Malaria: Masa Lalu, Sekarang, dan Masa Depan (Bag I)

 

BAGIAN PERTAMA

 

ABSTRAK

 

Malaria, yang disebabkan oleh parasit Plasmodium dan ditularkan oleh nyamuk Anopheles, berdampak besar pada kesehatan masyarakat dan pembangunan sosial ekonomi, khususnya di negara-negara Afrika sub-Sahara. Meskipun ada kemajuan dalam pengobatan dan pencegahan malaria, jumlah kasus klinis dan kematian telah meningkat dalam beberapa tahun terakhir. Siklus hidup yang kompleks dan keragaman genetik parasit Plasmodium menimbulkan tantangan signifikan dalam pengembangan obat dan vaksin, khususnya karena munculnya resistensi parsial parasit terhadap artemisinin.

 

Dengan ketersediaan dan penerapan bioteknologi canggih dalam beberapa tahun terakhir, pengetahuan dalam hal biologi parasit, patogenisitas, interaksi inang-parasit, dan patogenesis telah berkembang pesat. Tinjauan ini menyoroti kemajuan penelitian dan pemahaman terbaru dalam biologi Plasmodium, dengan fokus utama pada P. falciparum dan patogenesis terkait. Sasaran terapeutik dan kemajuan dalam aplikasi klinis obat anti-malaria juga telah dirangkum. Regimen yang disetujui FDA seperti Artemether-Lumefantrine, Atovaquone-Proguanil, dan Primaquine dibahas, dan manfaat serta keterbatasannya disorot, terutama dalam hal resistensi obat. Perspektif dalam pengembangan vaksin baru dan obat baru, seperti Sevuparin, Imatinib, dan Cipargamin, serta terapi kombinasi dengan harapan dalam mengatasi resistensi telah diusulkan. Secara keseluruhan, tinjauan ini memberikan ringkasan terperinci tentang kemajuan terbaru dalam penelitian malaria dan menekankan perlunya pemantauan dan inovasi berkelanjutan dalam pengobatan malaria.

 

PENDAHULUAN

 

Malaria, penyakit yang disebabkan oleh beberapa spesies Plasmodium, yaitu P. falciparum, P. vivax, P. malariae, P. ovale, dan P. knowlesi, berdampak besar pada kesehatan manusia.[1,2,3,4,5,6] Infeksi campuran P. falciparum dengan P. malariae dan/atau P. ovale di Afrika[7] dan P. falciparum dengan P. vivax dan/atau P. knowlesi di Asia Tenggara telah menimbulkan tantangan dalam pengendalian penyakit.[8,9] Berbeda dengan prediksi optimis sebelumnya tentang pemberantasan malaria pada tahun 2030, jumlah kasus telah meningkat dalam beberapa tahun terakhir.[10] Menurut laporan malaria dunia terbaru dari WHO, kasus malaria global pada tahun 2023 terus meningkat. Diperkirakan 263 juta kasus terjadi di 83 negara endemis malaria, dengan Nigeria (25,9%), Republik Demokratik Kongo (12,6%), Uganda (4,8%), Ethiopia (3,6%) dan Mozambik (3,5%) menyumbang lebih dari separuh dari seluruh kasus. Malaria juga mengakibatkan kerugian ekonomi yang besar sekitar $12 miliar dolar AS per tahun di Afrika sub-Sahara.[11]

 

Setelah disuntikkan ke inang manusia oleh nyamuk Anopheles betina, sporozoit bergerak ke hati untuk diferensiasi.[8,12] Setelah berkembang biak dan beradaptasi dalam hepatosit selama 6–7 hari, ribuan merozoit keluar dari sel hati untuk menginfeksi sel darah merah (RBC).[13] Sebuah penelitian baru-baru ini mengungkapkan bahwa penularan P. falciparum secara tidak proporsional didorong oleh anak laki-laki usia sekolah yang terinfeksi yang menerima banyak gigitan nyamuk, dengan nyamuk yang menular lebih suka menggigit individu yang sudah terinfeksi, yang menyoroti pentingnya intervensi yang ditargetkan untuk menghentikan penularan malaria.[14]

