Malaria:Masa Lalu, Sekarang, dan Masa Depan (Bag III)

BAGIAN KE TIGA

 

CIRI KLINIS MALARIA

 

Malaria memiliki spektrum manifestasi klinis yang luas, mulai dari bentuk yang tidak rumit hingga komplikasi yang parah dan mengancam jiwa.[101] Ciri klinis malaria terutama dipengaruhi oleh spesies Plasmodium yang menyebabkan infeksi, dan waktu diagnosis serta pengobatan.[61] Bagian ini akan memberikan analisis mendalam tentang manifestasi klinis yang terutama terkait dengan infeksi P. falciparum, yang terutama berfokus pada gejala yang parah. Bagian ini dimulai dengan menguraikan berbagai gejala, menyoroti patologi kompleks yang memerlukan strategi manajemen yang komprehensif. Bagian ini kemudian akan berfokus pada CM, merinci definisinya.

 

Selain itu, bagian ini akan membahas malaria terkait kehamilan (PAM), menekankan mekanisme unik sekuestrasi plasenta dan efek merugikannya pada kesehatan ibu dan janin. Komplikasi paru seperti edema paru dan sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS) juga diperiksa, dengan penekanan pada mekanisme patofisiologisnya, perbedaan prevalensi dan presentasi antara orang dewasa dan anak-anak, dan respons imun yang mendasarinya. Akhirnya, fitur klinis malaria berat yang beraneka ragam dirangkum, yang memadukan efek langsung yang disebabkan oleh parasit dan proses tidak langsung yang dimediasi oleh imun, dan intervensi terapeutik potensial yang ditujukan untuk mengurangi dampak berat ini ditinjau.

 

Dalam bentuk yang tidak rumit, malaria biasanya dimulai dengan kombinasi gejala yang tidak spesifik seperti demam, menggigil, berkeringat, sakit kepala, mual, muntah, nyeri otot, dan malaise umum.[102] Gejala-gejala ini sering kali dapat disalahartikan sebagai infeksi virus umum seperti influenza, terutama di wilayah-wilayah yang jarang terjadi malaria. Namun, di wilayah-wilayah endemis malaria, gejala-gejala ini sering kali dikenali sebagai indikasi malaria, yang mengarah pada pengobatan sendiri atau diagnosis dugaan.

 

Pada pemeriksaan fisik, tanda-tanda seperti suhu tinggi, berkeringat, lemas, splenomegali, penyakit kuning ringan, hepatomegali, dan peningkatan laju pernapasan dapat diamati. Diagnosis malaria tanpa komplikasi dipastikan melalui identifikasi parasit Plasmodium dalam sampel darah, biasanya menggunakan mikroskop. Temuan laboratorium sering kali mencakup anemia ringan, trombositopenia (jumlah trombosit rendah), peningkatan bilirubin, dan peningkatan enzim hati (aminotransferase).[102,103] Di klinik yang menyediakan tes diagnostik cepat, malaria dapat didiagnosis.[104]

 

Malaria berat terjadi ketika infeksi menyebabkan komplikasi serius, sering kali melibatkan kegagalan organ atau kelainan dalam darah atau metabolisme.105 Perkembangan ini biasanya terjadi setelah diagnosis yang tertunda atau pengobatan yang tidak memadai. Kriteria untuk malaria berat dapat bervariasi, tetapi di AS umumnya meliputi parasitemia tinggi (≥5%), gangguan kesadaran, kejang, kolaps sirkulasi atau syok, sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS), asidosis, cedera ginjal akut, koagulasi intravaskular diseminata (DIC), penyakit kuning (disertai sedikitnya satu tanda lain), anemia berat (hemoglobin <7 g/dL).[102]

 

Pada infeksi P. vivax dan P. ovale, pasien yang telah pulih dari episode awal dapat mengalami kekambuhan beberapa bulan atau bahkan beberapa tahun kemudian.106 Kekambuhan ini disebabkan oleh parasit stadium hati yang tidak aktif, yang dikenal sebagai hipnozoit, yang dapat mengaktifkan kembali dan memulai siklus infeksi baru.[106]

 

