosis factor-alpha (TNF-α) [89]. Selain berdampak pada individu yang menerima vaksin, reaktogenisitas yang berat juga dapat memengaruhi persepsi masyarakat terhadap program vaksinasi secara umum [89].

Oleh karena itu, pengembangan adjuvan generasi berikutnya perlu difokuskan pada upaya meminimalkan reaktogenisitas vaksin tanpa mengurangi efektivitasnya.

Pada tahap awal proses penemuan, penting untuk menentukan tingkat reaktogenisitas senyawa kandidat utama (lead compounds) guna memastikan bahwa senyawa tersebut dapat diidentifikasi dan diuji terkait potensi menimbulkan peradangan atau toksisitas [90]. Beberapa vaksin berbasis messenger ribonucleic acid (mRNA) dan nanopartikel lipid dapat menyebabkan respons inflamasi yang berlebihan; namun demikian, reaktogenisitas tersebut dapat dikendalikan melalui pengaturan dosis vaksin mRNA [90]. Sifat reaktogenik mRNA saat ini diatasi melalui penggunaan bentuk mRNA yang dimodifikasi nukleosida [91].

Mekanisme pasti bagaimana terapi nanopartikel lipid dapat mengaktivasi sistem imun bawaan masih belum sepenuhnya dipahami. Berbagai teori telah diajukan mengenai kemungkinan bahwa kerusakan seluler yang disebabkan oleh partikel tersebut dapat terdeteksi oleh sistem imun [91]. Oleh karena itu, identifikasi mekanisme sistem imun bawaan menjadi sangat penting dalam pengembangan adjuvan yang efektif. Kombinasi antara adjuvan yang tepat dan sistem vaksin berbasis nanopartikel lipid berpotensi digunakan untuk mengatasi berbagai penyakit, seperti penyakit Lyme dan COVID-19 [92,93].

Sebagai contoh, saponin sebagai adjuvan telah digunakan dalam beberapa vaksin yang baru-baru ini memperoleh otorisasi penggunaan [94,95]. Senyawa kecil yang berasal dari tanaman ini memiliki sifat imunostimulator yang kuat, namun juga dapat menimbulkan efek sitotoksik yang membatasi dosis efektif penggunaannya sebagai adjuvan [96].

Namun demikian, para peneliti telah memanfaatkan imunomodulator untuk mengatasi peradangan yang berkaitan dengan adjuvantisitas [97,98]. Imunomodulator ini dapat meningkatkan kadar antibodi spesifik antigen dalam suatu vaksin. Selain itu, imunomodulator juga dapat dikombinasikan dengan agonis pattern recognition receptors (PRR) untuk mengurangi peradangan (Gambar 2C). Pendekatan ini dapat diterapkan pada berbagai jenis antigen PRR maupun agonis PRR. Agen imunomodulator tersebut bekerja dengan menargetkan sinyal perantara yang berada di bagian hilir (downstream) dari reseptor [98]. Berbagai molekul yang dapat memodifikasi jalur pengenalan pola reseptor terhadap antigen berpotensi dimanfaatkan di masa depan untuk mengurangi efek reaktogenik vaksin.

3.2.3. Polarisasi Sel TH

Aksi suatu adjuvan dapat memengaruhi perkembangan respons imun adaptif. Sistem imun bawaan menghasilkan berbagai sitokin yang berkaitan dengan penentuan nasib sel (fate-related cytokines) [99]. Sitokin-sitokin ini diketahui mendorong polarisasi keadaan efektor sel T CD4+ [99]. Meskipun adjuvan dapat menstimulasi polarisasi sel T melalui penghantaran sitokin tertentu, penggunaannya masih terbatas.

Beberapa adjuvan, seperti CpG 1018, diketahui dapat menginduksi respons TH1 pada pasien, sedangkan alum merupakan penginduksi TH2 yang kuat [100,101]. Sel T helper tipe 1 (TH1) CD4+ mensekresikan interferon gamma (IFN-γ), tumour necrosis factor-alpha (TNF-α), dan interleukin-2 (IL-2) untuk mendukung respons imun yang dimediasi sel [102]. Sebaliknya, sel TH2 CD4+ mensekresikan IL-4, IL-5, dan IL-13 yang merangsang respons antibodi. Vaksin profilaksis pada umumnya dirancang untuk memicu respons TH1, tetapi secara ideal vaksin dan imunoterapi dapat disesuaikan untuk berbagai aplikasi yang berbeda.

Polarisasi TH alternatif juga dapat bermanfaat untuk aplikasi tertentu yang tidak berkaitan langsung dengan penyebaran penyakit infeksi. Produksi IL-17 oleh sel TH17 diketahui memberikan perlindungan terhadap berbagai jenis bakteri [103]. Sel-sel ini juga berperan dalam respons sel inang terhadap infeksi yang disebabkan oleh Salmonella, Klebsiella, dan Pseudomonas [103]. Kehadiran sel TH17 juga dapat membantu perlindungan terhadap tuberkulosis (TB) dengan cara menginduksi peradangan dan merekrut neutrofil [104]. Namun demikian, tingkat polarisasi TH17 yang dipertahankan juga penting, karena produksi respons ini yang berlebihan dapat menyebabkan patologi tuberkulosis yang lebih parah [105]. Oleh karena itu, diperlukan pengendalian spesifik terhadap polarisasi TH, bukan sekadar pergeseran umum dari satu kecenderungan ke kecenderungan lainnya.

Dalam kondisi pengembangan adjuvan saat ini, efek hilir seperti polarisasi TH umumnya baru dipertimbangkan setelah proses pensinyalan dipicu oleh interaksi reseptor–ligan [105]. Paradigma pengembangan adjuvan baru kemungkinan akan berubah dengan ditemukannya agen generasi berikutnya, khususnya yang menargetkan imunofenotipe tahap akhir, seperti polarisasi TH.

Nomenklatur konvensional untuk polarisasi TH mungkin menjadi terbatas seiring dengan semakin baiknya pemahaman mengenai kompartemen sel T helper [106]. Secara tradisional, profil sitokin yang disekresikan oleh sel T helper digunakan untuk menentukan polarisasi TH. Namun demikian, keberadaan sel T CD4+ dengan fungsi khusus—seperti sel T regulator (Tregs) dan sel T helper folikuler (TFH)—dapat memperumit klasifikasi TH [107]. Dalam beberapa tahun terakhir, berbagai subtipe TH baru juga telah diusulkan, seperti TH9, TH22, dan THGM [107,108]. Sistem klasifikasi yang ada saat ini masih kurang presisi karena variasi tingkat ekspresi sitokin yang mungkin terjadi.

Sebagai alternatif, klasifikasi adjuvan berdasarkan polarisasi TH dapat didasarkan pada lima faktor transkripsi utama, yaitu T-bet, GATA-3, RORγt, Bcl-6, dan FoxP3, sebagaimana ditunjukkan pada Gambar 2B. Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa ekspresi faktor transkripsi ini bersifat saling eksklusif; namun penelitian yang lebih baru menunjukkan bahwa ko-ekspresi faktor transkripsi tersebut juga dimungkinkan [109]. Oleh karena itu, polarisasi TH dapat dipandang sebagai suatu komponen dalam ruang multidimensi dengan tingkat faktor transkripsi sebagai variabel sumbu. Pengembangan vaksin baru dapat dicapai dengan memanfaatkan adjuvan yang mampu mempolarisasi respons TH sesuai dengan berbagai kondisi lingkungan imunologis.

 

4. Target Molekuler Adjuvan Nano-Vaksin

 

Adjuvan memiliki berbagai keuntungan, antara lain mengurangi jumlah antigen yang diperlukan dalam setiap dosis vaksin, meningkatkan stabilitas komponen vaksin, serta menurunkan frekuensi pemberian vaksinasi. Faktor-faktor tersebut dapat membantu meningkatkan kekuatan imunogenik vaksin [6].

Berbagai jenis adjuvan telah dikembangkan untuk digunakan dalam produksi vaksin (Tabel 2) [110].

Tabel 2. Klasifikasi adjuvan berdasarkan mekanisme kerja utamanya.

 

Berbagai jenis adjuvan dapat dikelompokkan berdasarkan karakteristiknya, seperti asal, mekanisme kerja, atau sifat fisikokimia [127]. Salah satu cara klasifikasi yang umum digunakan adalah berdasarkan mekanisme kerjanya. Dalam hal ini, adjuvan umumnya dibagi menjadi dua kelompok utama, yaitu sistem penghantaran (delivery systems) dan penguat respons imun (immune potentiators) [128].

Adjuvan yang berfungsi sebagai sistem penghantaran berkaitan dengan pemanfaatan antigen sehingga dapat bertindak sebagai pembawa antigen yang efektif. Sebagai contoh, antigen yang ditranslokasikan secara inheren mengalami kendala konformasi karena adanya transporter yang memfasilitasi ekspor antigen ke sitosol [129]. Antigen diperkirakan mengalami proses unfolding sebelum proses translokasi, karena kecil kemungkinannya antigen dipindahkan dalam struktur alaminya mengingat diameter pori transporter yang relatif sempit [129]. Teori ini didukung oleh fakta bahwa protein yang secara struktural lebih fleksibel dapat ditranslokasikan ke sitosol dengan lebih efisien dibandingkan protein yang kaku.

Selain itu, GILT (gamma interferon-inducible lysosomal thiol reductase), yaitu enzim reduktase tiol lisosomal yang diinduksi oleh interferon-γ dan secara konstitutif diekspresikan pada sel penyaji antigen (APCs), berperan dalam mereduksi ikatan disulfida selama proses unfolding. Proses ini diperlukan untuk ekspor antigen virus yang kaya ikatan disulfida ke sitosol serta untuk proses cross-presentation selanjutnya [129].

Pendekatan tersebut dapat merangsang terbentuknya respons inflamasi lokal dengan mempersiapkan (priming) sistem imun bawaan tubuh. Proses ini kemudian mengaktifkan sel-sel imun yang dapat bekerja pada lokasi penyuntikan [130]. Polarisasi sel T helper (Th) merupakan proses di mana ligan mikroba berinteraksi dengan berbagai pattern recognition receptors (PRRs), seperti toll-like receptors, untuk mengaktifkan sel dendritik (DCs) [131]. Aktivasi ini menghasilkan pelepasan sitokin yang mengatur perkembangan sel CD4+ Th efektor naif menjadi berbagai subkelompok fungsional.

Sel dendritik yang menghasilkan IL-1β, IL-6, IL-23, dan TGF-β dapat menstimulasi respons Th17, yang sangat penting untuk imunitas terhadap protein ekstraseluler. Sebaliknya, sel dendritik yang menghasilkan IL-12p70 serta mengekspresikan molekul kostimulatori CD40, CD80, dan CD86 akan menstimulasi respons Th1 untuk melawan protein intraseluler di dalam sitosol [131].

Selain itu, sel dendritik yang menghasilkan TGF-β dan IL-10 dapat menstimulasi respons Treg apabila tidak terdapat kostimulasi yang memadai. Sementara itu, sel dendritik yang menghasilkan IL-10 bersama berbagai molekul kostimulatori (CD80, CD86, CD40, dan OX40L) dapat menstimulasi sel Th2 yang berperan dalam pengendalian protein ekstraseluler. Sel T regulator (Tregs) memiliki peran penting dalam mengatur respons Th1, Th2, dan Th17, sedangkan sel T itu sendiri mengekspresikan regulator garis keturunan utama (master lineage regulators) yang menentukan respons Th yang relevan (Gambar 3) [131].

Adjuvan juga bermanfaat dalam meningkatkan efektivitas vaksin pada individu lanjut usia yang mengalami fenomena immunosenescence, yaitu penurunan respons sistem imun terhadap rangsangan alami maupun buatan [131]. Dalam konteks ini, penggunaan adjuvan dapat dipertimbangkan sebagai salah satu strategi untuk mengatasi keterbatasan vaksin. Sebagai contoh, adjuvan dapat membantu meningkatkan respons pada vaksin subunit tertentu yang biasanya terlalu lemah untuk merangsang respons imun aktif secara mandiri [132].

Sebaliknya, vaksin yang telah mendapat izin penggunaan untuk melawan penyakit meningokokus tidak mengandung adjuvan [133]. Hal ini disebabkan oleh keberadaan protein pembawa dalam vaksin konjugat yang sudah mampu menstimulasi respons imun secara efektif [133].

Pengembangan molekul dan faktor baru yang memiliki kemampuan adjuvan yang lebih baik perlu diperkuat melalui perluasan penelitian pada platform in vitro maupun in vivo. Namun demikian, persetujuan obat baru dapat tertunda atau bahkan dibatalkan karena berbagai faktor, seperti penggunaan teknologi seluler baru, penggunaan adjuvan, maupun perubahan dalam proses produksi atau transfer teknologi. Kondisi ini dapat menghambat inovasi, meningkatkan biaya pengembangan, serta menunda ketersediaan vaksin, khususnya di negara-negara dengan sumber daya terbatas [133].

 

Gambar 3. Ilustrasi skematis mekanisme kerja adjuvan yang terlibat dalam aktivasi sistem imun. APCs: antigen-presenting cells; NK cell: natural killer cell; CTL: cytotoxic T lymphocytes; Th: T helper cells.

Pandemi COVID-19 menegaskan pentingnya ketersediaan vaksin yang tepat untuk mencegah terjadinya wabah baru. Vaksin COVID-19 diketahui memiliki sifat intrinsik yang terkait dengan liposom yang berfungsi sebagai pembawa RNA [110]. Meskipun platform vaksin COVID-19 terbaru menggunakan platform standar, vaksin tersebut juga dilengkapi dengan adjuvan yang disebut Matrix-M, yang tersusun dari ekstrak Quillaja saponaria [110].

