Malaria: Masa Lalu, Sekarang, dan Masa Depan (Bag II)

 

BAGIAN KEDUA

 

Terobosan besar terjadi pada tahun 1972, ketika ilmuwan Tiongkok Tu Youyou menemukan teknik sederhana dan mengekstrak komponen anti-malaria yang manjur, artemisinin,[39] dari tanaman obat tradisional Tiongkok Artemisia annua.[18] Ia dianugerahi Penghargaan Nobel dalam Fisiologi atau Kedokteran atas penemuan yang mencengangkan itu pada tahun 2015. Artemisinin dan turunannya menjadi dasar ACT, yang saat ini merupakan rejimen yang paling sesuai untuk mengobati Plasmodium falciparum yang resistan terhadap obat.[40,41] Karyanya, yang terinspirasi oleh teks medis Tiongkok kuno dan divalidasi melalui penelitian farmakologis modern, telah menyelamatkan jutaan nyawa dan tetap menjadi landasan pengobatan malaria global.

 

Pada tahun 2000, WHO meluncurkan Strategi Teknis Global untuk Malaria 2016–2030,[42] yang menetapkan tujuan ambisius untuk mengurangi angka kejadian dan kematian malaria setidaknya 90% pada tahun 2030 dibandingkan dengan tingkat tahun 2015. Sasaran ini tidak mungkin tercapai, karena fakta bahwa insiden malaria global tahun 2023 hampir tiga kali lebih tinggi daripada sasaran WHO. Sementara itu, vaksin malaria telah diupayakan dengan berbagai pendekatan termasuk pelemahan sporozoit dengan radiasi.[43] Percobaan pada model hewan pengerat mendorong para ilmuwan untuk mengidentifikasi "antigen target" pada permukaan sporozoit, yang mengarah pada kloning gen yang mengkode protein permukaan circumsporozoite (CSP) pada malaria Pf.[44,45,46] CSP, sejak saat itu, dianggap sebagai kandidat vaksin malaria utama.[47] Kemudian, daerah repetitif sentral CSP dipilih dan dibiosintesis (diekspresikan) dalam bentuk fusi dengan antigen S dari virus Hepatitis B. Produk protein fusi rekombinan diberi nama RTS,S.[48] Setelah beberapa putaran uji klinis pada orang dewasa dan anak-anak Afrika, RTS,S/AS01E (Mosquirix) menjadi vaksin malaria pertama yang disetujui oleh WHO,[49] yang mewakili tonggak sejarah dalam strategi pencegahan.[50,51]

 

Implementasi percontohan vaksin di Afrika sub-Sahara menawarkan harapan untuk mengurangi beban penyakit pada populasi berisiko tinggi.[52] Penyelesaian sekuensing genom beberapa spesies Plasmodium menandai era baru dalam penelitian tentang malaria, yang telah memberikan jalur inovatif yang mempercepat proses penambangan obat dan pengembangan vaksin.[53,54]

 

Dari tahun 2016 hingga 2024, beberapa negara mencapai sertifikasi bebas malaria oleh WHO, termasuk Aljazair dan Argentina pada tahun 2019,[55] Tiongkok pada tahun 2021,[56] Azerbaijan dan Tajikistan pada tahun 2023, dan Belize dan Mesir pada tahun 2024, yang menunjukkan keberhasilan kampanye eliminasi. Perkembangan penting lainnya terjadi pada tahun 2024 dengan disetujuinya vaksin malaria R21/Matrix-M oleh WHO, yang memenuhi target efikasi sebesar 75% pada anak-anak muda di Afrika.[57]

 

EPIDEMIOLOGI MALARIA

 