Malaria dapat menyebabkan berbagai komplikasi lainnya. Defisit neurologis,107,108 seperti ataksia, kelumpuhan, kesulitan bicara, kehilangan pendengaran, gangguan kognitif, dan kebutaan, dapat berlanjut setelah malaria serebral, terutama pada anak-anak. Infeksi berulang dengan P. falciparum dapat mengakibatkan anemia berat, [109] terutama pada anak kecil di daerah tropis. Malaria terkait kehamilan,[110] terutama disebabkan oleh P. falciparum, dapat menyebabkan penyakit berat pada ibu, kelahiran prematur, atau bayi dengan berat badan lahir rendah. Komplikasi yang jarang terjadi termasuk ruptur limpa pada infeksi P. vivax dan sindrom nefrotik akibat infeksi kronis P. malariae.[111]

 

Demam periodik, ciri khas malaria falciparum dan vivax, dikaitkan dengan ruptur eritrosit disertai dengan pelepasan hemozoin setelah setiap siklus eritrosit dan respons inflamasi inang.[112] Periodisitas demam ditentukan oleh siklus replikasi parasit dalam sel darah merah.[112,113,114] Pada P. falciparum [115] dan P. vivax, [116] siklus demam biasanya 48 jam (dikenal sebagai siklus tertian), sedangkan pada P. malariae, siklus demam meluas hingga 72 jam (demam secara teratur terjadi lagi pada hari keempat pada banyak pasien, siklus kuartan).[117]

 

Ruptur sel darah merah yang tersinkronisasi pada interval ini menyebabkan sifat demam yang periodik, yang biasanya mengikuti pola "dingin-demam-keringat" (Serangan biasanya dimulai disertai menggigil dan menggigil, diikuti demam tinggi, berkeringat, dan suhu tubuh kembali normal). Selain demam periodik yang menjadi ciri khas, anemia pada malaria terutama disebabkan oleh rusaknya baik iRBC maupun RBC yang tidak terinfeksi.  Trombositopenia, yang sering ditemukan pada penderita malaria, merupakan hasil dari penghancuran langsung trombosit dan sekuestrasi limpa.[119]

 

Gangguan ginjal, termasuk cedera ginjal akut (AKI), dapat terjadi akibat peradangan sistemik dan efek langsung infeksi parasit pada ginjal.[120] Patologi kompleks ini menggarisbawahi perlunya strategi manajemen komprehensif pada pasien malaria berat untuk mengatasi efek patologis yang beragam. CM adalah bentuk infeksi P. falciparum yang paling parah dan sebagian besar terjadi pada anak-anak di bawah usia 5 tahun di daerah endemis malaria.[108] CM didefinisikan sebagai infeksi P. falciparum yang dikonfirmasi secara mikroskopis dan skor koma Blantyre ≤2, tanpa penyebab koma lainnya yang diketahui.[121]

 

Sekuestrasi iRBC di kapiler otak dan venula postkapiler merupakan penyebab hipoksia serebral dan koma.[122] Selain itu, faktor penentu CM adalah pembentukan roset oleh protein membran eritrosit 1 P. falciparum (PfEMP1) yang mengikat eritrosit yang tidak terinfeksi.[123] Sebuah penelitian menunjukkan bahwa isolat P. falciparum dari anak-anak dengan CM secara konsisten membentuk roset eritrosit dan tidak memiliki antibodi anti-roset, sedangkan isolat dari anak-anak dengan malaria ringan menunjukkan roset yang berkurang atau tidak ada dan terganggu oleh antibodi anti-roset, sehingga mendukung peran roset eritrosit dalam patogenesis CM dan efek perlindungan antibodi anti-rosette.[124]

 

Studi lain menunjukkan bahwa motif spesifik domain 1 mirip pengikatan PfEMP1-duffy (DBL1α) berkorelasi dengan rosetting dan malaria berat, yang menunjukkan bahwa galur P. falciparum dengan sekuens PfEMP1 tertentu menyebabkan malaria berat.[125] Proses patofisiologi yang mendasari CM melibatkan perubahan mikrovaskular substansial, termasuk perdarahan cincin, mikrotrombus, dan endapan fibrin, terutama di substansia alba dan zona perbatasan antara arteri serebral mayor (Gambar 3a, b).[126] Perubahan struktural ini telah ditemukan disebabkan oleh defek koagulasi pada malaria serebral eksperimental (ECM) murine dan CM manusia.[127]

