Upaya Transplantasi Ginjal Babi ke Manusia Merupakan Terobosan Baru dalam Ilmu Kedokteran

Suatu pencapaian besar dalam dunia kedokteran telah digapai oleh University of Alabama at Birmingham (UAB), yaitu transplantasi ginjal babi ke manusia pertama menggunakan model manusia yang telah meninggal. Operasi ini, yang dipublikasikan di American Journal of Transplantation, menjadi langkah awal penting untuk menguji keamanan dan kelayakan sebelum dilakukan pada manusia hidup.

 

Mengapa Model Praklinis Manusia Penting?

Selama ini, penelitian transplantasi organ babi dilakukan pada primata non-manusia. Namun, perbedaan biologis antara manusia dan primata (kera dan sejenisnya) menghambat pemahaman mendalam tentang risiko transplantasi ini. Sehingga model manusia yang telah meninggal menjadi solusi, memungkinkan para peneliti untuk menguji apakah ginjal babi dapat beradaptasi dengan tubuh manusia.

 

Saat ginjal babi yang telah dimodifikasi secara genetik ditransplantasikan, tim UAB mengamati bahwa ginjal tersebut tetap berfungsi normal tanpa komplikasi besar. Bahkan, dalam waktu 23 menit setelah transplantasi, ginjal mulai memproduksi urin, dan fungsinya bertahan hingga eksperimen diakhiri 77 jam kemudian.

 

Penolakan Imun menjadi Tantangan Utamanya

Salah satu risiko terbesar dalam transplantasi organ antarspesies (xenotransplantasi) adalah penolakan hiperakut, yang terjadi dalam hitungan menit jika sistem imun penerima menolak organ donor. Untuk mengurangi risiko ini, babi donor dimodifikasi secara genetik agar lebih kompatibel dengan tubuh manusia.

 

Tes Baru untuk Kompatibilitas

UAB juga mengembangkan metode uji baru untuk memastikan kompatibilitas antara ginjal babi dan manusia. Tes ini memeriksa keberadaan antibodi dalam darah penerima yang dapat menyebabkan penolakan. Pengembangan ini menjadi kunci untuk menjadikan xenotransplantasi lebih aman di masa depan.

 

Harapan Baru bagi Pasien

Transplantasi ginjal babi berpotensi menjadi solusi bagi ribuan pasien yang menunggu donor organ. Dengan organ babi yang mirip ukuran dan fungsinya dengan organ manusia, terobosan ini dapat mengatasi kelangkaan donor organ. Meski penelitian lebih lanjut diperlukan, keberhasilan awal ini membuka peluang baru dalam dunia medis.

Dengan teknologi mutakhir dan semangat inovasi, langkah ini membawa harapan besar untuk mengatasi krisis kesehatan global.

 

Pemantauan Kesehatan Ginjal pada Xenotransplantasi

Penelitian di University of Alabama at Birmingham (UAB) juga menyoroti pemantauan kesehatan ginjal secara intensif. Dengan biopsi harian, para peneliti menemukan gumpalan darah mikroskopis di ginjal yang ditransplantasikan. Namun, penyebab dan dampaknya belum sepenuhnya dipahami. Investigasi lebih lanjut sedang dilakukan untuk memahami temuan ini.

 

Babi yang Dimodifikasi dengan 10 Gen Manusia

Kemajuan ini dimungkinkan berkat babi yang dimodifikasi secara genetik oleh Revivicor, anak perusahaan United Therapeutics Corporation. Babi ini, yang disebut UKidney™, telah mengalami 10 perubahan genetik — empat gen dinonaktifkan (knockout) dan enam gen manusia disisipkan (knock-in) untuk mengurangi risiko penolakan transplantasi.

 

Empat Gen Knockout

Modifikasi genetik ini menonaktifkan:

• GGTA1, β4GalNT2, dan CMAH untuk mencegah reaksi sistem imun terhadap struktur karbohidrat pada sel babi.

• Reseptor hormon pertumbuhan babi untuk mencegah ginjal tumbuh terlalu besar di tubuh manusia.

 

Enam Gen Knock-In

Sisipan gen manusia bertujuan mengurangi penolakan imun dan komplikasi lain:

• DAF (CD55) dan CD46: Membantu mencegah kerusakan oleh sistem imun melalui pengaturan sistem komplemen.

• TBM dan EPCR: Mencegah pembentukan gumpalan darah mikroskopis yang dapat menyebabkan koagulopati konsumtif.

• HO1 dan CD47: Mengurangi peradangan pada organ hasil cangkok melalui efek antioksidatif, anti-apoptotik, dan imunomodulasi.

 

Penelitian ini mencerminkan upaya luar biasa dalam menghadirkan solusi untuk pasien gagal ginjal, dengan membuka pintu bagi penggunaan xenotransplantasi secara luas. Melalui modifikasi genetik yang canggih, organ babi diharapkan dapat menjadi alternatif yang aman dan efektif di masa depan.