Keamanan merupakan salah satu faktor utama yang harus dipertimbangkan dalam pemilihan adjuvan. Adjuvan yang ideal seharusnya mudah diproduksi dan aman untuk ditangani. Selain itu, adjuvan juga harus memiliki karakteristik farmasi yang baik, seperti pH yang sesuai, kadar endotoksin rendah, osmolalitas yang tepat, serta stabilitas penyimpanan yang baik [134]. Memenuhi berbagai persyaratan tersebut tanpa memengaruhi keamanan vaksin merupakan tantangan tersendiri. Oleh karena itu, penambahan adjuvan pada vaksin yang telah ada relatif jarang dilakukan.

Meskipun kemajuan dalam pengembangan vaksin terus berlangsung, kekhawatiran terkait keamanannya masih tetap ada. Dibandingkan dengan komponen lainnya, adjuvan sering kali menjadi fokus perhatian dalam diskusi keamanan di kalangan ilmuwan [134]. Pada umumnya, vaksin tidak menyebabkan efek samping permanen. Efek samping yang sering dilaporkan biasanya berupa eritema lokal dan reaksi pada tempat suntikan, gejala menyerupai flu, serta malaise ringan. Efek-efek tersebut umumnya mereda dalam beberapa jam hingga beberapa hari setelah vaksinasi. Namun demikian, pada kasus yang jarang, reaksi berat seperti anafilaksis dapat terjadi setelah vaksinasi [135].

 

5. Penghantaran Adjuvan Berbasis Nanopartikel melalui Microneedles

 

Dalam beberapa tahun terakhir, teknik berbasis microneedle semakin menarik perhatian sebagai salah satu strategi penghantaran antigen melalui kulit [136]. Karena memiliki kedalaman penetrasi yang minimal, microneedle memiliki keunggulan utama yaitu mampu menembus kulit secara minimal invasif dan menghantarkan muatan antigen ke lapisan kulit superfisial dengan potensi tanpa menimbulkan rasa nyeri [137].

Berbagai jenis microneedle telah dikembangkan untuk penghantaran vaksin [136]. Jenis tersebut meliputi microneedle berlapis (coated) dan microneedle yang dapat larut (dissolving), yang mampu menembus kulit dan melepaskan antigen kering ke dalam dermis dan epidermis. Di sisi lain, antigen atau formulasi partikulat juga dapat diaplikasikan secara topikal dalam bentuk suspensi atau larutan menggunakan microneedle berongga (hollow microneedles).

Untuk tujuan tersebut, para peneliti mengembangkan perangkat hollow microneedle menggunakan kapiler berbasis fused-silica yang dietsa, sehingga memungkinkan injeksi yang akurat dan terkontrol ke dalam dermis dan epidermis [138,139]. Dibandingkan dengan microneedle berlapis atau yang dapat larut, hollow microneedle memiliki keunggulan karena perubahan dosis, formulasi, atau kedalaman pemberian dapat dilakukan dengan lebih cepat. Hal ini sangat bermanfaat dalam studi optimasi formulasi vaksin maupun parameter vaksinasi, seperti dosis vaksin atau kedalaman penetrasi.

Sebagian besar penelitian vaksinasi selama ini menggunakan injeksi intramuskular atau subkutan. Namun, penelitian yang secara langsung mengevaluasi efektivitas berbagai nanopartikel untuk pemberian vaksin secara topikal masih sangat terbatas [138–140]. Dalam salah satu penelitian, para peneliti mengevaluasi kemampuan nanopartikel yang mengenkapsulasi adjuvan atau antigen untuk menstimulasi respons imun humoral dan seluler setelah imunisasi intradermal menggunakan hollow microneedles [140].

Dalam penelitian tersebut dirancang empat sistem penghantaran nanopartikel yang berbeda, yaitu:

• Liposom,
• Nanopartikel gelatin (GNPs),
• Nanopartikel silika mesopori (MSNs), dan
• Nanopartikel poli(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) [140].

Masing-masing sistem memiliki karakteristik fisikokimia yang berbeda. Banyak penelitian telah dilakukan terhadap nanopartikel PLGA dan liposom sebagai sistem penghantaran vaksin nanopartikel yang biokompatibel dan biodegradable [141–143]. Sementara itu, MSNs semakin banyak mendapat perhatian dalam penghantaran vaksin karena memiliki kapasitas pemuatan tinggi, biokompatibilitas in vivo yang baik, serta ukuran dan struktur mesopori yang dapat dikontrol [144]. Di sisi lain, nanopartikel berbasis gelatin juga diteliti sebagai pembawa vaksin potensial karena memiliki biokompatibilitas tinggi, stabilitas yang baik, dan mudah dimodifikasi pada permukaannya [145].

Sebelumnya, vaksin virus yang diinaktivasi telah diberikan menggunakan perangkat hollow microneedle internal atau aplikator microneedle [136,138,139]. Sebagian besar penelitian menggunakan hollow microneedle dengan diameter lubang (bore) sekitar 20 μm [140]. Namun, nanopartikel berukuran besar (>100 nm) belum banyak digunakan dengan teknologi ini.

Penelitian pendahuluan menunjukkan bahwa hollow microneedle dengan diameter lubang 20 μm dapat mengalami penyumbatan akibat agregasi nanopartikel [140]. Masalah ini dapat diatasi dengan meningkatkan diameter lubang menjadi 50 μm, karena diameter yang lebih besar mengurangi kemungkinan penyumbatan partikel dalam sistem. Dengan demikian, selama proses vaksinasi tidak terjadi penyumbatan maupun kebocoran formulasi.

Setelah setiap injeksi, terbentuk bleb pada lokasi injeksi yang menunjukkan bahwa injeksi intradermal telah berhasil dilakukan. Selain itu, selama penelitian eksperimental tidak ditemukan efek samping lokal seperti eritema atau indurasi kulit pada tempat injeksi [140].

Hasil penelitian juga menunjukkan bahwa jenis nanopartikel sangat memengaruhi respons imun yang dihasilkan. Sebagai contoh, enkapsulasi OVA serta ko-enkapsulasi dengan poly(I:C) menghasilkan respons antibodi IgG2a yang jauh lebih tinggi dibandingkan larutan OVA/poly(I:C) biasa [140]. Nanopartikel PLGA, khususnya liposom kationik, terbukti mampu memicu respons IgG2a, sel T CD8+, dan sel T CD4+ yang paling tinggi, sehingga menunjukkan keunggulannya dalam vaksinasi intradermal [140].

Perangkat hollow microneedle/aplikator yang dirancang secara internal tersebut menjadi alat yang sangat bermanfaat untuk menyaring berbagai formulasi vaksin intradermal berbasis nanopartikel serta untuk pemberian vaksin intradermal secara presisi.

 

6. Strategi Menjanjikan untuk Self-Presentation Antigen dan Pembalikan Imunosupresi oleh Nano-Vaksin

 

6.1. Imunoterapi Sel T

Sel T yang spesifik terhadap antigen merupakan komponen penting dalam pembentukan imunitas yang efektif di dalam tubuh [146]. Proses ini melibatkan interaksi antara sel penyaji antigen (APCs) dan sel T. Kemampuan untuk mengendalikan fungsi APC merupakan langkah penting dalam pengembangan strategi terapi yang melibatkan imunoterapi sel T.

Telah terbukti bahwa aktivasi limfosit T sitotoksik CD8+ (CTL) merupakan faktor kunci dalam imunoterapi. Perkembangan sel T sangat dipengaruhi oleh komposisi peptida yang berasal dari tumor serta molekul MHC kelas I (MHC-I) yang digunakan oleh APC selama proses presentasi antigen [147,148].

Vaksin yang mengandung protein dan peptida bergantung pada interaksi acak dengan APC. Jika interaksi tersebut tidak optimal, respons imun dapat terhambat [149]. Oleh karena itu, presentasi antigen yang efisien menjadi faktor penting dalam aktivasi sel T CD8+. Keterbatasan ini juga dapat menjelaskan mengapa beberapa vaksin kanker menunjukkan efektivitas yang terbatas.

Salah satu keunggulan utama dari terapi sel adopsi (adoptive cell therapy) adalah kemampuannya untuk menyesuaikan program aktivasi sel serta memodifikasi agen terapeutik berbasis sel. Pada terapi vaksin kanker berbasis sel dendritik (DC), respons CTL endogen dapat dihasilkan melalui mekanisme restriksi standar MHC-I [150,151]. Namun demikian, setelah injeksi, sel dendritik yang telah diaktivasi hanya bertahan dalam tubuh untuk waktu yang relatif singkat. Akibatnya, hanya sebagian kecil dari sel tersebut yang bermigrasi ke kelenjar getah bening drainase [152].

Walaupun terapi sel T telah menunjukkan kemajuan pada keganasan hematologis, pendekatan ini masih menghadapi tantangan dalam pengobatan tumor padat (solid tumors) [153].

Selain itu, immune checkpoints dapat menghambat perkembangan respons CTL di dalam mikro-lingkungan imun tumor [154]. Terapi penghambat immune checkpoint memiliki potensi yang besar, tetapi hanya sebagian kecil pasien yang mencapai respons lengkap. Hal ini disebabkan oleh kurangnya respons sel T sitotoksik yang sudah ada sebelumnya (pre-existing cytotoxic T-cell response) [155,156].

Oleh karena itu, terapi kombinasi antara inhibitor immune checkpoint dan respons sel CD8+ yang kuat dianggap sebagai pendekatan yang ideal. Mekanisme pasti dari blokade checkpoint masih belum sepenuhnya dipahami. Namun, penelitian menunjukkan bahwa jalur CD28 diperlukan untuk memulihkan fungsi sel CD8+. Jalur CD28/B7 juga dianggap sebagai faktor penting dalam terapi kanker yang menggunakan antibodi terhadap programmed cell death protein-1 (PD-1) [157].

Beberapa hipotesis menyatakan bahwa kombinasi molekul kostimulatori B7-1 dan B7-2 bersama antibodi PD-1 dapat membantu mengatasi hambatan dalam imunoterapi [158]. Selain itu, pendekatan biomimetik yang melibatkan sintesis dan presentasi kargo protein pada permukaan sel juga menjadi strategi menjanjikan untuk menghasilkan nanocarrier yang memiliki ligan spesifik [159,160]. Proses biosintesis ini memungkinkan protein mempertahankan sifat struktural dan fungsionalnya [161].

 

6.2. Imunoterapi Menggunakan Nanocarrier Penarget PD-L1

Secara normal, sel imun mampu mengenali dan menghancurkan sel kanker sebagai patogen asing. Namun, tumor dapat menghambat sinyal dan metabolisme sel imun, baik melalui peningkatan mekanisme penghambatan sinyal imun maupun peningkatan ekspresi reseptor penghambat pada permukaan tumor [162].

Terapi blokade immune checkpoint telah menunjukkan keberhasilan klinis yang signifikan, khususnya dengan menargetkan sumbu PD-L1 (programmed death-ligand 1) dan PD-1 (programmed cell death protein-1) [163]. Saat ini, para peneliti memanfaatkan teknologi nanoteknologi medis untuk meningkatkan efektivitas, keamanan, sensitivitas, serta personalisasi terapi tersebut [164].

Selain menargetkan PD-1, PD-L1 juga menjadi target potensial. Dalam salah satu penelitian, peneliti menggabungkan peptida yang mengenali PD-L1 dengan peptida afinitas terhadap vaskularisasi tumor, kemudian memasukkannya ke dalam nanopartikel methoxy poly(ethylene glycol)3000-poly(ε-caprolactone)20000 (MPEG-PCL). Pada model tikus dengan tumor, kelompok yang menerima nanopartikel bermuatan paclitaxel menunjukkan peningkatan waktu kelangsungan hidup masing-masing sebesar 47,5 hari dan 19,5 hari [165].

Dalam penelitian lain, molekul IR780 dikonjugasikan dengan peptida anti-PD-L1 untuk membentuk nanopartikel [166]. Ketika tumor dipaparkan dengan radiasi laser, nanosistem tersebut mampu terakumulasi secara efektif di lokasi tumor dan menghancurkannya. Konsentrasi peptida juga dapat memengaruhi populasi sel CD8+ T, CD4+ T, dan Treg, sehingga membantu memulihkan keseimbangan mikro-lingkungan tumor (tumour microenvironment/TME) serta memperkuat kemampuan sistem imun dalam menghambat pertumbuhan tumor [166].

Model hewan dalam penelitian tersebut menunjukkan penurunan pertumbuhan tumor yang disertai peningkatan sel T efektor serta sitokin imun aktif seperti IL-6, IL-2, TNF-α, dan IFN-γ [166].

Dalam penelitian lain, peneliti terlebih dahulu menyaring peptida yang mampu berikatan dengan PD-L1 sebelum membuat nanopartikel [167]. Analisis homologi dan struktur menunjukkan bahwa PD-L1 dapat berinteraksi dengan PD-L1 Pep-1 atau PD-L1 Pep-2. Tikus yang diinjeksi dengan peptida tersebut menunjukkan penurunan pertumbuhan tumor serta peningkatan rasio CD8+/FoxP3+. Namun, ketika peptida dan doksorubisin dihantarkan bersama melalui liposom, tumor dapat dieliminasi sepenuhnya dan persentase sel T CD8+ meningkat secara signifikan [167].

Penelitian lain melaporkan penggunaan nanopartikel human serum albumin (HSA)–kurkumin yang dilapisi peptida pengikat PD-L1 (TYLCGAISLAPKAQIKASL) [168]. Nanopartikel berukuran sekitar 246 nm ini mampu diinternalisasi secara efisien oleh sel kanker payudara yang mengekspresikan PD-L1. Meskipun nanosistem ini meningkatkan kematian sel kanker, penelitian in vivo yang lebih terkontrol masih diperlukan untuk memvalidasi efektivitas strategi ini [168].