 

Pembengkakan otak, yang terkait dengan sekuestrasi pembuluh darah otak, merupakan penyebab utama kematian pada CM.128 Di antara 348 anak yang dirawat dengan CM (sebagaimana didefinisikan oleh WHO), 168 memenuhi kriteria inklusi dan dimasukkan dalam analisis korelasi. Dari jumlah tersebut, 25 anak (15%) meninggal, 21 di antaranya (84%) mengalami pembengkakan otak parah pada pencitraan resonansi magnetik (MRI) saat masuk, sedangkan hanya 27% (39 dari 143) dari mereka yang selamat mengalami pembengkakan serupa.[129] Pemindaian MRI serial pada mereka yang selamat yang awalnya menunjukkan pembengkakan otak menunjukkan penurunan volume otak pasca infeksi.[129]

 

Mekanisme yang diajukan untuk pembengkakan ini meliputi edema sitotoksik yang disebabkan oleh cedera dan pembengkakan sel dan edema vasogenik yang diakibatkan oleh gangguan sawar darah-otak (BBB) dan kebocoran plasma ke dalam otak.[130,131] Studi MRI resolusi tinggi menunjukkan bahwa edema vasogenik merupakan ciri utama CM yang dapat diatasi dengan cepat melalui pengobatan.[132,133] Temuan ini sejalan dengan karakteristik sindrom ensefalopati reversibel posterior,[134] yang menyoroti potensi disfungsi endotel dan gangguan autoregulasi pada CM.

Gambar 3

Patofisiologi CM. a. Perdarahan petekie subkortikal dan pembentukan mikrotrombus di otak yang terjadi selama CM sering mengakibatkan perdarahan cincin dan kerusakan mikrovaskular. b. Interaksi antara iRBC dan sel endotel dalam pembuluh darah otak. Gambar ini dibuat dengan BioRender.com

 

Malaria terkait kehamilan (PAM), juga dikenal sebagai malaria plasenta, disebabkan oleh parasit P. falciparum yang mengekspresikan varian PfEMP1 spesifik (VAR2CSA) hanya pada wanita hamil, yang memungkinkan sekuestrasi plasenta oleh parasit melalui pengikatan ke ligan plasenta kondroitin sulfat A (CSA). [135,136,137] Sekuestrasi ini menyebabkan kerusakan pada plasenta, serta efek buruk pada janin dan ibu. PAM merupakan masalah kesehatan masyarakat yang signifikan, terutama di daerah endemis malaria.[138]

 

Penduduk dewasa di daerah endemis malaria biasanya mengembangkan kekebalan terhadap malaria melalui paparan berulang terhadap parasit malaria. Akan tetapi, malaria menimbulkan risiko yang unik dan lebih tinggi bagi ibu hamil, khususnya bagi mereka yang mengalami kehamilan pertama.[139] Mayoritas infeksi malaria selama kehamilan tetap asimtomatik atau pausisimtomatik, namun merupakan penyebab utama anemia ibu yang parah dan hasil buruk yang dapat dicegah bagi ibu dan bayi, khususnya pada kehamilan pertama dan kedua.[139]

 

Meskipun telah dilakukan tindakan pencegahan seperti pengobatan pencegahan intermiten dengan sulfadoksin-pirimetamin (SP), banyak ibu hamil yang tidak menyadari adanya pengobatan pencegahan ini, dan kepatuhan pasien terhadap intervensi ini bisa jadi buruk. Studi telah menunjukkan bahwa bahkan dengan tingkat kehadiran yang tinggi di klinik perawatan antenatal, prevalensi infeksi P. falciparum asimtomatik di antara wanita hamil tetap tinggi, yang berkontribusi terhadap anemia ibu dan berat badan lahir rendah pada bayi baru lahir.[140,141]

 