 

Batasan Model Pra-Klinis pada Manusia pada Xenotransplantasi

Penelitian pra-klinis pada manusia memainkan peran penting dalam menjawab pertanyaan tentang kelayakan dan keamanan xenotransplantasi, tetapi ada batasan yang perlu diatasi. Salah satu tantangan utama adalah mengukur fungsi ginjal secara optimal dalam kondisi lingkungan yang tidak ideal, seperti pada tubuh dengan kematian otak ("brain-dead human"). Kondisi ini menciptakan lingkungan yang tidak mendukung pemulihan ginjal yang ditransplantasikan, sehingga sulit menilai fungsinya secara normal, seperti pengaturan cairan, ekskresi racun, dan produksi hormon.

 

Pejelasan yang dimaksud kematian otak ("brain-dead human") adalah sebagai berikut:

"brain-dead human" merujuk pada seseorang yang secara medis telah dinyatakan mengalami kehilangan fungsi otak secara menyeluruh dan tidak dapat dipulihkan, termasuk di batang otak. Orang-orang tersebut secara hukum dinyatakan telah meninggal dunia, tetapi fungsi tubuh lainnya (seperti detak jantung dan sirkulasi darah) dapat tetap dipertahankan secara artifisial melalui peralatan medis, seperti ventilator. Dalam konteks penelitian medis dan transplantasi organ, individu dengan kondisi mati otak kadang-kadang digunakan sebagai penerima dalam eksperimen untuk menguji prosedur, seperti xenotransplantasi, tanpa menempatkan individu yang hidup dan sadar dalam risiko. Pengujian ini biasanya dilakukan dengan pedoman etika dan hukum yang ketat, serta umumnya dengan persetujuan sebelumnya dari individu tersebut atau keluarganya.

 

Dalam salah satu studi UAB, ginjal yang ditransplantasikan mulai memproduksi urin hanya dalam 23 menit setelah dipasang, tetapi ginjal lainnya menghasilkan urin dalam jumlah sedikit. Meski urin dihasilkan, ginjal tersebut tidak mampu menurunkan kadar kreatinin dalam darah, yang seharusnya menjadi indikator fungsi ginjal yang sehat. Penyebab perbedaan ini masih menjadi misteri bagi para peneliti.

 

Durasi penelitian pra-klinis yang terbatas juga menjadi kendala. Dalam eksperimen UAB, penelitian dihentikan setelah tiga hari, waktu yang terlalu singkat untuk mengamati potensi penolakan akut yang biasanya muncul dalam beberapa minggu atau bulan. Meskipun tidak ditemukan tanda-tanda awal penolakan organ, sulit untuk menilai jenis penolakan yang berkembang lambat dengan model ini.

 

Namun, model pra-klinis ini tetap penting sebagai langkah awal menuju solusi bagi krisis kekurangan organ transplantasi. Para ahli menegaskan, kebutuhan akan xenotransplantasi semakin mendesak, dan penelitian ini memberikan harapan untuk mengatasi tantangan tersebut.

 

Transplantasi Ginjal dengan Harapan Baru melalui Xenotransplantasi

Transplantasi ginjal antar-manusia selama puluhan tahun telah terbukti memberikan harapan hidup dan kualitas hidup yang jauh lebih baik dibandingkan dialisis. Namun, keterbatasan jumlah donor menjadi masalah besar. Saat ini, hanya sekitar 25.000 transplantasi ginjal dilakukan setiap tahun, sementara lebih dari 90.000 orang berada dalam daftar tunggu, dan lebih dari 800.000 orang di Amerika Serikat hidup dengan gagal ginjal. Sebagian besar dari mereka bahkan tidak pernah masuk ke daftar tunggu transplantasi.

 

Melihat kondisi ini, para ahli menyatakan perlunya solusi radikal, salah satunya melalui xenotransplantasi — transplantasi organ dari hewan, seperti babi, ke manusia. Dengan kemajuan teknologi, organ babi dianggap lebih cocok karena ukurannya yang mendekati ukuran organ manusia. Jika xenotransplantasi berhasil diterapkan secara luas, hal ini berpotensi menghapus daftar tunggu transplantasi ginjal sepenuhnya.

 

Di Universitas Alabama di Birmingham (UAB), program xenotransplantasi dimulai enam tahun lalu dengan tujuan membawa teknologi ini ke ranah klinis. Salah satu upaya penting adalah membangun fasilitas khusus untuk merawat babi bebas patogen. Hewan-hewan ini dijaga ketat dari infeksi, termasuk virus sitomegalovirus babi, melalui perawatan dan pengujian rutin. Pada uji coba musim gugur lalu, tim UAB memantau dengan cermat penerima xenotransplantasi terhadap kemungkinan infeksi virus dari babi, dan hasilnya menunjukkan tidak ada tanda-tanda infeksi atau keberadaan sel babi dalam tubuh penerima.