Kelompok peneliti lain mengkonjugasikan peptida pengikat PD-L1 dengan dua rantai hidrofobik stearyl menggunakan penghubung sensitif pH untuk mengevaluasi potensi kemo-imunoterapi [169]. Senyawa baru ini kemudian dikombinasikan dengan doksorubisin untuk membentuk kompleks nanopartikel. Dalam mikro-lingkungan tumor yang bersifat asam, nanopartikel akan terurai dan melepaskan doksorubisin, sehingga memicu imunoterapi dan kemoterapi secara simultan [169].

Strategi kombinasi ini, baik pada studi in vitro maupun in vivo, terbukti mampu menekan pertumbuhan tumor CT26 secara signifikan sekaligus menstimulasi respons imun antitumor yang kuat.

 

7. Adjuvan Nano-Vaksin yang Disetujui FDA untuk Uji Klinis

 

Seiring dengan adanya kekhawatiran terkait aspek keamanan dalam pengembangan adjuvan vaksin baru, banyak di antaranya telah dievaluasi secara menyeluruh melalui studi praklinis dan klinis. Salah satu adjuvan yang umum digunakan di Amerika Serikat, yaitu alum, telah mendapatkan persetujuan. Lebih dari 70 tahun yang lalu, vaksin pertama yang menggunakan adjuvan alum telah disetujui.

Pada tahun 1997, Komisi Eropa mengizinkan penggunaan formulasi vaksin influenza yang dimodifikasi yang mengandung adjuvan MF59. Pada tahun 2009, suatu adjuvan vaksin yang dikenal sebagai AS03 telah memperoleh lisensi untuk digunakan dalam vaksin influenza. Penggunaan adjuvan berbasis liposom, seperti virosom, telah disetujui oleh FDA dalam vaksin influenza dan hepatitis A pada tahun 2000. Selain itu, kombinasi adjuvan berbasis alum dan adjuvan monofosforil lipid A (MPLA), yaitu AS04, juga telah memperoleh persetujuan di Amerika Serikat dan Eropa. Tabel 3 menunjukkan berbagai jenis adjuvan yang telah dilisensikan untuk digunakan pada manusia [170].

Meskipun memiliki berbagai keunggulan, seperti biaya yang lebih rendah, tingkat keamanan yang lebih baik, dan hasil produksi yang tinggi, banyak antigen vaksin yang belum cukup efektif dalam merangsang respons imun tubuh karena kurangnya faktor intrinsik tertentu, seperti pathogen-associated molecular patterns (PAMPs). Pemahaman mengenai peran PAMPs dalam menstimulasi respons imun serta bagaimana proses ini diatur dan dikoordinasikan sangatlah penting [171].

Telah dinyatakan bahwa material partikulat dapat menstimulasi sinyal pada sistem imun bawaan (innate immune system) [172]. Oleh karena itu, adjuvan dikembangkan untuk mengaktivasi reseptor pada sel imun yang mampu mendeteksi stres seluler dan sinyal bahaya.

Tabel 3. Adjuvan vaksin yang disetujui untuk digunakan pada manusia. (Dicetak ulang dengan izin dari [170]).

Pengembangan awal adjuvan belum mampu menghasilkan hasil klinis yang memadai karena rendahnya tolerabilitas dan sifat reaktogeniknya. Seiring dengan karakterisasi vaksin malaria dan HIV, muncul rasional untuk mengombinasikan berbagai jenis adjuvan [173]. Pendekatan ini berpotensi menghasilkan respons imun yang lebih efektif dan beragam. Kombinasi adjuvan tersebut memanfaatkan sistem penghantaran yang mencakup alum, emulsi atau liposom, serta berbagai agen imunostimulan, seperti dsRNA, monofosforil lipid A (MPLA) bakteri, atau saponin Quillaja [173].

Generasi baru sistem terapi kanker dikembangkan berdasarkan model penghantaran yang tervalidasi dan prinsip-prinsip farmasetika [134]. Sistem penghantaran vaksin berfokus pada aktivasi sinyal imun yang dapat diarahkan melalui formulasi antigen [174,175]. Vaksin AS01, yang menggunakan sistem adjuvan berbasis liposom, memberikan perlindungan yang lebih baik dibandingkan formulasi serupa pada vaksin AS02 [66,176]. Kandidat vaksin malaria berbasis protein rekombinan (RTS,S) dikembangkan menggunakan sistem adjuvan AS01, yang menunjukkan bahwa kombinasi dua imunopotensiator diperlukan untuk mencapai efektivitas optimal. Adjuvan AS01 mengandung saponin QS-21 dan MPLA. Penelitian menunjukkan bahwa kombinasi QS-21 dan MPLA mampu mengaktivasi respons imun bawaan, yang selanjutnya memperkuat respons imun adaptif [174–176].

Sistem adjuvan AS01 dapat menstimulasi respons sel T pada manusia terhadap berbagai antigen vaksin. Hal ini disebabkan oleh efek sinergis berbagai imunopotensiator yang dikombinasikan dengan MPLA dan QS-21. Hasil penelitian tersebut memberikan arah baru dalam pengembangan sistem adjuvan yang inovatif [174].

Rasional penggunaan sebagian besar adjuvan dalam vaksin telah dikonfirmasi melalui data dari studi klinis [66,174–176]. Adjuvan umumnya digunakan untuk menstimulasi respons sistem imun dengan memfasilitasi migrasi sel yang teraktivasi menuju kelenjar getah bening. Proses ini membantu meningkatkan imunitas adaptif terhadap patogen. Aktivasi jalur sinyal bahaya dan pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) dapat mendorong rekrutmen berbagai sel efektor, seperti sel B dan sel T, serta aktivasi sel penyaji antigen (antigen-presenting cells, APC).

Penelitian menunjukkan bahwa deplesi APC yang telah teraktivasi dapat digunakan untuk menstimulasi produksi sel T spesifik terhadap antigen vaksin. Fenotipe sel T spesifik antigen ditentukan oleh sifat aktivasi sinyal imun. Proliferasi sel T CD4+ dapat dirangsang oleh sekresi interleukin-18 oleh makrofag subkapsular [177,178]. Selain itu, sekresi sitokin tertentu oleh APC yang teraktivasi dapat mendorong diferensiasi sel T menuju fenotipe follicular helper [179]. Penggunaan sistem adjuvan yang mengandung ligan TLR (Toll-like receptor) dapat meningkatkan kualitas dan keragaman repertoar klonal sel T spesifik antigen, serta meningkatkan afinitas reseptor sel T (TCR) [180].

Matrix-M merupakan salah satu adjuvan penting yang dikembangkan oleh Novavax, Inc. Senyawa ini berasal dari kulit pohon Soapbark. Adjuvan Matrix-M digunakan dalam formulasi vaksin anti-SARS-CoV-2 berbasis protein rekombinan. Vaksin COVID-19 tersebut saat ini sedang menjalani uji klinis fase awal. Selain itu, adjuvan Matrix-M mampu menstimulasi produksi antibodi dengan kemampuan netralisasi tinggi serta menginduksi respons sel T yang kuat, sehingga mampu memberikan perlindungan terhadap berbagai varian virus [181,182].

Diketahui bahwa beberapa saponin, seperti QS-21, dapat menginduksi titer antibodi yang tinggi serta respons sel T sitotoksik spesifik terhadap antigen OVA melalui aktivasi kaspase-1 pada sinus subkapsular. Saponin tersebut juga mengaktivasi tirosin-protein kinase SYK melalui destabilisasi lisosom [183]. Saponin, termasuk Matrix-M, berperan penting dalam pengembangan respons imun bawaan yang kemudian memicu respons imun seluler dan humoral. Namun, mekanisme kerja pasti dari adjuvan ini masih belum sepenuhnya dipahami.

Mekanisme kerja adjuvan dapat dikaji lebih lanjut melalui pendekatan biologi sistem dalam pengembangan vaksin [88]. Rasional dan pendekatan mekanistik ini berkaitan erat dengan tingkat penerimaan dan efektivitas vaksin beradjuvan pada manusia. Informasi tersebut dapat dimanfaatkan untuk menyusun protokol yang memungkinkan evaluasi dan perbandingan berbagai jenis sistem adjuvan, baik pada model klinis maupun non-klinis. Suatu penelitian menunjukkan bahwa efek lima jenis vaksin yang berbeda terhadap sel T CD4+ tidak mengubah fenotipenya [184]. Oleh karena itu, tidak selalu tepat untuk mengasumsikan bahwa kualitas respons imun individu sepenuhnya dipengaruhi oleh penggunaan adjuvan.

 

8. Nanopartikel sebagai Alat untuk Penghantaran Vaksin

 

Keterbatasan vaksin menyebabkan ketidakmampuannya untuk secara tepat menargetkan jaringan tempat pelepasan yang diinginkan, sehingga mengakibatkan distribusi vaksin yang tidak spesifik pada sel inang. Selain itu, sel dapat menerima konsentrasi obat yang tinggi akibat posisinya dalam lingkungan seluler inang [185]. Permasalahan ini dapat diatasi melalui penggunaan sistem penghantaran obat berbasis nanopartikel.

Penghantaran vaksin merupakan salah satu aplikasi utama nanopartikel (NPs), yang berperan penting dalam pengembangan vaksin baru [186]. Dalam proses penghantaran vaksin, sangat penting untuk mengendalikan pelepasan obat dan mengarahkannya ke lokasi target. Dua pendekatan utama dalam penargetan oleh nanopartikel adalah penargetan pasif dan penargetan aktif. Proses penargetan ini bertujuan untuk mengantarkan vaksin secara spesifik ke populasi sel tertentu guna menghindari kerusakan pada organ lain.

Nanopartikel non-targeting mengalami penargetan pasif karena tidak memiliki molekul penarget. Sebaliknya, penargetan aktif melibatkan penambahan agen penarget tertentu yang memungkinkan interaksi dengan permukaan sel. Sebagai contoh, penghantaran yang terarah dapat dicapai dengan melapisi partikel terapeutik menggunakan antibodi yang mampu mengenali reseptor antigen spesifik pada sel dendritik [187,188].

Vaksin juga dapat dihantarkan menggunakan nanopartikel oksida besi superparamagnetik yang berdiameter antara 1 hingga 30 nm. Karena memiliki domain magnetik yang unik, partikel ini dapat dimanfaatkan dalam teknik penargetan magnetik. Kemampuan membawa berbagai biomolekul dengan beragam gugus fungsi permukaan serta biaya produksi yang relatif rendah merupakan beberapa keunggulan utama nanopartikel oksida besi [189,190].

Kemampuan pelacakan (traceability) nanopartikel vaksin menjadi keunggulan penting dalam berbagai metode penghantaran. Sebagai contoh, kombinasi dengan antigen lain melalui metode inhalasi atau penghantaran optik dapat memberikan perlindungan terhadap berbagai penyakit sekaligus [191].

Agen kemoterapi dan obat bertarget dapat menyebabkan remisi serta mengurangi beban tumor secara keseluruhan. Namun, berbagai sekuela terkait kanker dan mekanisme resistensi masih menjadi hambatan dalam pengembangan terapi kanker yang dapat diterapkan secara luas. Berbagai peptida bebas dan antigen permukaan telah diidentifikasi dihasilkan oleh sel kanker. Antigen atau peptida khas ini menjadi dasar dalam pengembangan vaksin kanker inovatif yang mampu melindungi pasien terhadap jenis tumor tertentu.

Pengembangan vaksin kanker menegaskan pentingnya sistem penghantaran yang efektif untuk pengobatan berbagai penyakit. Berbagai kondisi medis, termasuk kanker, dapat ditangani melalui pemanfaatan nanopartikel [192]. Nanopartikel dapat digunakan untuk menghantarkan vaksin atau adjuvan yang mampu menstimulasi respons imun tubuh terhadap berbagai penyakit mematikan.

Beragam jenis vaksin dan agen terapeutik telah digunakan untuk mengobati berbagai penyakit, dan dapat dimodifikasi untuk menargetkan tumor secara spesifik melalui perubahan komposisi atau sifat permukaannya. Tabel 4 merangkum berbagai jenis vaksin kanker yang saat ini tersedia [193].

Salah satu tantangan utama dalam pengembangan vaksin baru adalah kemampuan untuk menghantarkan antigen ke populasi sel tertentu, seperti sel NK (natural killer) dan sel penyaji antigen (antigen-presenting cells, APC). Hal ini penting untuk memicu respons imunologis terhadap penyakit. Sifat antigen yang rapuh membuatnya rentan terhadap degradasi dalam lingkungan mikro darah. Degradasi cepat peptida dan antigen dapat menyebabkan kegagalan penghantaran ke sel inang, sehingga menghasilkan respons imun yang tidak optimal [61].

Oleh karena itu, terdapat kebutuhan mendesak untuk mengembangkan metode penghantaran baru yang mampu mengantarkan antigen tanpa mengurangi bioaktivitasnya.

 

Tabel 4. Berbagai jenis vaksin kanker dan implementasinya dalam praktik klinis.

Salah satu cara untuk meningkatkan efektivitas penghantaran antigen adalah dengan memanfaatkan nanopartikel. Berkat berbagai keunggulannya, nanopartikel dipertimbangkan sebagai vektor penghantaran potensial untuk vaksin kanker. Keunggulan tersebut meliputi kemampuan mempertahankan aktivitas biologis, meningkatkan bioavailabilitas, serta mencegah degradasi antigen. Berbagai jenis nanopartikel dapat digunakan sebagai sistem penghantaran, seperti material polimer, misel, nanostruktur karbon, nanopartikel silika mesopori (mesoporous silica nanoparticles, MSNs), nanopartikel emas (gold nanoparticles, AuNPs), serta virus [212].