Malaria masih menjadi tantangan kesehatan global yang signifikan, dengan perkiraan 263 juta kasus dilaporkan di 83 negara endemis di lima wilayah WHO pada tahun 2023, mencerminkan sedikit peningkatan dari 11 juta kasus pada tahun 2022, menurut Laporan Malaria Dunia WHO 2024 (www.who.int/teams/global-malaria-programme). Dari 93 negara yang endemis malaria pada tahun 2015, 26% (termasuk yang sekarang telah disertifikasi bebas malaria) memenuhi tonggak morbiditas GTS untuk tahun 2023, 34% membuat kemajuan dalam mengurangi insiden kasus malaria tetapi kurang dari target yang diharapkan, 15% memiliki insiden yang sama dengan tahun 2015 dan 26% mengalami peningkatan insiden kasus. Meskipun ada beberapa kemajuan dalam pengendalian malaria, beberapa faktor, termasuk kesenjangan pendanaan, kemiskinan, dan perubahan iklim, telah berkontribusi terhadap kemunduran dalam upaya global untuk mengurangi penularan malaria. Afrika Sub-Sahara tetap menjadi kawasan yang paling terdampak malaria, mencakup ~94% kasus global pada tahun 2023, dengan beban tertinggi terpusat di negara-negara seperti Nigeria (30,9%), Republik Demokratik Kongo (11,3%), Niger (5,9%), dan Republik Bersatu Tanzania (4,3%). Pada tahun 2023, kawasan ini melaporkan 246 juta kasus dan 569.000 kematian. Prevalensi P. falciparum yang sangat tinggi, spesies malaria yang paling ganas, memperburuk beban penyakit, terutama di antara kelompok rentan seperti anak kecil [58] dan wanita hamil.[59] Sementara orang dewasa di daerah endemis sering mengembangkan kekebalan parsial,[60] anak kecil terus menghadapi risiko terbesar penyakit parah.[61] Tingkat penularan yang tinggi sebagian besar didorong oleh faktor lingkungan yang menguntungkan, termasuk iklim tropis, yang mendukung perkembangbiakan nyamuk Anopheles sepanjang tahun.[62,63,64]

 

Meskipun demikian, tantangan signifikan tetap ada dalam mengendalikan malaria, seperti infrastruktur kesehatan yang lemah, akses terbatas ke alat diagnostik, dan tingginya biaya tindakan pencegahan (seperti kelambu berinsektisida dan obat antimalaria).[65] Hambatan ini menghambat efektivitas upaya pengendalian malaria dan berkontribusi pada beban penyakit yang tinggi saat ini. Penyebaran cepat resistensi parsial artemisinin (ART-R) di Afrika juga menimbulkan ancaman serius bagi upaya pengendalian malaria, dengan potensi dampak ekonomi dan kesehatan.

 

Diperlukan inisiatif regional yang mendesak untuk menangani ART-R melalui tindakan lintas batas yang terkoordinasi, peningkatan pengawasan, diversifikasi pengobatan, dan penguatan sistem kesehatan, serupa dengan pendekatan yang berhasil di Asia Tenggara, untuk mencegah penyebaran resistensi lebih lanjut dan menjaga tujuan eliminasi malaria.[66]

 

Asia Tenggara menunjukkan beban malaria campuran, melaporkan 4 juta kasus pada tahun 2023 menurut Laporan Malaria Dunia 2024. Sementara beberapa negara, seperti India (51%), Indonesia (27%), dan Myanmar (21%), mengalami tingkat penularan yang tinggi, yang lain, seperti Vietnam (hanya 370 kasus), telah membuat langkah besar dalam eliminasi malaria. India tetap menjadi salah satu kontributor terbesar kasus malaria di kawasan tersebut, melaporkan 48% dari semua kasus di kawasan tersebut disebabkan oleh P. vivax. Kekhawatiran utama bagi Asia adalah meningkatnya masalah resistensi obat, khususnya terhadap ART.

 

Resistensi telah terdeteksi di beberapa negara, termasuk Kamboja, Thailand, Myanmar, dan Vietnam, meningkatkan kekhawatiran tentang efektivitas ACT di masa depan.[67]

 

Dalam beberapa tahun terakhir, infeksi P. knowlesi telah menjadi masalah yang semakin signifikan dalam kasus malaria, khususnya di Asia Tenggara, dengan prevalensi paling menonjol di Indonesia, Malaysia, dan Thailand, dan baru-baru ini diamati di Kamboja. Dalam skala global, 3.290 kasus infeksi P. knowlesi didokumentasikan pada tahun 2023, yang mencerminkan peningkatan sebesar 18,9% dari 2.768 kasus yang dilaporkan pada tahun 2022. Demikian pula, kasus lokal P. knowlesi menunjukkan peningkatan sebesar 22%, dari 2.682 pada tahun 2022 menjadi 3.274 pada tahun 2023.