 

Invasi dan perkembangan intraseluler parasit malaria dalam RBC menyebabkan berbagai patologi pada inang, dengan gejala klinis termasuk episode demam periodik (kejadian siklus dingin tiba-tiba diikuti oleh menggigil dan kemudian demam dan berkeringat), sakit kepala, menggigil, dan muntah.[15] Tanpa pengobatan yang cepat, malaria P. falciparum dapat berkembang menjadi penyakit parah dan kematian, dengan gejala seperti anemia berat, gangguan pernapasan, atau malaria serebral (CM).[16]

 

Regimen pengobatan malaria didasarkan pada jenis parasit, tingkat keparahan gejala, dan usia pasien.[17] Obat antimalaria klasik seperti klorokuin, kina, pironaridin, pirimetamin, primakuin, dan piperakuin telah banyak digunakan di klinik selama beberapa dekade. Namun, dengan munculnya resistensi obat antimalaria klasik, terutama pada P. falciparum, terapi kombinasi (ACT) berbasis artemisinin (ART) telah direkomendasikan sebagai pengobatan lini pertama. Dalam hal ini, para ilmuwan Tiongkok telah memberikan kontribusi penting. Profesor Tu Youyou adalah pelopor yang menemukan metode rasional untuk mengekstraksi bahan aktif, artemisinin, dari tanaman Artemisia annua dan melakukan uji klinis pertama pada pasien.[18] Profesor Zhou Weishan dan Ibu Luo Zeyuan menyelesaikan penentuan struktural dan mensintesiskan struktur artemisinin.[18]

 

Kemudian, tim Profesor Li Guoqiao mengembangkan rejimen ACT dengan tujuan untuk mengatasi resistensi terhadap pengobatan obat tunggal.[18] Namun, galur P. falciparum yang resistan terhadap ART kini telah sering terdeteksi di negara-negara Afrika dan Asia Tenggara, yang menghadirkan tantangan besar untuk pengendalian penyakit.[19] Mekanisme yang mendasari munculnya P. falciparum yang resistan terhadap obat telah menarik perhatian yang luar biasa, dan mutasi serta duplikasi gen telah dianggap sebagai penyebab utama, sedangkan mekanisme spesifik resistensi ART merupakan masalah yang diperdebatkan yang akan dibahas kemudian.

 

Tinjauan ini akan mengeksplorasi berbagai aspek malaria, dimulai dengan epidemiologinya, yang akan meneliti distribusi dan prevalensi penyakit secara global, serta tren dalam insiden dan mortalitas malaria. Selanjutnya, tinjauan ini akan membahas genomik parasit, memberikan gambaran umum tentang genotipe spesies Plasmodium dan membahas kemajuan terbaru dalam penelitian genomik, termasuk penggunaan sekuensing RNA sel tunggal.

 

Fitur klinis malaria akan dibahas secara rinci, dengan fokus pada gejala seperti demam, malaria serebral, dan malaria yang berhubungan dengan plasenta. Kami kemudian akan mengeksplorasi jalur pensinyalan dan interaksi, menyoroti mekanisme pengaturan yang mengatur perkembangan dan invasi parasit, serta jalur utama yang terlibat dalam perkembangan Plasmodium.

 

Mekanisme patogenik akan dibahas selanjutnya, dengan fokus pada mekanisme molekuler pengenalan sel inang dan sitoadherensi, bersama dengan strategi respons imun yang digunakan oleh parasit. Akhirnya, tinjauan ini akan diakhiri dengan gambaran umum target terapeutik dan kemajuan penelitian klinis, yang mencakup tantangan resistensi obat, target terapeutik yang muncul, dan perkembangan terbaru dalam pengobatan malaria, termasuk uji klinis yang menjanjikan dan obat-obatan yang disetujui FDA.