Inkorporasi agen penarget permukaan yang spesifik dapat meningkatkan efisiensi penghantaran nanopartikel serta mengoptimalkan penetrasinya ke organel seluler tertentu yang berperan dalam respons imun bawaan [213–215]. Vaksin aktif dapat dikembangkan dengan mengombinasikan berbagai komponen, seperti peptida penembus sel (cell-penetrating peptides), agen imunostimulan, dan epitop spesifik untuk sel penyaji antigen (antigen-presenting cells, APC) [216].

 

9. Tantangan Terkini dan Pengembangan di Masa Depan

 

Tantangan dalam penyajian antigen naif serta isu toksisitas merupakan beberapa faktor yang dapat membatasi pengembangan vaksin. Selain itu, terdapat berbagai kendala dalam proses produksi nanopartikel. Salah satu tantangan utama dalam pengembangan nano-vaksin di lingkungan steril adalah proses peningkatan skala produksi (scale-up). Meskipun teknik baru telah dikembangkan untuk mengatasi sebagian hambatan tersebut, penanganan proses scale-up dalam kondisi steril tetap menjadi tantangan signifikan [217,218].

Karena ukurannya yang sangat kecil, nanopartikel dapat dengan mudah mencapai berbagai organ dan jaringan dalam tubuh. Penggunaan nano-vaksin melalui injeksi intradermal dapat menimbulkan berbagai gangguan kulit. Selain itu, pemberian melalui rute oral atau nasal berpotensi menyebabkan gangguan pada sistem pernapasan. Material nanostruktur juga dapat menembus sawar pelindung otak, yang berpotensi menyebabkan kerusakan sel saraf [219,220].

Studi pada hewan coba menunjukkan bahwa agregasi nanopartikel dapat menyebabkan trombosis vaskular. Kombinasi nanopartikel dengan adjuvan juga berpotensi menyebabkan akumulasi dalam sel inang, sehingga menimbulkan kekhawatiran terkait paparan jangka panjang. Sebagai contoh, penelitian pada tikus menunjukkan bahwa quantum dots dapat bertahan dalam tubuh hingga dua tahun [221]. Meskipun ISCOMs dapat digunakan pada berbagai vaksin hewan, penggunaan adjuvan berbasis saponin masih dilarang pada manusia karena sifat toksiknya. Oleh karena itu, penggunaan nanopartikel dalam vaksin masih memerlukan kajian lebih lanjut [221,222].

Saat ini, pemanfaatan nanopartikel untuk penghantaran vaksin masih berada pada tahap awal. Penelitian perlu menunjukkan validitas dan ketelitian temuan serta membuktikan aplikasinya dalam konteks klinis. Meskipun sifat fisik nanopartikel diketahui memengaruhi interaksi biologis, dampak spesifiknya masih belum sepenuhnya dipahami. Eliminasi nanopartikel yang cepat dapat menyebabkan degradasi dan menurunkan efektivitas terapi.

Diperlukan metode baru untuk meningkatkan reproduktibilitas material, termasuk pengembangan pendekatan yang mampu mengatasi berbagai permasalahan kualitas dalam aplikasi medis dan kesehatan masyarakat. Desain nanopartikel harus mampu menghindari pengikatan protein, tidak bersifat toksik, serta mampu menghindari eliminasi cepat. Diperlukan keseimbangan dalam modifikasi nanopartikel untuk memastikan efektivitas penghantaran vaksin dan stabilitas dalam sirkulasi.

Vaksin perlu diarahkan secara spesifik ke sel target atau lokasi aktivitas tertentu agar efektif. Nanopartikel yang digunakan sebagai sistem penghantaran vaksin diharapkan bersifat biodegradable atau tidak toksik serta dapat dieliminasi secara sempurna dari tubuh. Berbagai sistem penghantaran hibrida, seperti kombinasi polimer–lipid dan nanopartikel organik, dapat dimanfaatkan untuk meningkatkan imunitas seluler.

Partikel mirip virus (virus-like particles) berbasis klinis telah menunjukkan kemajuan signifikan, dan beberapa di antaranya telah memperoleh lisensi untuk digunakan secara global [223]. Namun, sebagian metode penghantaran berbasis nanopartikel masih berada pada tahap awal pengembangan dengan hasil yang belum optimal.

Hipotesis lain menyatakan bahwa biologi kanker itu sendiri dapat memicu mekanisme supresi sistem imun, terutama pada jenis kanker yang resistan terhadap terapi. Meskipun vaksin berbasis nanopartikel dapat memicu respons imun, intensitasnya sering kali belum memadai. Pada pasien tertentu, diperlukan pendekatan yang bersifat personalisasi untuk menyesuaikan respons imun dengan kondisi spesifik.

Penghantaran nanopartikel ke lokasi tumor juga dapat menghadapi respons imun yang terkompromi. Penelitian menunjukkan bahwa peningkatan aktivitas sel T regulator (Treg) dapat menurunkan ekspresi antigen. Hal ini menunjukkan bahwa efek terapeutik vaksin berbasis nanopartikel memerlukan respons imun yang berkelanjutan dan terpersonalisasi.

Strategi penelitian yang sederhana namun sistematis diperlukan, misalnya dengan mengevaluasi respons sel imun atau mikro lingkungan tumor terhadap terapi nanopartikel pada berbagai jenis kanker. Respons imun humoral maupun respons seluler ex vivo dapat menjadi acuan penting dalam pengembangan produk nanopartikel baru.

 

10. Kesimpulan

 

Bidang penelitian adjuvan terus mengalami perkembangan dari waktu ke waktu. Saat ini, jumlah adjuvan vaksin yang disetujui masih terbatas. Melalui pendekatan desain iteratif dan high-throughput screening, diharapkan dapat diidentifikasi dan dikembangkan adjuvan yang lebih efektif dalam meningkatkan respons imun di masa depan.

Pemahaman mendasar mengenai imunologi bawaan terus berkembang, sehingga memungkinkan identifikasi pendekatan optimal dalam pengembangan vaksin. Pengetahuan ini juga membuka peluang untuk menemukan jalur baru serta memodifikasi mekanisme pensinyalan yang telah ada. Dengan demikian, peneliti dapat mengendalikan aktivasi respons imun bawaan secara lebih presisi, sehingga menghasilkan adjuvan baru dengan hasil yang lebih baik, seperti polarisasi sel T yang spesifik atau penurunan reaktogenisitas vaksin.

Penggunaan nanopartikel dapat meningkatkan penyajian antigen dan menstimulasi respons imun yang kuat untuk imunisasi yang efektif. Salah satu faktor utama yang mendorong pengembangan vaksin adalah pemanfaatan nanopartikel yang menyerupai atau dimodifikasi dari virus. Keberhasilan vaksin HPV, misalnya, telah mendorong pengembangan vaksin lain dengan menggabungkan berbagai antigen struktural yang mampu memicu respons imun dan melawan sel kanker.

Nanopartikel alami yang menyerupai sistem biologis (natural nanoparticle mimics) memiliki potensi sebagai mekanisme penghantaran vaksin. Mereka dapat memanfaatkan fungsi alaminya, seperti sirkulasi dan pengenalan sel, serta menghindari mekanisme eliminasi yang umum terjadi pada sistem nanopartikel. Salah satu tantangan terbesar dalam pemanfaatan nanopartikel adalah eliminasi yang cepat dari tubuh. Jalur mekanistik yang mengatur ekskresi nanopartikel dari jaringan dan sel setelah masuk ke dalam sel masih terus diteliti.

Melalui modifikasi sifat permukaan, seperti bentuk, komposisi, dan ukuran, nanopartikel dapat meningkatkan respons imun terhadap berbagai penyakit. Ke depan, pemanfaatan nanopartikel dalam praktik klinis harus didukung oleh metode produksi skala besar yang kuat, dapat direproduksi, dan berbiaya efisien.

 

Referensi

 