Dasar struktural untuk interaksi antara Var2CSA dan CSA telah dijelaskan melalui teknik-teknik canggih seperti mikroskopi krio-elektron, yang mengungkapkan bahwa Var2CSA memiliki arsitektur unik yang memfasilitasi pengikatannya ke CSA. [142, 143] Secara khusus, Var2CSA berinteraksi dengan CSA dengan mengikat dalam dua saluran berbeda yang melintasi domain inti. Yang penting, pengikatan ke CSA tidak menyebabkan perubahan konformasi yang signifikan pada protein Var2CSA, yang mempertahankan integritas strukturalnya selama proses adhesi. Lebih jauh, fosforilasi Var2CSA telah diidentifikasi sebagai faktor penting yang meningkatkan sifat adhesifnya terhadap CSA, yang menunjukkan bahwa modifikasi pascatranslasi dapat memengaruhi virulensi parasit.[144]

 

Komplikasi paru pada pasien malaria P. falciparum terutama bermanifestasi sebagai edema paru dan sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS).[145] Pneumonia, yang sering disebabkan oleh infeksi bakteri atau virus, juga umum terjadi pada pasien malaria. Namun, hanya sedikit studi klinis atau histopatologi yang berfokus secara khusus pada komplikasi paru. ARDS ditandai dengan peradangan paru-paru yang menyebar, kerusakan alveolar (Gambar 4), sebagaimana dibuktikan oleh oksigenasi yang buruk dan gambaran radiologis dari keterlibatan paru-paru yang menyebar.[146] Hal ini dikenali dengan baik pada orang dewasa dengan malaria berat, meskipun insidensinya sangat bervariasi.[147] ARDS sering terjadi pada akhir perjalanan penyakit, bahkan setelah pengobatan antimalaria dimulai.[148]

 

Analisis ultrastruktur paru-paru orang dewasa Asia dengan malaria berat dan ARDS mengungkapkan fitur klasik, seperti membran hialin dan infiltrasi neutrofil dan monosit, disertai dengan pembentukan fibrin yang signifikan (Gambar 4).[149] Lebih lanjut, studi postmortem pada orang dewasa Vietnam dengan malaria berat yang fatal mengungkapkan hilangnya EPCR dan trombomodulin yang nyata di paru-paru, mirip dengan temuan pada anak-anak dengan CM, yang menunjukkan mekanisme patofisiologis Bersama [150] Edema paru biasanya terkait dengan kelebihan cairan dari cairan intravena yang berlebihan, gagal jantung, atau gagal ginjal dan dapat diperburuk oleh peningkatan permeabilitas vaskular (Gbr. 4).[151]

 

ARDS dan edema paru lebih jarang terjadi pada anak-anak dibandingkan pada orang dewasa.[152] Data dari studi Fluid Expansion as Supportive Therapy (FEAST) menunjukkan bahwa pemberian cairan pada anak-anak dapat meningkatkan mortalitas, dengan analisis post hoc yang menunjukkan penurunan pernapasan sebagai mekanisme utama.[153] Ini menyiratkan bahwa anak-anak dengan CM mungkin memiliki risiko kebocoran kapiler di paru-paru yang meningkat, meskipun lebih rendah daripada orang dewasa. Studi lain mendukung hasil ini. Pada anak-anak, gangguan pernapasan sering dikaitkan dengan asidosis daripada hipoksia, tetapi ARDS [154] dan edema paru [155] jarang terjadi, yang menunjukkan hiperventilasi kompensasi daripada patologi paru-paru.

 

Tidak adanya membran hialin atau kerusakan alveolar dalam studi otopsi pediatrik menunjukkan bahwa patologi paru-paru pada anak-anak mungkin subklinis dan hanya dapat dideteksi setelah kematian, yang menunjukkan kerentanan paru-paru yang lebih besar pada orang dewasa daripada pada anak-anak.[156]

 

Gambar 4.

Perbandingan alveoli yang sehat dan yang cedera pada cedera paru akut akibat malaria. Alveoli yang sehat memperlihatkan penghalang epitel dan endotel yang utuh, rongga udara alveolar yang jernih, dan sel tipe I dan II yang berfungsi. Sebaliknya, alveoli yang cedera memperlihatkan pengelupasan epitel bronkial, cairan edema kaya protein, dan sel tipe I yang nekrotik. Gambar ini dibuat dengan BioRender.com

 

SUMBER:

Tiong Liu, Kunying Lv, Fulong Liao, Jigang Wang, Youyou Tu & Qijun Chen. 2025. Malaria: past, present, and future. Signal Transduction and Targeted Therapy. Vol 10 (No. 188). 17 June 2025.