 

Malaria di Amerika terutama terbatas di Brasil (33%), Republik Bolivarian Venezuela (26%), Kolombia (21%), Guyana (6%), dan Peru (4%) yang melaporkan beban tertinggi menurut Laporan Malaria Dunia 2024. Pada tahun 2023, wilayah tersebut mencatat ~505.642 kasus. Semua kasus malaria lokal yang dilaporkan oleh Guatemala dan Meksiko disebabkan oleh P. vivax. Di Republik Bolivarian Venezuela, Brasil, Kolombia, Ekuador, Guyana Prancis, Guyana, Honduras, Nikaragua, Panama, Peru, dan Negara Plurinasional Bolivia, P. vivax menyumbang 60% hingga 99% dari kasus pribumi yang terdokumentasi. Sebaliknya, semua kasus pribumi yang dilaporkan oleh Republik Dominika dan Haiti, bersama dengan 92% kasus pribumi yang tercatat di Kosta Rika pada tahun 2023, dikaitkan dengan P. falciparum. Kolombia melaporkan jumlah kasus P. falciparum tertinggi di wilayah tersebut. Meskipun penularan malaria tidak begitu intens dibandingkan di Afrika sub-Sahara, tantangan tetap ada di daerah terpencil dan pedesaan di mana akses layanan kesehatan terbatas, dan pergerakan migrasi meningkatkan risiko penularan malaria. Upaya untuk mengendalikan malaria di Amerika Selatan mencakup intervensi seperti penyemprotan residu dalam ruangan dan program pemberian obat massal (MDA). Namun, perbedaan regional dalam efektivitas program menyoroti perlunya pendekatan yang disesuaikan. Resistensi terhadap klorokuin, pengobatan lini pertama tradisional untuk P. vivax, masih menjadi perhatian di beberapa wilayah, yang semakin mempersulit upaya pengendalian.

 

Penularan malaria di Kawasan Pasifik Barat sebagian besar terkonsentrasi di Papua Nugini (88%), yang terus mengalami beban tinggi P. falciparum (71%) dan P. vivax (29%) menurut Laporan Malaria Dunia 2024.

 

Pada tahun 2023, kawasan tersebut mencatat sekitar 1,7 juta kasus malaria dan 3.360 kematian. Ini merupakan peningkatan kasus sebesar 5% dan penurunan kematian sebesar 3% dibandingkan dengan tahun 2010. Papua Nugini tetap menjadi salah satu dari sedikit negara di luar Afrika sub-Sahara dengan penularan malaria yang signifikan, dengan penyakit tersebut berkontribusi terhadap morbiditas yang cukup besar. Sebaliknya, kepulauan Pasifik sebagian besar telah berhasil menghilangkan penularan malaria di dalam negeri, dengan negara-negara seperti Australia, Selandia Baru, dan beberapa negara kepulauan mencapai status bebas malaria.

 

Kasus malaria di Wilayah Mediterania Timur, WHO memperkirakan menurun sebesar 37,7% antara tahun 2000 dan 2015, turun dari 6,9 juta menjadi 4,3 juta menurut Laporan Malaria Dunia 2024. Namun, tren ini berbalik, dengan kasus meningkat sebesar 137% antara tahun 2015 dan 2023, mencapai sekitar 10,2 juta. Khususnya, ada peningkatan signifikan sebesar 62% antara tahun 2021 dan 2023, sebagian besar didorong oleh wabah malaria di Pakistan, yang melihat peningkatan 3,7 juta kasus setelah banjir dahsyat yang mempengaruhi lebih dari 30 juta orang. Beberapa negara mengalami peningkatan kasus malaria yang nyata, dengan Afghanistan terlihat terjadi peningkatan, perkiraan kasus dari 288.000 pada tahun 2022 menjadi 424.000 pada tahun 2023.