1. Chatterjee, P. Nipah virus outbreak in India. Lancet 2018, 391, 2200. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Team, W.E.R. Ebola virus disease in West Africa—The first 9 months of the epidemic and forward projections. N. Engl. J. Med. 2014, 371, 1481–1495. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Alimolaie, A. A review of coronavirus disease-2019 (COVID-19). Iran. J. Biol. 2020, 3, 152–157. [Google Scholar]
4. Lee, S.; Nguyen, M.T. Recent advances of vaccine adjuvants for infectious diseases. Immune Netw. 2015, 15, 51–57. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Corey, L.; Mascola, J.R.; Fauci, A.S.; Collins, F.S. A strategic approach to COVID-19 vaccine R&D. Science 2020, 368, 948–950. [Google Scholar] [PubMed]
6. Apostolico, J.d.S.; Lunardelli, V.A.S.; Coirada, F.C.; Boscardin, S.B.; Rosa, D.S. Adjuvants: Classification, modus operandi, and licensing. J. Immunol. Res. 2016, 2016, 1459394. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
7. Glenny, A.; Pope, C.; Waddington, H.; Wallace, U. Immunological notes. xvii–xxiv. J. Pathol. Bacteriol. 1926, 29, 31–40. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Gherardi, R.K.; Authier, F.-J. Aluminum inclusion macrophagic myofasciitis: A recently identified condition. Immunol. Allergy Clin. 2003, 23, 699–712. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Petrovsky, N. Comparative safety of vaccine adjuvants: A summary of current evidence and future needs. Drug Saf. 2015, 38, 1059–1074. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Opie, E.L.; Freund, J. An experimental study of protective inoculation with heat killed tubercle bacilli. J. Exp. Med. 1937, 66, 761. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Sun, B.; Xia, T. Nanomaterial-based vaccine adjuvants. J. Mater. Chem. B 2016, 4, 5496–5509. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Krishnamachari, Y.; Geary, S.M.; Lemke, C.D.; Salem, A.K. Nanoparticle delivery systems in cancer vaccines. Pharm. Res. 2011, 28, 215–236. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Hokmabad, V.R.; Davaran, S.; Aghazadeh, M.; Alizadeh, E.; Salehi, R.; Ramazani, A. A comparison of the effects of silica and hydroxyapatite nanoparticles on poly (ε-caprolactone)-poly (ethylene glycol)-poly (ε-caprolactone)/chitosan nanofibrous scaffolds for bone tissue engineering. Tissue Eng. Regen. Med. 2018, 15, 735–750. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Bishop, C.J.; Kozielski, K.L.; Green, J.J. Exploring the role of polymer structure on intracellular nucleic acid delivery via polymeric nanoparticles. J. Control. Release 2015, 219, 488–499. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Wang, X.-W.; Gao, W.; Fan, H.; Ding, D.; Lai, X.-F.; Zou, Y.-X.; Chen, L.; Chen, Z.; Tan, W. Simultaneous tracking of drug molecules and carriers using aptamer-functionalized fluorescent superstable gold nanorod–carbon nanocapsules during thermo-chemotherapy. Nanoscale 2016, 8, 7942–7948. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. Wang, L.; Hu, C.; Shao, L. The antimicrobial activity of nanoparticles: Present situation and prospects for the future. Int. J. Nanomed. 2017, 12, 1227–1249. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Park, W.H. Hydrogen peroxide inhibits the growth of lung cancer cells via the induction of cell death and G1-phase arrest. Oncol. Rep. 2018, 40, 1787–1794. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
18. Park, W.; Heo, Y.-J.; Han, D.K. New opportunities for nanoparticles in cancer immunotherapy. Biomater. Res. 2018, 22, 1–10. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Oberg, A.L.; Kennedy, R.B.; Li, P.; Ovsyannikova, I.G.; Poland, G.A. Systems biology approaches to new vaccine development. Curr. Opin. Immunol. 2011, 23, 436–443. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Pillarisetti, S.; Uthaman, S.; Huh, K.M.; Koh, Y.S.; Lee, S.; Park, I.-K. Multimodal composite iron oxide nanoparticles for biomedical applications. Tissue Eng. Regen. Med. 2019, 16, 451–465. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Yang, C.; Park, G.K.; McDonald, E.J.; Choi, H.S. Targeted near-infrared fluorescence imaging for regenerative medicine. Tissue Eng. Regen. Med. 2019, 16, 433–442. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. Corbo, C.; Molinaro, R.; Tabatabaei, M.; Farokhzad, O.C.; Mahmoudi, M. Personalized protein corona on nanoparticles and its clinical implications. Biomater. Sci. 2017, 5, 378–387. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Corbo, C.; Molinaro, R.; Parodi, A.; Toledano Furman, N.E.; Salvatore, F.; Tasciotti, E. The impact of nanoparticle protein corona on cytotoxicity, immunotoxicity and target drug delivery. Nanomedicine 2016, 11, 81–100. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Fang, R.H.; Kroll, A.V.; Gao, W.; Zhang, L. Cell membrane coating nanotechnology. Adv. Mater. 2018, 30, 1706759. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Gao, W.; Hu, C.M.J.; Fang, R.H.; Luk, B.T.; Su, J.; Zhang, L. Surface functionalization of gold nanoparticles with red blood cell membranes. Adv. Mater. 2013, 25, 3549–3553. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Vijayan, V.; Uthaman, S.; Park, I.-K. Cell membrane-camouflaged nanoparticles: A promising biomimetic strategy for cancer theragnostics. Polymers 2018, 10, 983. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
27. Peer, D.; Karp, J.M.; Hong, S.; Farokhzad, O.C.; Margalit, R.; Langer, R. Nanocarriers as an emerging platform for cancer therapy. Nat. Nanotechnol. 2007, 2, 751–760. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
28. Hu, C.-M.J.; Zhang, L.; Aryal, S.; Cheung, C.; Fang, R.H.; Zhang, L. Erythrocyte membrane-camouflaged polymeric nanoparticles as a biomimetic delivery platform. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 10980–10985. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
29. Hu, C.M.J.; Fang, R.H.; Zhang, L. Erythrocyte-inspired delivery systems. Adv. Healthc. Mater. 2012, 1, 537–547. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Lee, L.A.; Wang, Q. Adaptations of nanoscale viruses and other protein cages for medical applications. Nanomed. Nanotechnol. Biol. Med. 2006, 2, 137–149. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Kang, S.; Pushko, P.; Bright, R.; Smith, G.; Compans, R. Influenza virus-like particles as pandemic vaccines. In Vaccines For Pandemic Influenza; Springer: Berlin/Heidelberg, Geramny, 2009; pp. 269–289. [Google Scholar]
32. Castón, J.; Carrascosa, J. The Basic Architecture of Viruses. Struct. Phys. Viruses Integr. Textb. 2013, 68, 53–75. [Google Scholar]
33. Gheibihayat, S.M.; Sadeghinia, A.; Nazarian, S.; Adeli, Z. Mechanisms and performances of adjuvants in vaccine immunogenicity. J. Appl. Biotechnol. Rep. 2015, 2, 257–264. [Google Scholar]
34. HogenEsch, H. Mechanism of immunopotentiation and safety of aluminum adjuvants. Front. Immunol. 2013, 3, 406. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Mbow, M.L.; De Gregorio, E.; Valiante, N.M.; Rappuoli, R. New adjuvants for human vaccines. Curr. Opin. Immunol. 2010, 22, 411–416. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
36. Harandi, A.M.; Davies, G.; Olesen, O.F. Vaccine adjuvants: Scientific challenges and strategic initiatives. Expert Rev. Vaccines 2009, 8, 293–298. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
37. Nazarizadeh, A.; Staudacher, A.H.; Wittwer, N.L.; Turnbull, T.; Brown, M.P.; Kempson, I. Aluminium nanoparticles as efficient adjuvants compared to their microparticle counterparts: Current progress and perspectives. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 4707. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
38. Irvine, D.J.; Hanson, M.C.; Rakhra, K.; Tokatlian, T. Synthetic nanoparticles for vaccines and immunotherapy. Chem. Rev. 2015, 115, 11109–11146. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
39. Li, Z.Z.; Zhong, N.N.; Cao, L.M.; Cai, Z.M.; Xiao, Y.; Wang, G.R.; Liu, B.; Xu, C.; Bu, L.L. Nanoparticles Targeting Lymph Nodes for Cancer Immunotherapy: Strategies and Influencing Factors. Small 2024, 20, 2308731. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
40. Swaminathan, G.; Thoryk, E.A.; Cox, K.S.; Meschino, S.; Dubey, S.A.; Vora, K.A.; Celano, R.; Gindy, M.; Casimiro, D.R.; Bett, A.J. A novel lipid nanoparticle adjuvant significantly enhances B cell and T cell responses to sub-unit vaccine antigens. Vaccine 2016, 34, 110–119. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Verma, M.; Ozer, I.; Xie, W.; Gallagher, R.; Teixeira, A.; Choy, M. The landscape for lipid-nanoparticle-based genomic medicines. Nat. Rev. Drug Discov. 2023, 22, 349–350. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Boisselier, E.; Astruc, D. Gold nanoparticles in nanomedicine: Preparations, imaging, diagnostics, therapies and toxicity. Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 1759–1782. [Google Scholar] [CrossRef]
43. Anderson, J.M.; Shive, M.S. Biodegradation and biocompatibility of PLA and PLGA microspheres. Adv. Drug Deliv. Rev. 1997, 28, 5–24. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Slütter, B.; Bal, S.; Keijzer, C.; Mallants, R.; Hagenaars, N.; Que, I.; Kaijzel, E.; van Eden, W.; Augustijns, P.; Löwik, C. Nasal vaccination with N-trimethyl chitosan and PLGA based nanoparticles: Nanoparticle characteristics determine quality and strength of the antibody response in mice against the encapsulated antigen. Vaccine 2010, 28, 6282–6291. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Toh, M.-R.; Chiu, G.N. Liposomes as sterile preparations and limitations of sterilisation techniques in liposomal manufacturing. Asian J. Pharm. Sci. 2013, 8, 88–95. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Prabhu, P.; Patravale, V. Potential of nanocarriers in antigen delivery: The path to successful vaccine delivery. Nanocarriers 2014, 1, 10–45. [Google Scholar]
47. Loos, C.; Syrovets, T.; Musyanovych, A.; Mailänder, V.; Landfester, K.; Nienhaus, G.U.; Simmet, T. Functionalized polystyrene nanoparticles as a platform for studying bio–nano interactions. Beilstein J. Nanotechnol. 2014, 5, 2403–2412. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Epple, M.; Ganesan, K.; Heumann, R.; Klesing, J.; Kovtun, A.; Neumann, S.; Sokolova, V. Application of calcium phosphate nanoparticles in biomedicine. J. Mater. Chem. 2010, 20, 18–23. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Biju, V.; Mundayoor, S.; Omkumar, R.V.; Anas, A.; Ishikawa, M. Bioconjugated quantum dots for cancer research: Present status, prospects and remaining issues. Biotechnol. Adv. 2010, 28, 199–213. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
50. Raman, S.; Machaidze, G.; Lustig, A.; Aebi, U.; Burkhard, P. Structure-based design of peptides that self-assemble into regular polyhedral nanoparticles. Nanomed. Nanotechnol. Biol. Med. 2006, 2, 95–102. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Kunzmann, A.; Andersson, B.; Thurnherr, T.; Krug, H.; Scheynius, A.; Fadeel, B. Toxicology of engineered nanomaterials: Focus on biocompatibility, biodistribution and biodegradation. Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Gen. Subj. 2011, 1810, 361–373. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Sun, H.-X.; Xie, Y.; Ye, Y.-P. ISCOMs and ISCOMATRIX™. Vaccine 2009, 27, 4388–4401. [Google Scholar] [CrossRef]
53. Kurosaki, T.; Kitahara, T.; Fumoto, S.; Nishida, K.; Nakamura, J.; Niidome, T.; Kodama, Y.; Nakagawa, H.; To, H.; Sasaki, H. Ternary complexes of pDNA, polyethylenimine, and γ-polyglutamic acid for gene delivery systems. Biomaterials 2009, 30, 2846–2853. [Google Scholar] [CrossRef]
54. Tenchov, R.; Bird, R.; Curtze, A.E.; Zhou, Q. Lipid nanoparticles—From liposomes to mRNA vaccine delivery, a landscape of research diversity and advancement. ACS Nano 2021, 15, 16982–17015. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Agashe, H.B.; Dutta, T.; Garg, M.; Jain, N. Investigations on the toxicological profile of functionalized fifth-generation poly (propylene imine) dendrimer. J. Pharm. Pharmacol. 2006, 58, 1491–1498. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Andreev, S.; Babakhin, A.; Petrukhina, A.; Romanova, V.; Parnes, Z.; Petrov, R. Immunogenic and allergenic properties of fulleren conjugates with aminoacids and proteins. Dokl. Biochem. Proc. Acad. Sci. USSR Biochem. Sect. 2000, 370, 4–7. [Google Scholar]
57. De Titta, A.; Ballester, M.; Julier, Z.; Nembrini, C.; Jeanbart, L.; Van Der Vlies, A.J.; Swartz, M.A.; Hubbell, J.A. Nanoparticle conjugation of CpG enhances adjuvancy for cellular immunity and memory recall at low dose. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 19902–19907. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