 

Tinjauan ini akan memberikan pemahaman yang komprehensif tentang keadaan penelitian malaria saat ini dan masa depannya. Sejarah penelitian dan peristiwa penting dalam studi tentang malaria. Penelitian malaria telah berkembang melalui serangkaian tonggak Sejarah penemuan dan peristiwa penting, yang masing-masing berkontribusi pada pemahaman kita tentang penyakit dan pengendaliannya (Gambar 1). Studi malaria modern dimulai pada tahun 1880, ketika dokter militer Prancis Charles Louis Alphonse Laveran menemukan parasit Plasmodium dalam darah pasien yang terinfeksi,[20] yang membuatnya mendapatkan Penghargaan Nobel dalam Fisiologi atau Kedokteran tahun 1907.[21] Hal ini menetapkan malaria sebagai penyakit parasit, yang meletakkan dasar untuk eksplorasi lebih lanjut.[22]

 

Pada tahun 1897, dokter Inggris Sir Ronald Ross menunjukkan bahwa nyamuk Anopheles adalah vektor malaria dan menjelaskan tahap perkembangan Plasmodium pada nyamuk.[23] Untuk karya penting ini, Ross dianugerahi Penghargaan Nobel dalam Fisiologi atau Kedokteran tahun 1902. Temuan ini merevolusi upaya pengendalian malaria, memungkinkan strategi manajemen vektor yang tetap menjadi bagian integral dari pencegahan malaria modern.[24]

 

Abad ke-20 menyaksikan beberapa kemajuan yang inovatif. Bahasa Indonesia: Pada tahun 1927, psikiater Austria Julius Wagner-Jauregg menerima Penghargaan Nobel dalam Fisiologi atau Kedokteran untuk penggunaan inovatifnya terhadap infeksi Plasmodium untuk mengobati kelumpuhan yang disebabkan oleh neurosifilis.[25] Meskipun kontroversial, metode ini menyoroti potensi malaria untuk aplikasi terapeutik di era pra-antibiotik.[26,27] Pada tahun 1965, ahli kimia Amerika Robert Burns Woodward dianugerahi Penghargaan Nobel dalam Kimia untuk sintesis total pertama kina,[28,29] salah satu obat antimalaria paling awal dan paling efektif.[30,31] Karyanya menggarisbawahi peran kimia dalam mengembangkan pengobatan untuk malaria dan penyakit lainnya.[32,33]

 

Pertengahan abad ke-20 juga ditandai dengan diperkenalkannya antimalaria sintetis seperti klorokuin (1934) [34] dan insektisida modern pertama Dikloro-difenil-trikloroetana (DDT, 1939),[35] yang menjadi pusat kampanye pemberantasan malaria global Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) yang diluncurkan pada 1955.[36] Meskipun terdapat keberhasilan awal, munculnya resistensi terhadap klorokuin dan DDT menunjukkan perlunya inovasi berkelanjutan dan strategi komprehensif.37,38

 

Gambar 1

Tonggak sejarah dalam malaria. Tonggak sejarah utama dalam sejarah penelitian dan pengendalian malaria digambarkan dalam garis waktu ini. Garis waktu ini menyoroti penemuan-penemuan besar, pengembangan pengobatan dan vaksin, serta inisiatif global yang signifikan dari identifikasi parasit Plasmodium pada tahun 1880 hingga persetujuan vaksin malaria RTS, S/AS01 (Mosquirix) pada tahun 2018. Gambar ini dibuat dengan BioRender.com.

 

SUMBER:

Tiong Liu, Kunying Lv, Fulong Liao, Jigang Wang, Youyou Tu & Qijun Chen. 2025. Malaria: past, present, and future. Signal Transduction and Targeted Therapy. Vol 10 (No. 188). 17 June 2025.