 

Pada tahun yang sama, P. vivax menyumbang 35,2% kasus di wilayah tersebut, terutama di Afghanistan dan Pakistan. Namun, karena ketidakstabilan yang sedang berlangsung dan tantangan keamanan yang signifikan di Sudan, serta pelaporan yang tidak lengkap di Yaman, pengumpulan data yang komprehensif tetap menjadi tantangan. Akibatnya, estimasi terkini beban malaria di negara-negara ini harus ditafsirkan dengan hati-hati. Untuk mengatasi hal ini, WHO mendukung upaya estimasi beban subnasional di negara-negara ini untuk meningkatkan pengambilan keputusan dan memandu strategi pengendalian malaria di wilayah dengan kondisi yang tidak stabil.

 

Selain tren regional, beberapa tantangan global telah mempersulit upaya untuk mengendalikan malaria. Laporan Malaria Dunia 2024 menyoroti risiko substansial yang ditimbulkan oleh perubahan iklim, yang dapat mengubah perilaku vektor malaria dan meningkatkan area yang berisiko penularan. Peristiwa cuaca ekstrem, seperti banjir [68] dan gelombang panas, [69] telah dikaitkan dengan peningkatan wabah malaria, meskipun hubungan yang tepat antara perubahan iklim dan penularan malaria masih belum jelas. Pandemi COVID-19 juga telah mengganggu upaya pengendalian malaria secara signifikan,[70,71] yang menyebabkan keterlambatan dalam pendistribusian kelambu, [72] peralatan diagnostik, [73,74] dan pengobatan antimalaria. [75] Banyak negara melaporkan penurunan layanan terkait malaria, yang memperburuk beban penyakit di wilayah yang sudah berisiko tinggi.

 

Meskipun ada beberapa kemajuan penting dalam pengendalian malaria dan pengenalan intervensi baru, termasuk vaksin malaria RTS, S/AS01E, dan rekomendasi vaksin R21/Matrix-M, beban malaria global tetap tinggi. Peningkatan kasus malaria pada tahun 2024 dibandingkan dengan tingkat sebelum pandemi menggarisbawahi perlunya upaya pengendalian malaria yang komprehensif dan berkelanjutan.

 

Munculnya resistensi obat, perubahan iklim, dan efek pandemi COVID-19 yang masih ada menghadirkan tantangan yang signifikan dan mengatasi masalah ini akan menjadi penting untuk memenuhi target eliminasi malaria global. Investasi berkelanjutan dalam penelitian, pengawasan, dan pengembangan alat dan strategi inovatif sangat penting untuk mengurangi beban malaria global dan pada akhirnya mencapai pemberantasannya.

 

GENOMIK PLASMODIUM

 

Nenek moyang klad parasit Plasmodium mungkin merupakan protozoa yang hidup bebas dengan kloroplas yang beradaptasi untuk hidup di usus invertebrata akuatik.[76] Evolusi spesies Plasmodium melibatkan peralihan dari nenek moyang yang melakukan fotosintesis menjadi parasit kompleks dengan apikoplas penting untuk adaptasi inang.[77]

 

Perbandingan sekuens DNA menunjukkan bahwa asal-usul parasit Plasmodium terkait erat dengan inangnya.[78,79,80] Hal ini didukung oleh analisis komprehensif genom mitokondria dan nuklir P. falciparum, P. vivax, dan P. malariae dari 16 negara yang mencakup ~5500 tahun sejarah manusia.[81] Bagian ini akan mengeksplorasi evolusi parasit Plasmodium, menelusuri asal-usulnya dari protozoa yang hidup bebas dengan kloroplas hingga parasit kompleks yang bergantung pada apikoplas untuk adaptasi inang. Artikel ini membahas karakteristik genom berbagai spesies Plasmodium, menyoroti perbedaan dalam ukuran genom, organisasi, dan variasi kandungan GC/AT, serta upaya pengurutan genom ekstensif yang tercantum dalam PlasmoDB.