58. Almomen, A.; Badran, M.; Alhowyan, A.A.; Alkholief, M.; Alshamsan, A. Imiquimod-Loaded Chitosan-Decorated Di-Block and Tri-Block Polymeric Nanoparticles Loaded In Situ Gel for the Management of Cervical Cancer. Gels 2023, 9, 713. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Bal, S.M.; Slütter, B.; Verheul, R.; Bouwstra, J.A.; Jiskoot, W. Adjuvanted, antigen loaded N-trimethyl chitosan nanoparticles for nasal and intradermal vaccination: Adjuvant-and site-dependent immunogenicity in mice. Eur. J. Pharm. Sci. 2012, 45, 475–481. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Tiyaboonchai, W. Chitosan nanoparticles: A promising system for drug delivery. Naresuan Univ. J. Sci. Technol. 2013, 11, 51–66. [Google Scholar]
61. Smith, J.D.; Morton, L.D.; Ulery, B.D. Nanoparticles as synthetic vaccines. Curr. Opin. Biotechnol. 2015, 34, 217–224. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
62. Perotti, M.; Perez, L. Virus-like particles and nanoparticles for vaccine development against HCMV. Viruses 2019, 12, 35. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Kim, K.R.; Lee, A.S.; Kim, S.M.; Heo, H.R.; Kim, C.S. Virus-like nanoparticles as a theranostic platform for cancer. Front. Bioeng. Biotechnol. 2023, 10, 1106767. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Zhang, L.; Xu, W.; Ma, X.; Sun, X.; Fan, J.; Wang, Y. Virus-like Particles as Antiviral Vaccine: Mechanism, Design, and Application. Biotechnol. Bioprocess Eng. 2023, 28, 1–16. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. He, P.; Zou, Y.; Hu, Z. Advances in aluminum hydroxide-based adjuvant research and its mechanism. Hum. Vaccines Immunother. 2015, 11, 477–488. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Garçon, N.; Di Pasquale, A. From discovery to licensure, the Adjuvant System story. Hum. Vaccines Immunother. 2017, 13, 19–33. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
67. Lovgren, K.; Morein, B. The requirement of lipids for the formation of immunostimulating complexes (iscoms). Biotechnol. Appl. Biochem. 1988, 10, 161–172. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
68. Reimer, J.M.; Karlsson, K.H.; Lövgren-Bengtsson, K.; Magnusson, S.E.; Fuentes, A.; Stertman, L. Matrix-M™ adjuvant induces local recruitment, activation and maturation of central immune cells in absence of antigen. PLoS ONE 2012, 7, e41451. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
69. Koshy, S.T.; Cheung, A.S.; Gu, L.; Graveline, A.R.; Mooney, D.J. Liposomal delivery enhances immune activation by STING agonists for cancer immunotherapy. Adv. Biosyst. 2017, 1, 1600013. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
70. Schudel, A.; Francis, D.M.; Thomas, S.N. Material design for lymph node drug delivery. Nat. Rev. Mater. 2019, 4, 415–428. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Thomas, S.N.; Vokali, E.; Lund, A.W.; Hubbell, J.A.; Swartz, M.A. Targeting the tumor-draining lymph node with adjuvanted nanoparticles reshapes the anti-tumor immune response. Biomaterials 2014, 35, 814–824. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Muñoz-Wolf, N.; Ward, R.W.; Hearnden, C.H.; Sharp, F.A.; Geoghegan, J.; O’Grady, K.; McEntee, C.P.; Shanahan, K.A.; Guy, C.; Bowie, A.G. Non-canonical inflammasome activation mediates the adjuvanticity of nanoparticles. Cell Rep. Med. 2023, 4, 100899. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Oyewumi, M.O.; Kumar, A.; Cui, Z. Nano-microparticles as immune adjuvants: Correlating particle sizes and the resultant immune responses. Expert Rev. Vaccines 2010, 9, 1095–1107. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Yang, X.; Coriolan, D.; Murthy, V.; Schultz, K.; Golenbock, D.T.; Beasley, D. Proinflammatory phenotype of vascular smooth muscle cells: Role of efficient Toll-like receptor 4 signaling. Am. J. Physiol.-Heart Circ. Physiol. 2005, 289, H1069–H1076. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
75. García-Vallejo, J.J.; Unger, W.W.; Kalay, H.; van Kooyk, Y. Glycan-based DC-SIGN targeting to enhance antigen cross-presentation in anticancer vaccines. Oncoimmunology 2013, 2, e23040. [Google Scholar] [CrossRef]
76. Dhodapkar, M.V.; Sznol, M.; Zhao, B.; Wang, D.; Carvajal, R.D.; Keohan, M.L.; Chuang, E.; Sanborn, R.E.; Lutzky, J.; Powderly, J. Induction of antigen-specific immunity with a vaccine targeting NY-ESO-1 to the dendritic cell receptor DEC-205. Sci. Transl. Med. 2014, 6, 232ra51. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
77. Stack, T.; Vincent, M.; Vahabikashi, A.; Li, G.; Perkumas, K.M.; Stamer, W.D.; Johnson, M.; Scott, E. Targeted delivery of cell softening micelles to Schlemm’s canal endothelial cells for treatment of glaucoma. Small 2020, 16, 2004205. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
78. Tamburini, B.A.; Burchill, M.A.; Kedl, R.M. Antigen capture and archiving by lymphatic endothelial cells following vaccination or viral infection. Nat. Commun. 2014, 5, 3989. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Xue, Q.; Lu, Y.; Eisele, M.R.; Sulistijo, E.S.; Khan, N.; Fan, R.; Miller-Jensen, K. Analysis of single-cell cytokine secretion reveals a role for paracrine signaling in coordinating macrophage responses to TLR4 stimulation. Sci. Signal. 2015, 8, ra59. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Deak, P.; Studnitzer, B.; Ung, T.; Steinhardt, R.; Swartz, M.; Esser-Kahn, A. Isolating and targeting a highly active, stochastic dendritic cell subpopulation for improved immune responses. Cell Rep. 2022, 41, 111563. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Schenone, M.; Dančík, V.; Wagner, B.K.; Clemons, P.A. Target identification and mechanism of action in chemical biology and drug discovery. Nat. Chem. Biol. 2013, 9, 232–240. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Suresh, R.; Mosser, D.M. Pattern recognition receptors in innate immunity, host defense, and immunopathology. Adv. Physiol. Educ. 2013, 37, 284–291. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
83. Ishikawa, H.; Barber, G.N. STING is an endoplasmic reticulum adaptor that facilitates innate immune signalling. Nature 2008, 455, 674–678. [Google Scholar] [CrossRef]
84. Sun, L.; Wu, J.; Du, F.; Chen, X.; Chen, Z.J. Cyclic GMP-AMP synthase is a cytosolic DNA sensor that activates the type I interferon pathway. Science 2013, 339, 786–791. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
85. Albert, M.L.; Sauter, B.; Bhardwaj, N. Dendritic cells acquire antigen from apoptotic cells and induce class I-restricted CTLs. Nature 1998, 392, 86–89. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
86. Yatim, N.; Jusforgues-Saklani, H.; Orozco, S.; Schulz, O.; Barreira da Silva, R.; Reis e Sousa, C.; Green, D.R.; Oberst, A.; Albert, M.L. RIPK1 and NF-κB signaling in dying cells determines cross-priming of CD8+ T cells. Science 2015, 350, 328–334. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
87. Netea, M.G.; Domínguez-Andrés, J.; Barreiro, L.B.; Chavakis, T.; Divangahi, M.; Fuchs, E.; Joosten, L.A.; van der Meer, J.W.; Mhlanga, M.M.; Mulder, W.J. Defining trained immunity and its role in health and disease. Nat. Rev. Immunol. 2020, 20, 375–388. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
88. Pulendran, B.; Arunachalam, P.S.; O’Hagan, D.T. Emerging concepts in the science of vaccine adjuvants. Nat. Rev. Drug Discov. 2021, 20, 454–475. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Christian, L.M.; Porter, K.; Karlsson, E.; Schultz-Cherry, S. Proinflammatory cytokine responses correspond with subjective side effects after influenza virus vaccination. Vaccine 2015, 33, 3360–3366. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Verbeke, R.; Lentacker, I.; De Smedt, S.C.; Dewitte, H. Three decades of messenger RNA vaccine development. Nano Today 2019, 28, 100766. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Tahtinen, S.; Tong, A.-J.; Himmels, P.; Oh, J.; Paler-Martinez, A.; Kim, L.; Wichner, S.; Oei, Y.; McCarron, M.J.; Freund, E.C. IL-1 and IL-1ra are key regulators of the inflammatory response to RNA vaccines. Nat. Immunol. 2022, 23, 532–542. [Google Scholar] [CrossRef]
92. Matias, J.; Kurokawa, C.; Sajid, A.; Narasimhan, S.; Arora, G.; Diktas, H.; Lynn, G.E.; DePonte, K.; Pardi, N.; Valenzuela, J.G. Tick immunity using mRNA, DNA and protein-based Salp14 delivery strategies. Vaccine 2021, 39, 7661–7668. [Google Scholar] [CrossRef]
93. Sajid, A.; Matias, J.; Arora, G.; Kurokawa, C.; DePonte, K.; Tang, X.; Lynn, G.; Wu, M.-J.; Pal, U.; Strank, N.O. mRNA vaccination induces tick resistance and prevents transmission of the Lyme disease agent. Sci. Transl. Med. 2021, 13, eabj9827. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
94. Zhu, D.; Tuo, W. QS-21: A potent vaccine adjuvant. Nat. Prod. Chem. Res. 2016, 3, e113. [Google Scholar]
95. Wang, P. Natural and Synthetic Saponins as Vaccine Adjuvants. Vaccines 2021, 9, 222. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
96. Sun, H.-X.; Xie, Y.; Ye, Y.-P. Advances in saponin-based adjuvants. Vaccine 2009, 27, 1787–1796. [Google Scholar] [CrossRef]
97. Moser, B.; Steinhardt, R.; Escalante-Buendia, Y.; Boltz, D.; Barker, K.; Cassaidy, B.; Rosenberger, M.; Yoo, S.; McGonnigal, B.; Esser-Kahn, A. Increased vaccine tolerability and protection via NF-κB modulation. Sci. Adv. 2020, 6, eaaz8700. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Moser, B.A.; Escalante-Buendia, Y.; Steinhardt, R.C.; Rosenberger, M.G.; Cassaidy, B.J.; Naorem, N.; Chon, A.C.; Nguyen, M.H.; Tran, N.T.; Esser-Kahn, A.P. Small molecule NF-κB inhibitors as immune potentiators for enhancement of vaccine adjuvants. Front. Immunol. 2020, 11, 511513. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Zhu, J.; Yamane, H.; Paul, W.E. Differentiation of effector CD4 T cell populations. Annu. Rev. Immunol. 2009, 28, 445–489. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Ballas, Z.K.; Krieg, A.M.; Warren, T.; Rasmussen, W.; Davis, H.L.; Waldschmidt, M.; Weiner, G.J. Divergent therapeutic and immunologic effects of oligodeoxynucleotides with distinct CpG motifs. J. Immunol. 2001, 167, 4878–4886. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Bungener, L.; Geeraedts, F.; Ter Veer, W.; Medema, J.; Wilschut, J.; Huckriede, A. Alum boosts TH2-type antibody responses to whole-inactivated virus influenza vaccine in mice but does not confer superior protection. Vaccine 2008, 26, 2350–2359. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
102. Miyauchi, K.; Sugimoto-Ishige, A.; Harada, Y.; Adachi, Y.; Usami, Y.; Kaji, T.; Inoue, K.; Hasegawa, H.; Watanabe, T.; Hijikata, A. Protective neutralizing influenza antibody response in the absence of T follicular helper cells. Nat. Immunol. 2016, 17, 1447–1458. [Google Scholar] [CrossRef]
103. Zambrano-Zaragoza, J.F.; Romo-Martínez, E.J.; Durán-Avelar, M.; García-Magallanes, N.; Vibanco-Pérez, N. Th17 cells in autoimmune and infectious diseases. Int. J. Inflamm. 2014, 2014, 651503. [Google Scholar] [CrossRef]
104. Shen, H.; Chen, Z.W. The crucial roles of Th17-related cytokines/signal pathways in M. tuberculosis infection. Cell. Mol. Immunol. 2018, 15, 216–225. [Google Scholar] [CrossRef]
105. Lyadova, I.; Panteleev, A. Th1 and Th17 cells in tuberculosis: Protection, pathology, and biomarkers. Mediat. Inflamm. 2015, 2015, 854507. [Google Scholar] [CrossRef]
106. Tuzlak, S.; Dejean, A.S.; Iannacone, M.; Quintana, F.J.; Waisman, A.; Ginhoux, F.; Korn, T.; Becher, B. Repositioning TH cell polarization from single cytokines to complex help. Nat. Immunol. 2021, 22, 1210–1217. [Google Scholar] [CrossRef]
107. Crotty, S. T follicular helper cell biology: A decade of discovery and diseases. Immunity 2019, 50, 1132–1148. [Google Scholar] [CrossRef]
108. Jia, L.; Wu, C. The biology and functions of Th22 cells. In T Helper Cell Differentiation and their Function; Springer: Dordrecht, The Netherlands, 2014; pp. 209–230. [Google Scholar]
109. Mirlekar, B. Co-expression of master transcription factors determines CD4+ T cell plasticity and functions in auto-inflammatory diseases. Immunol. Lett. 2020, 222, 58–66. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Facciolà, A.; Visalli, G.; Laganà, A.; Di Pietro, A. An overview of vaccine adjuvants: Current evidence and future perspectives. Vaccines 2022, 10, 819. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Liang, S.; Hajishengallis, G. Heat-labile enterotoxins as adjuvants or anti-inflammatory agents. Immunol. Investig. 2010, 39, 449–467. [Google Scholar] [CrossRef]
112. Fong, D.; Hoemann, C.D. Chitosan immunomodulatory properties: Perspectives on the impact of structural properties and dosage. Future Sci. 2017, 4, FSO225. [Google Scholar] [CrossRef]
113. Bharati, K.; Ganguly, N.K. Cholera toxin: A paradigm of a multifunctional protein. Indian J. Med. Res. 2011, 133, 179. [Google Scholar]
114. Sarei, F.; Dounighi, N.M.; Zolfagharian, H.; Khaki, P.; Bidhendi, S.M. Alginate nanoparticles as a promising adjuvant and vaccine delivery system. Indian J. Pharm. Sci. 2013, 75, 442. [Google Scholar]
115. Coccia, M.; Collignon, C.; Hervé, C.; Chalon, A.; Welsby, I.; Detienne, S.; Van Helden, M.J.; Dutta, S.; Genito, C.J.; Waters, N.C. Cellular and molecular synergy in AS01-adjuvanted vaccines results in an early IFNγ response promoting vaccine immunogenicity. Vaccines 2017, 2, 25. [Google Scholar] [CrossRef]
116. Cluff, C.W. Monophosphoryl lipid A (MPL) as an adjuvant for anti-cancer vaccines: Clinical results. In Lipid A Cancer Therapy; Springer: New York, NY, USA, 2010; pp. 111–123. [Google Scholar]
117. Garçon, N.; Vaughn, D.W.; Didierlaurent, A.M. Development and evaluation of AS03, an Adjuvant System containing α-tocopherol and squalene in an oil-in-water emulsion. Expert Rev. Vaccines 2012, 11, 349–366. [Google Scholar] [CrossRef]
118. Garçon, N.; Morel, S.; Didierlaurent, A.; Descamps, D.; Wettendorff, M.; Van Mechelen, M. Development of an AS04-adjuvanted HPV vaccine with the adjuvant system approach. BioDrugs 2011, 25, 217–226. [Google Scholar] [CrossRef]
119. Heo, Y.; Ko, E.; Park, S.; Park, S.-O.; Ahn, B.-C.; Yum, J.-S.; Chun, E. L-Pampo™, a Novel TLR2/3 Agonist, Acts as a Potent Cancer Vaccine Adjuvant by Activating Draining Lymph Node Dendritic Cells. Cancers 2023, 15, 3978. [Google Scholar] [CrossRef]
120. Parra-Izquierdo, I.; Lakshmanan, H.H.S.; Melrose, A.R.; Pang, J.; Zheng, T.J.; Jordan, K.R.; Reitsma, S.E.; McCarty, O.J.; Aslan, J.E. The toll-like receptor 2 ligand Pam2CSK4 activates platelet nuclear factor-κB and Bruton’s tyrosine kinase signaling to promote platelet-endothelial cell interactions. Front. Immunol. 2021, 12, 729951. [Google Scholar] [CrossRef]
121. De Waele, J.; Verhezen, T.; van der Heijden, S.; Berneman, Z.N.; Peeters, M.; Lardon, F.; Wouters, A.; Smits, E.L. A systematic review on poly (I: C) and poly-ICLC in glioblastoma: Adjuvants coordinating the unlocking of immunotherapy. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2021, 40, 1–20. [Google Scholar] [CrossRef]
122. Hajam, I.A.; Dar, P.A.; Shahnawaz, I.; Jaume, J.C.; Lee, J.H. Bacterial flagellin—A potent immunomodulatory agent. Exp. Mol. Med. 2017, 49, e373. [Google Scholar] [CrossRef]
123. Bode, C.; Zhao, G.; Steinhagen, F.; Kinjo, T.; Klinman, D.M. CpG DNA as a vaccine adjuvant. Expert Rev. Vaccines 2011, 10, 499–511. [Google Scholar] [CrossRef]
124. Ishizaka, S.T.; Hawkins, L.; Chen, Q.; Tago, F.; Yagi, T.; Sakaniwa, K.; Zhang, Z.; Shimizu, T.; Shirato, M. A novel Toll-like receptor 7/8–specific antagonist E6742 Ameliorates clinically relevant disease parameters in murine models of lupus. Eur. J. Pharmacol. 2023, 957, 175962. [Google Scholar] [CrossRef]
125. Horvath, D.; Basler, M. PLGA particles in immunotherapy. Pharmaceutics 2023, 15, 615. [Google Scholar] [CrossRef]
126. Awate, S.; Babiuk, L.A.; Mutwiri, G. Mechanisms of action of adjuvants. Front. Immunol. 2013, 4, 114. [Google Scholar] [CrossRef]
127. Singh, M.; O’Hagan, D.T. Recent advances in vaccine adjuvants. Pharm. Res. 2002, 19, 715–728. [Google Scholar] [CrossRef]
128. Pashine, A.; Valiante, N.M.; Ulmer, J.B. Targeting the innate immune response with improved vaccine adjuvants. Nat. Med. 2005, 11, S63–S68. [Google Scholar] [CrossRef]
129. Gros, M.; Amigorena, S. Regulation of antigen export to the cytosol during cross-presentation. Front. Immunol. 2019, 10, 427958. [Google Scholar] [CrossRef]
130. Shah, R.R.; Hassett, K.J.; Brito, L.A. Overview of vaccine adjuvants: Introduction, history, and current status. In Vaccine Adjuvants: Methods and Protocols; Humana Press: New York, NY, USA, 2017; pp. 1–13. [Google Scholar]
131. Olive, C. Pattern recognition receptors: Sentinels in innate immunity and targets of new vaccine adjuvants. Expert Rev. Vaccines 2012, 11, 237–256. [Google Scholar] [CrossRef]
132. Skwarczynski, M.; Toth, I. Peptide-based synthetic vaccines. Chem. Sci. 2016, 7, 842–854. [Google Scholar] [CrossRef]
133. Poland, G.A. Prevention of meningococcal disease: Current use of polysaccharide and conjugate vaccines. Clin. Infect. Dis. 2010, 50, S45–S53. [Google Scholar] [CrossRef]
134. Brito, L.A.; Malyala, P.; O’Hagan, D.T. Vaccine adjuvant formulations: A pharmaceutical perspective. Semin. Immunol. 2013, 25, 130–145. [Google Scholar] [CrossRef]
135. Harrison, E.A.; Wu, J.W. Vaccine confidence in the time of COVID-19. Eur. J. Epidemiol. 2020, 35, 325–330. [Google Scholar] [CrossRef]
136. Van Der Maaden, K.; Jiskoot, W.; Bouwstra, J. Microneedle technologies for (trans) dermal drug and vaccine delivery. J. Control. Release 2012, 161, 645–655. [Google Scholar] [CrossRef]
137. Verbaan, F.; Bal, S.; Van den Berg, D.; Dijksman, J.; Van Hecke, M.; Verpoorten, H.; Van Den Berg, A.; Luttge, R.; Bouwstra, J. Improved piercing of microneedle arrays in dermatomed human skin by an impact insertion method. J. Control. Release 2008, 128, 80–88. [Google Scholar] [CrossRef]
138. Schipper, P.; van der Maaden, K.; Romeijn, S.; Oomens, C.; Kersten, G.; Jiskoot, W.; Bouwstra, J. Determination of depth-dependent intradermal immunogenicity of adjuvanted inactivated polio vaccine delivered by microinjections via hollow microneedles. Pharm. Res. 2016, 33, 2269–2279. [Google Scholar] [CrossRef]
139. Schipper, P.; van der Maaden, K.; Romeijn, S.; Oomens, C.; Kersten, G.; Jiskoot, W.; Bouwstra, J. Repeated fractional intradermal dosing of an inactivated polio vaccine by a single hollow microneedle leads to superior immune responses. J. Control. Release 2016, 242, 141–147. [Google Scholar] [CrossRef]
140. Du, G.; Hathout, R.M.; Nasr, M.; Nejadnik, M.R.; Tu, J.; Koning, R.I.; Koster, A.J.; Slütter, B.; Kros, A.; Jiskoot, W. Intradermal vaccination with hollow microneedles: A comparative study of various protein antigen and adjuvant encapsulated nanoparticles. J. Control. Release 2017, 266, 109–118. [Google Scholar] [CrossRef]
141. Rosalia, R.A.; Cruz, L.J.; van Duikeren, S.; Tromp, A.T.; Silva, A.L.; Jiskoot, W.; de Gruijl, T.; Löwik, C.; Oostendorp, J.; van der Burg, S.H. CD40-targeted dendritic cell delivery of PLGA-nanoparticle vaccines induce potent anti-tumor responses. Biomaterials 2015, 40, 88–97. [Google Scholar] [CrossRef]
142. Hafner, A.M.; Corthésy, B.; Merkle, H.P. Particulate formulations for the delivery of poly (I: C) as vaccine adjuvant. Adv. Drug Deliv. Rev. 2013, 65, 1386–1399. [Google Scholar] [CrossRef]
143. Zaric, M.; Lyubomska, O.; Touzelet, O.; Poux, C.; Al-Zahrani, S.; Fay, F.; Wallace, L.; Terhorst, D.; Malissen, B.; Henri, S. Skin dendritic cell targeting via microneedle arrays laden with antigen-encapsulated poly-D, L-lactide-co-glycolide nanoparticles induces efficient antitumor and antiviral immune responses. ACS Nano 2013, 7, 2042–2055. [Google Scholar] [CrossRef]
144. Mody, K.T.; Popat, A.; Mahony, D.; Cavallaro, A.S.; Yu, C.; Mitter, N. Mesoporous silica nanoparticles as antigen carriers and adjuvants for vaccine delivery. Nanoscale 2013, 5, 5167–5179. [Google Scholar] [CrossRef]
145. Sudheesh, M.; Vyas, S.; Kohli, D. Nanoparticle-based immunopotentiation via tetanus toxoid-loaded gelatin and aminated gelatin nanoparticles. Drug Delivery 2011, 18, 320–330. [Google Scholar] [CrossRef]
146. Couzin-Frankel, J. Cancer immunotherapy. Science 2013, 342, 6165. [Google Scholar] [CrossRef]
147. Fuertes, M.B.; Kacha, A.K.; Kline, J.; Woo, S.-R.; Kranz, D.M.; Murphy, K.M.; Gajewski, T.F. Host type I IFN signals are required for antitumor CD8+ T cell responses through CD8α+ dendritic cells. J. Exp. Med. 2011, 208, 2005–2016. [Google Scholar] [CrossRef]
148. Steinman, R.M. Decisions about dendritic cells: Past, present, and future. Annu. Rev. Immunol. 2012, 30, 1–22. [Google Scholar] [CrossRef]
149. Heath, W.R.; Carbone, F.R. Cross-presentation in viral immunity and self-tolerance. Nat. Rev. Immunol. 2001, 1, 126–134. [Google Scholar] [CrossRef]
150. Steinman, R.M.; Banchereau, J. Taking dendritic cells into medicine. Nature 2007, 449, 419–426. [Google Scholar] [CrossRef]
151. Palucka, K.; Banchereau, J. Cancer immunotherapy via dendritic cells. Nat. Rev. Cancer 2012, 12, 265–277. [Google Scholar] [CrossRef]
152. Park, D.; Lapteva, N.; Seethammagari, M.; Slawin, K.M.; Spencer, D.M. An essential role for Akt1 in dendritic cell function and tumor immunotherapy. Nat. Biotechnol. 2006, 24, 1581–1590. [Google Scholar] [CrossRef]
153. Shah, N.N.; Fry, T.J. Mechanisms of resistance to CAR T cell therapy. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2019, 16, 372–385. [Google Scholar] [CrossRef]
154. Ribas, A.; Wolchok, J.D. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science 2018, 359, 1350–1355. [Google Scholar] [CrossRef]
155. Brahmer, J.R.; Tykodi, S.S.; Chow, L.Q.; Hwu, W.-J.; Topalian, S.L.; Hwu, P.; Drake, C.G.; Camacho, L.H.; Kauh, J.; Odunsi, K. Safety and activity of anti–PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N. Engl. J. Med. 2012, 366, 2455–2465. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
156. Garon, E.B.; Rizvi, N.A.; Hui, R.; Leighl, N.; Balmanoukian, A.S.; Eder, J.P.; Patnaik, A.; Aggarwal, C.; Gubens, M.; Horn, L. Pembrolizumab for the treatment of non–small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2015, 372, 2018–2028. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
157. Hui, E.; Cheung, J.; Zhu, J.; Su, X.; Taylor, M.J.; Wallweber, H.A.; Sasmal, D.K.; Huang, J.; Kim, J.M.; Mellman, I. T cell costimulatory receptor CD28 is a primary target for PD-1–mediated inhibition. Science 2017, 355, 1428–1433. [Google Scholar] [CrossRef]
158. Liu, C.; Liu, X.; Xiang, X.; Pang, X.; Chen, S.; Zhang, Y.; Ren, E.; Zhang, L.; Liu, X.; Lv, P. A nanovaccine for antigen self-presentation and immunosuppression reversal as a personalized cancer immunotherapy strategy. Nat. Nanotechnol. 2022, 17, 531–540. [Google Scholar] [CrossRef]
159. Chen, Z.; Wang, Z.; Gu, Z. Bioinspired and biomimetic nanomedicines. Acc. Chem. Res. 2019, 52, 1255–1264. [Google Scholar] [CrossRef]
160. Zhang, P.; Zhang, L.; Qin, Z.; Hua, S.; Guo, Z.; Chu, C.; Lin, H.; Zhang, Y.; Li, W.; Zhang, X. Genetically engineered liposome-like nanovesicles as active targeted transport platform. Adv. Mater. 2018, 30, 1705350. [Google Scholar] [CrossRef]
161. Liu, X.; Liu, C.; Zheng, Z.; Chen, S.; Pang, X.; Xiang, X.; Tang, J.; Ren, E.; Chen, Y.; You, M. Vesicular antibodies: A bioactive multifunctional combination platform for targeted therapeutic delivery and cancer immunotherapy. Adv. Mater. 2019, 31, 1808294. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
162. He, X.; Xu, C. Immune checkpoint signaling and cancer immunotherapy. Cell Res. 2020, 30, 660–669. [Google Scholar] [CrossRef]
163. Jiang, Y.; Chen, M.; Nie, H.; Yuan, Y. PD-1 and PD-L1 in cancer immunotherapy: Clinical implications and future considerations. Hum. Vaccines Immunother. 2019, 15, 1111–1122. [Google Scholar] [CrossRef]
164. Tran, T.H.; Phuong Tran, T.T. Targeting the PD-1/PD-L1 axis for cancer treatment: A review on nanotechnology. R. Soc. Open Sci. 2022, 9, 211991. [Google Scholar] [CrossRef]
165. Sun, Z.; Zhang, Y.; Cao, D.; Wang, X.; Yan, X.; Li, H.; Huang, L.; Qu, X.; Kong, C.; Qin, H. PD-1/PD-L1 pathway and angiogenesis dual recognizable nanoparticles for enhancing chemotherapy of malignant cancer. Drug Deliv. 2018, 25, 1746–1755. [Google Scholar] [CrossRef]
166. Wang, N.; Zhou, Y.; Xu, Y.; Ren, X.; Zhou, S.; Shang, Q.; Jiang, Y.; Luan, Y. Molecular engineering of anti-PD-L1 peptide and photosensitizer for immune checkpoint blockade photodynamic-immunotherapy. Chem. Eng. J. 2020, 400, 125995. [Google Scholar] [CrossRef]
167. Gurung, S.; Khan, F.; Gunassekaran, G.R.; Do Yoo, J.; Vadevoo, S.M.P.; Permpoon, U.; Kim, S.-H.; Kim, H.-J.; Kim, I.-S.; Han, H. Phage display-identified PD-L1-binding peptides reinvigorate T-cell activity and inhibit tumor progression. Biomaterials 2020, 247, 119984. [Google Scholar] [CrossRef]
168. Hasanpoor, Z.; Mostafaie, A.; Nikokar, I.; Hassan, Z.M. Curcumin-human serum albumin nanoparticles decorated with PDL1 binding peptide for targeting PDL1-expressing breast cancer cells. Int. J. Biol. Macromol. 2020, 159, 137–153. [Google Scholar] [CrossRef]
169. Zhu, W.; Bai, Y.; Zhang, N.; Yan, J.; Chen, J.; He, Z.; Sun, Q.; Pu, Y.; He, B.; Ye, X. A tumor extracellular pH-sensitive PD-L1 binding peptide nanoparticle for chemo-immunotherapy of cancer. J. Mater. Chem. B 2021, 9, 4201–4210. [Google Scholar] [CrossRef]
170. Verma, S.K.; Mahajan, P.; Singh, N.K.; Gupta, A.; Aggarwal, R.; Rappuoli, R.; Johri, A.K. New-age vaccine adjuvants, their development, and future perspective. Front. Immunol. 2023, 14, 1043109. [Google Scholar] [CrossRef]
171. Paul, W.E. Bridging innate and adaptive immunity. Cell 2011, 147, 1212–1215. [Google Scholar] [CrossRef]
172. Martinon, F.; Mayor, A.; Tschopp, J. The inflammasomes: Guardians of the body. Annu. Rev. Immunol. 2009, 27, 229–265. [Google Scholar] [CrossRef]
173. Coffman, R.L.; Sher, A.; Seder, R.A. Vaccine adjuvants: Putting innate immunity to work. Immunity 2010, 33, 492–503. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