 

Analisis genom komparatif dari berbagai galur Plasmodium telah dieksplorasi untuk mengungkap wawasan tentang keragaman genom, evolusi parasit, dan genetika populasi. Selain itu, bagian ini akan mengulas model parasit malaria pada hewan pengerat, seperti P. chabaudi, P. yoelii, dan P. berghei, dengan menekankan genom inti yang dilestarikan dan keluarga gen subtelomerik unik yang memfasilitasi penghindaran imun. Terakhir, artikel ini menyoroti kemajuan dalam teknik biologi sel tunggal yang diterapkan pada penelitian Plasmodium, dengan memamerkan temuan signifikan dari studi pengurutan RNA sel tunggal yang meningkatkan pemahaman peneliti tentang perkembangan parasit, strategi pemblokiran penularan, dan interaksi inang-parasit. Dalam hal urutan DNA, spesies Plasmodium memiliki genom kompak berukuran 18–30 megabasa (Mb) yang dikemas dalam 14 kromosom,[82] dengan keluarga multigen yang umumnya ditemukan di dekat ujung telomerik setiap kromosom, yang disusun sebagai heterokromatin dalam kelompok berbeda di pinggiran nukleus.[83]

 

Genom P. falciparum 3D7 adalah genom parasit malaria pertama yang diurutkan sepenuhnya dan hasil pengurutan mengungkapkan bahwa genom tersebut memiliki kandungan GC yang sangat rendah, yaitu di bawah 20%.[84] Selain itu, genom parasit malaria burung seperti P. relictum dan P. gallinaceum, yang mirip dengan P. falciparum, memiliki kandungan AT yang tinggi.[85,86] Parasit Polychromophilus, yang menginfeksi kelelawar, memiliki genom kompak dengan sejumlah kecil gen penyandi protein dan RNA, yang menyoroti adaptasi evolusionernya yang unik.[87] Pada tahun 2022, banyak genom Plasmodium telah diurutkan dan disimpan dalam basis data publik PlasmoDB (https://plasmodb.org/).

 

Analisis komparatif dari urutan genom dari isolat lapangan berbagai spesies Plasmodium mengungkapkan fitur dalam keanekaragaman genom, evolusi parasit, genetika populasi, dan kemungkinan resistensi obat.[54] Misalnya, P. falciparum NF54, yang diisolasi dari seorang pasien di Belanda, adalah salah satu galur pertama yang digunakan dalam uji klinis untuk studi vaksin malaria. [88,89]

 

Ukuran genomnya sekitar 23,40 Mb, dengan sekitar 5.273 gen pengkode protein (PCG), 229 gen RNA non-pengkode (ncRNA), dan 107 pseudogen. Galur P. falciparum 3D7, klon induk dari P. falciparum NF54, adalah galur yang paling banyak digunakan di laboratorium di seluruh dunia. [53] Genomnya berukuran ~23,33 Mb, terdiri dari ~5318 PCG, 244 gen ncRNA, dan 158 pseudogen. Galur P. falciparum HB3 adalah galur Honduras yang sensitif terhadap klorokuin.[90,91]

 

Genomnya berukuran sekitar 22,81 Mb, dengan ~5186 PCG, 141 gen ncRNA, dan 134 pseudogen. P. falciparum 7G8, isolat Brasil dan secara genetik berbeda dari parasit Afrika Barat P. falciparum NF54, [92] genomnya berukuran ~22,83 Mb, mengandung ~5183 PCG, 161 gen ncRNA, dan 161 pseudogen. Secara kolektif, urutan genom galur ini memberikan wawasan berharga tentang keragaman dan evolusi P. falciparum, membantu pengembangan vaksin dan studi resistensi obat.