174. Didierlaurent, A.M.; Collignon, C.; Bourguignon, P.; Wouters, S.; Fierens, K.; Fochesato, M.; Dendouga, N.; Langlet, C.; Malissen, B.; Lambrecht, B.N. Enhancement of adaptive immunity by the human vaccine adjuvant AS01 depends on activated dendritic cells. J. Immunol. 2014, 193, 1920–1930. [Google Scholar] [CrossRef]
175. Duewell, P.; Kisser, U.; Heckelsmiller, K.; Hoves, S.; Stoitzner, P.; Koernig, S.; Morelli, A.B.; Clausen, B.E.; Dauer, M.; Eigler, A. ISCOMATRIX adjuvant combines immune activation with antigen delivery to dendritic cells in vivo leading to effective cross-priming of CD8+ T cells. J. Immunol. 2011, 187, 55–63. [Google Scholar] [CrossRef]
176. Garcon, N.; Van Mechelen, M. Recent clinical experience with vaccines using MPL-and QS-21-containing adjuvant systems. Expert Rev. Vaccines 2011, 10, 471–486. [Google Scholar] [CrossRef]
177. Desbien, A.L.; Dubois Cauwelaert, N.; Reed, S.J.; Bailor, H.R.; Liang, H.; Carter, D.; Duthie, M.S.; Fox, C.B.; Reed, S.G.; Orr, M.T. IL-18 and subcapsular lymph node macrophages are essential for enhanced B cell responses with TLR4 agonist adjuvants. J. Immunol. 2016, 197, 4351–4359. [Google Scholar] [CrossRef]
178. Kazmin, D.; Nakaya, H.I.; Lee, E.K.; Johnson, M.J.; Van Der Most, R.; Van Den Berg, R.A.; Ballou, W.R.; Jongert, E.; Wille-Reece, U.; Ockenhouse, C. Systems analysis of protective immune responses to RTS, S malaria vaccination in humans. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2017, 114, 2425–2430. [Google Scholar] [CrossRef]
179. Bentebibel, S.-E.; Khurana, S.; Schmitt, N.; Kurup, P.; Mueller, C.; Obermoser, G.; Palucka, A.K.; Albrecht, R.A.; Garcia-Sastre, A.; Golding, H. ICOS+ PD-1+ CXCR3+ T follicular helper cells contribute to the generation of high-avidity antibodies following influenza vaccination. Sci. Rep. 2016, 6, 26494. [Google Scholar] [CrossRef]
180. Fazilleau, N.; McHeyzer-Williams, L.J.; Rosen, H.; McHeyzer-Williams, M.G. The function of follicular helper T cells is regulated by the strength of T cell antigen receptor binding. Nat. Immunol. 2009, 10, 375–384. [Google Scholar] [CrossRef]
181. Heath, P.T.; Galiza, E.P.; Baxter, D.N.; Boffito, M.; Browne, D.; Burns, F.; Chadwick, D.R.; Clark, R.; Cosgrove, C.; Galloway, J. Safety and efficacy of NVX-CoV2373 Covid-19 vaccine. N. Engl. J. Med. 2021, 385, 1172–1183. [Google Scholar] [CrossRef]
182. Keech, C.; Albert, G.; Cho, I.; Robertson, A.; Reed, P.; Neal, S.; Plested, J.S.; Zhu, M.; Cloney-Clark, S.; Zhou, H. Phase 1–2 trial of a SARS-CoV-2 recombinant spike protein nanoparticle vaccine. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 2320–2332. [Google Scholar] [CrossRef]
183. Welsby, I.; Detienne, S.; N’Kuli, F.; Thomas, S.; Wouters, S.; Bechtold, V.; De Wit, D.; Gineste, R.; Reinheckel, T.; Elouahabi, A. Lysosome-dependent activation of human dendritic cells by the vaccine adjuvant QS-21. Front. Immunol. 2017, 7, 663. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
184. Leroux-Roels, G.; Marchant, A.; Levy, J.; Van Damme, P.; Schwarz, T.F.; Horsmans, Y.; Jilg, W.; Kremsner, P.G.; Haelterman, E.; Clément, F. Impact of adjuvants on CD4+ T cell and B cell responses to a protein antigen vaccine: Results from a phase II, randomized, multicenter trial. Clin. Immunol. 2016, 169, 16–27. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
185. Nelson, E. Kinetics of drug absorption, distribution, metabolism, and excretion. J. Pharm. Sci. 1961, 50, 181–192. [Google Scholar] [CrossRef]
186. O’Hagan, D.T.; Singh, M. Microparticles as vaccine adjuvants and delivery systems. Expert Rev. Vaccines 2003, 2, 269–283. [Google Scholar] [CrossRef]
187. Danhier, F.; Feron, O.; Préat, V. To exploit the tumor microenvironment: Passive and active tumor targeting of nanocarriers for anti-cancer drug delivery. J. Control. Release 2010, 148, 135–146. [Google Scholar] [CrossRef]
188. Wang, M.; Thanou, M. Targeting nanoparticles to cancer. Pharmacol. Res. 2010, 62, 90–99. [Google Scholar] [CrossRef]
189. Mahmoudi, M.; Sant, S.; Wang, B.; Laurent, S.; Sen, T. Superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPIONs): Development, surface modification and applications in chemotherapy. Adv. Drug Deliv. Rev. 2011, 63, 24–46. [Google Scholar] [CrossRef]
190. Mou, X.; Ali, Z.; Li, S.; He, N. Applications of magnetic nanoparticles in targeted drug delivery system. J. Nanosci. Nanotechnol. 2015, 15, 54–62. [Google Scholar] [CrossRef]
191. Bao, G.; Mitragotri, S.; Tong, S. Multifunctional nanoparticles for drug delivery and molecular imaging. Annu. Rev. Biomed. Eng. 2013, 15, 253–282. [Google Scholar] [CrossRef]
192. Wen, R.; Umeano, A.C. Role of targeting nanoparticles for cancer immunotherapy and imaging. Trends Immunother. 2019, 3, 79–88. [Google Scholar] [CrossRef]
193. Nasti, T.H.; Eberhardt, C.S. Vaccination against cancer or infectious agents during checkpoint inhibitor therapy. Vaccines 2021, 9, 1396. [Google Scholar] [CrossRef]
194. Sankaranarayanan, R.; Joshi, S.; Muwonge, R.; Esmy, P.O.; Basu, P.; Prabhu, P.; Bhatla, N.; Nene, B.M.; Shaw, J.; Poli, U.R.R. Can a single dose of human papillomavirus (HPV) vaccine prevent cervical cancer? Early findings from an Indian study. Vaccine 2018, 36, 4783–4791. [Google Scholar] [CrossRef]
195. Wang, M.; Zhao, J.; Zhang, L.; Wei, F.; Lian, Y.; Wu, Y.; Gong, Z.; Zhang, S.; Zhou, J.; Cao, K. Role of tumor microenvironment in tumorigenesis. J. Cancer 2017, 8, 761. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
196. Lorenzo-Luaces, P.; Sanchez, L.; Saavedra, D.; Crombet, T.; Van der Elst, W.; Alonso, A.; Molenberghs, G.; Lage, A. Identifying predictive biomarkers of CIMAvaxEGF success in non–small cell lung cancer patients. BMC Cancer 2020, 20, 1–8. [Google Scholar] [CrossRef]
197. Hu, Z.; Leet, D.E.; Allesøe, R.L.; Oliveira, G.; Li, S.; Luoma, A.M.; Liu, J.; Forman, J.; Huang, T.; Iorgulescu, J.B. Personal neoantigen vaccines induce persistent memory T cell responses and epitope spreading in patients with melanoma. Nat. Med. 2021, 27, 515–525. [Google Scholar] [CrossRef]
198. Lei, J.; Ploner, A.; Elfström, K.M.; Wang, J.; Roth, A.; Fang, F.; Sundström, K.; Dillner, J.; Sparén, P. HPV vaccination and the risk of invasive cervical cancer. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 1340–1348. [Google Scholar] [CrossRef]
199. Wargowski, E.; Johnson, L.E.; Eickhoff, J.C.; Delmastro, L.; Staab, M.J.; Liu, G.; McNeel, D.G. Prime-boost vaccination targeting prostatic acid phosphatase (PAP) in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) using Sipuleucel-T and a DNA vaccine. J. Immunother. Cancer 2018, 6, 1–12. [Google Scholar] [CrossRef]
200. Liu, K.-J.; Chao, T.-Y.; Chang, J.-Y.; Cheng, A.-L.; Ch’ang, H.-J.; Kao, W.-Y.; Wu, Y.-C.; Yu, W.-L.; Chung, T.-R.; Whang-Peng, J. A phase I clinical study of immunotherapy for advanced colorectal cancers using carcinoembryonic antigen-pulsed dendritic cells mixed with tetanus toxoid and subsequent IL-2 treatment. J. Biomed. Sci. 2016, 23, 1–11. [Google Scholar] [CrossRef]
201. Gao, T.; Cen, Q.; Lei, H. A review on development of MUC1-based cancer vaccine. Biomed. Pharmacother. 2020, 132, 110888. [Google Scholar] [CrossRef]
202. Corulli, L.R.; Cecil, D.L.; Gad, E.; Koehnlein, M.; Coveler, A.L.; Childs, J.S.; Lubet, R.A.; Disis, M.L. Multi-Epitope-Based vaccines for colon cancer treatment and prevention. Front. Immunol. 2021, 12, 729809. [Google Scholar] [CrossRef]
203. Faiena, I.; Comin-Anduix, B.; Berent-Maoz, B.; Bot, A.; Zomorodian, N.; Sachdeva, A.; Said, J.; Cheung-Lau, G.; Pang, J.; Macabali, M. A phase I, open-label, dose-escalation, and cohort expansion study to evaluate the safety and immune response to autologous dendritic cells transduced with AdGMCA9 (DC-AdGMCAIX) in patients with metastatic renal cell carcinoma. J. Immunother. 2020, 43, 273–282. [Google Scholar] [CrossRef]
204. Obara, W.; Karashima, T.; Takeda, K.; Kato, R.; Kato, Y.; Kanehira, M.; Takata, R.; Inoue, K.; Katagiri, T.; Shuin, T. Effective induction of cytotoxic T cells recognizing an epitope peptide derived from hypoxia-inducible protein 2 (HIG2) in patients with metastatic renal cell carcinoma. Cancer Immunol. Immunother. 2017, 66, 17–24. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
205. Yoshimura, K.; Uemura, H. Role of vaccine therapy for renal cell carcinoma in the era of targeted therapy. Int. J. Urol. 2013, 20, 744–755. [Google Scholar] [CrossRef]
206. Redelman-Sidi, G.; Glickman, M.S.; Bochner, B.H. The mechanism of action of BCG therapy for bladder cancer—A current perspective. Nat. Rev. Urol. 2014, 11, 153–162. [Google Scholar] [CrossRef]
207. Platten, M.; Bunse, L.; Wick, A.; Bunse, T.; Le Cornet, L.; Harting, I.; Sahm, F.; Sanghvi, K.; Tan, C.L.; Poschke, I. A vaccine targeting mutant IDH1 in newly diagnosed glioma. Nature 2021, 592, 463–468. [Google Scholar] [CrossRef]
208. Liau, L.M.; Ashkan, K.; Tran, D.D.; Campian, J.L.; Trusheim, J.E.; Cobbs, C.S.; Heth, J.A.; Salacz, M.; Taylor, S.; D’Andre, S.D. First results on survival from a large Phase 3 clinical trial of an autologous dendritic cell vaccine in newly diagnosed glioblastoma. J. Transl. Med. 2018, 16, 1–9. [Google Scholar]
209. Pallerla, S.; Abdul, A.u.R.M.; Comeau, J.; Jois, S. Cancer vaccines, treatment of the future: With emphasis on HER2-positive breast cancer. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 779. [Google Scholar] [CrossRef]
210. Mittendorf, E. HER-2 Pulsed Dendritic Cell Vaccine Can Eliminate HER-2 Expression and Impact Ductal Carcinoma In Situ. Breast Dis. Year Book Q. 2013, 1, 55–56. [Google Scholar] [CrossRef]
211. Rini, B.I.; Weinberg, V.; Fong, L.; Conry, S.; Hershberg, R.M.; Small, E.J. Combination immunotherapy with prostatic acid phosphatase pulsed antigen-presenting cells (provenge) plus bevacizumab in patients with serologic progression of prostate cancer after definitive local therapy. Cancer Interdiscip. Int. J. Am. Cancer Soc. 2006, 107, 67–74. [Google Scholar] [CrossRef]
212. Wen, R.; Banik, B.; Pathak, R.K.; Kumar, A.; Kolishetti, N.; Dhar, S. Nanotechnology inspired tools for mitochondrial dysfunction related diseases. Adv. Drug Deliv. Rev. 2016, 99, 52–69. [Google Scholar] [CrossRef]
213. Sun, Y.-W.; Xu, J.; Zhou, J.; Liu, W.-J. Targeted drugs for systemic therapy of lung cancer with brain metastases. Oncotarget 2018, 9, 5459. [Google Scholar] [CrossRef]
214. Wen, R.; Umeano, A.C.; Francis, L.; Sharma, N.; Tundup, S.; Dhar, S. Mitochondrion: A promising target for nanoparticle-based vaccine delivery systems. Vaccines 2016, 4, 18. [Google Scholar] [CrossRef]
215. Xu, J.; Du, Y.; Liu, X.-J.; Zhu, B.-Y.; Zhang, S.-H.; Li, L.; Li, Y.; Wang, X.-F.; Shan, C.-K.; Wang, R.-Q. Recombinant EGFR/MMP-2 bi-targeted fusion protein markedly binding to non-small-cell lung carcinoma and exerting potent therapeutic efficacy. Pharmacol. Res. 2017, 126, 66–76. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
216. Fujita, Y.; Taguchi, H. Current status of multiple antigen-presenting peptide vaccine systems: Application of organic and inorganic nanoparticles. Chem. Cent. J. 2011, 5, 1–8. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
217. Huntimer, L.M.; Ross, K.A.; Darling, R.J.; Winterwood, N.E.; Boggiatto, P.; Narasimhan, B.; Ramer-Tait, A.E.; Wannemuehler, M.J. Polyanhydride nanovaccine platform enhances antigen-specific cytotoxic T cell responses. Technology 2014, 2, 171–175. [Google Scholar] [CrossRef]
218. Shahbazi, M.-A.; Santos, H.A. Revolutionary impact of nanovaccines on immunotherapy. New Horiz. Transl. Med. 2015, 2, 44–50. [Google Scholar] [CrossRef]
219. Cruz, L.J.; Tacken, P.J.; Zeelenberg, I.S.; Srinivas, M.; Bonetto, F.; Weigelin, B.; Eich, C.; De Vries, I.J.; Figdor, C.G. Tracking targeted bimodal nanovaccines: Immune responses and routing in cells, tissue, and whole organism. Mol. Pharm. 2014, 11, 4299–4313. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
220. Nandedkar, T. Nanotechnology a path to nanovaccine. Int. J. Pharma Bio Sci. 2012, 3, 290–292. [Google Scholar]
221. Gonzalez-Aramundiz, J.V.; Cordeiro, A.S.; Csaba, N.; De La Fuente, M.; Alonso, M.J. Nanovaccines: Nanocarriers for antigen delivery. Biol. Aujourd’hui 2012, 206, 249–261. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
222. Guy, B. Adjuvants for protein-and carbohydrate-based vaccines. Carbohydr.-Based Vaccines Immunother. 2009, 8, 89. [Google Scholar]
223. Mohsen, M.O.; Bachmann, M.F. Virus-like particle vaccinology, from bench to bedside. Cell. Mol. Immunol. 2022, 19, 993–1011. [Google Scholar] [CrossRef]

 

SUMBER:

Mansab Ali Saleemi, Yan Zhang and Guoquan Zhang. 2024. Current Progress in the Science of Novel Adjuvant Nano-Vaccine-Induced Protective Immune Responses. Pathogens2024, 13(6), 441; https://doi.org/10.3390/pathogens13060441

#NanoVaksin 

#Adjuvan 

#Imunologi 

#Bioteknologi 

#InovasiVaksin