 

Spesies parasit malaria pada hewan pengerat berfungsi sebagai model yang berharga untuk mempelajari isu-isu yang menantang untuk diatasi dengan spesies yang menginfeksi manusia seperti P. falciparum dan P. vivax. [93] Tiga spesies laboratorium yang umum digunakan adalah P. chabaudi, P. yoelii, dan P. berghei. [93] Baik parasit malaria pada manusia maupun hewan berbagi genom inti yang sangat terkonservasi.[82] Ini mencakup gen-gen penting untuk proses-proses biologis fundamental, seperti replikasi, transkripsi, dan jalur-jalur metabolisme dasar. [94,95]

 

Selain itu, spesies Plasmodium pada manusia maupun hewan memiliki daerah subtelomerik kromosom yang mengandung keluarga-keluarga gen besar yang terlibat dalam interaksi inang-patogen dan variasi antigenik. Daerah-daerah ini rentan terhadap tingkat rekombinasi yang tinggi, yang membantu dalam keragaman gen dan penghindaran imun. Misalnya, genom P. vivax (manusia) dan P. yoelii (hewan pengerat) keduanya memiliki keluarga gen variabel di daerah subtelomerik. Namun, P. falciparum memiliki keluarga gen yang unik, keluarga gen var, yang mengkode protein membran eritrosit P. falciparum 1 (PfEMP1) yang terlibat dalam adhesi sel dan patogenesis, yang tidak ada pada parasit malaria hewan pengerat dan primata lainnya. Demikian pula, parasit malaria hewan pengerat memiliki keluarga gen uniknya sendiri, seperti keluarga CIR/BIR/YIR, yang tidak ada pada parasit malaria manusia.[94,96]

 

Penelitian tentang genom Plasmodium telah memasuki era yang menarik dengan pengembangan dan penerapan biologi sel tunggal (Tabel 1). Pada tahun 1998, PCR transkripsi balik sel tunggal pertama kali diterapkan untuk memperkuat transkrip var yang mengkode PfEMP1 dengan primer degenerasi (Gambar. 2a), yang mengarah pada penemuan beberapa peristiwa transkripsi gen var dalam satu parasit P. falciparum.[97] 

Pada tahun 2019, Howick et al. memanfaatkan sequencing RNA sel tunggal (scRNA-seq) dan mengidentifikasi 20 modul transkripsi di antara 5.156 gen kunci, yang mengungkapkan atlas transkripsi beresolusi tinggi selama siklus hidup P. berghei. Penerapan atlas ini mengarah pada kemungkinan untuk mendefinisikan semua tahap perkembangan Plasmodium berdasarkan penanda transkripsi spesifik tahap (Gambar 2b).[98] Pada tahap ookinet, Witmer et al. memanfaatkan scRNA-seq untuk membuat profil variasi transkripsi pada ookinet P. berghei di berbagai spesies vektor dan dalam masing-masing midgut.[99] Temuan ini mengungkapkan variasi klonal yang signifikan, yang penting untuk memahami bagaimana ookinet beradaptasi dengan isyarat lingkungan yang berbeda dan bagaimana adaptasi ini memengaruhi strategi pemblokiran transmisi.

Selain itu, analisis scRNA-seq mengungkapkan bahwa zonasi hepatosit memengaruhi perkembangan parasit malaria hewan pengerat P. berghei ANKA pada tahap hati, dengan parasit berkembang lebih cepat di zona lobulus perisentral; Selain itu, penelitian ini mengungkap subpopulasi hepatosit yang bias periportal dengan infeksi yang gagal sehingga mendorong perekrutan sel imun.[100]

Gambar 2

Analisis scRNA-seq dari P. falciparum. a Satu eritrosit yang terinfeksi P. falciparum diisolasi secara manual dari roset dan dipegang dengan mikropipet 5 mm di bawah mikroskop cahaya.[97] b Urutan scRNA dari P. falciparum dalam tahap darah aseksual dan seksual.[98]

 

      Tabel 1 Studi tentang P. falciparum pada tingkat sel Tunggal

 

 SUMBER:

Tiong Liu, Kunying Lv, Fulong Liao, Jigang Wang, Youyou Tu & Qijun Chen. 2025. Malaria: past, present, and future. Signal Transduction and Targeted Therapy. Vol 10 (No. 188). 17 June 2025.