 

Proses transplantasi ginjal babi di UAB dirancang semirip mungkin dengan transplantasi ginjal antar-manusia, mencakup prosedur standar seperti persetujuan etis, pencocokan silang, dan pemberian terapi imunosupresan. Perbedaan utama hanyalah sumber organ, yakni babi, dan perlakuan tambahan untuk penerima yang telah meninggal.

 

Para peneliti UAB optimistis xenotransplantasi dapat menjadi solusi untuk krisis kekurangan organ ginjal. Dengan keamanan dan kelayakan yang terus ditingkatkan, harapan untuk menyediakan organ "siap pakai" bagi mereka yang membutuhkan kini semakin mendekati kenyataan.

 

Lambatnya Kemajuan Transplantasi Ginjal Dari Eksperimen ke Harapan

Perjalanan panjang transplantasi ginjal dipenuhi dengan tantangan dan kemunduran. Lebih dari lima dekade lalu, pada tahun 1963-1964, seorang ahli bedah dari Universitas Tulane mencoba mentransplantasikan ginjal simpanse ke 13 pasien dengan penyakit ginjal tahap akhir. Saat itu, dialisis kronis belum tersedia, sehingga transplantasi ini menjadi satu-satunya harapan. Namun, eksperimen ini gagal—tidak ada pasien yang bertahan lebih dari sembilan bulan, bahkan sebagian besar meninggal dalam hitungan minggu.

 

Di sisi lain, keberhasilan pertama transplantasi ginjal manusia terjadi pada tahun 1954, ketika seorang pasien menerima ginjal dari saudara kembar identiknya. Ginjal tersebut berfungsi selama delapan tahun, menandai awal era baru dalam transplantasi organ. Pada tahun 1962, untuk pertama kalinya transplantasi ginjal berhasil dilakukan pada pasien yang tidak memiliki hubungan genetik, berkat penggunaan imunosupresi. Kemajuan dalam pemahaman sistem imun terus meningkatkan keberhasilan alotransplantasi ginjal.

 

Transplantasi ginjal pertama di Universitas Alabama di Birmingham (UAB) dilakukan pada tahun 1968. Sejak saat itu, penelitian terus berkembang, termasuk usulan pada tahun 1980-an bahwa babi dapat menjadi sumber organ yang lebih baik dibandingkan primata non-manusia, karena ukuran organ babi lebih mendekati ukuran organ manusia.

 

Kini, kemajuan teknologi, seperti modifikasi genom babi, membawa xenotransplantasi semakin dekat ke kenyataan. Meskipun masih ada tantangan yang harus diatasi, kebutuhan mendesak akan solusi ini mendorong para peneliti untuk terus berinovasi. Dengan semangat yang sama, para ahli di UAB terus memainkan peran penting dalam memajukan transplantasi ginjal, membuka harapan baru bagi ribuan pasien di seluruh dunia.

 

SUMBER

Jeff Hansen. 2022. The 10-gene pig and other medical science advances enabled UAB’s transplant of a pig kidney into a brain-dead human recipient. Research and Innovation. UAB News. UAB Edu.News.

Upaya Transplantasi Ginjal Babi ke Manusia Pertama

 

Babi dengan modifikasi 10 gen dan kemajuan ilmu kedokteran lainnya memungkinkan Universitas Alabama di Birmingham (UAB) melakukan transplantasi ginjal babi ke penerima manusia yang mengalami mati otak

 

Berbagai kemajuan dalam ilmu kedokteran mendasari operasi unik yang dilakukan di University of Alabama at Birmingham (UAB) musim gugur lalu dan baru saja dipublikasikan di American Journal of Transplantation — transplantasi ginjal babi ke manusia pertama menggunakan model manusia yang telah meninggal dengan standar klinis. Meskipun kemajuan penting seperti modifikasi genetik babi dilakukan di tempat lain, UAB memberikan kontribusi besar melalui penggunaan penerima manusia yang telah meninggal untuk menghasilkan data terkait keamanan dan kelayakan.

 

Model Praklinis Manusia

Meskipun donor organ yang telah meninggal otak secara rutin dipertahankan dengan alat bantu hidup hingga penerima organ mereka teridentifikasi, UAB kini menjadi yang pertama mempublikasikan hasil model praklinis manusia baru ini untuk menguji isu keamanan dan kelayakan pada penerima organ yang telah meninggal otak, seorang pria berusia 57 tahun.

 

Model ini diperlukan karena uji ekstensif transplantasi ginjal babi yang dihumanisasi pada primata non-manusia tidak dapat menjawab pertanyaan-pertanyaan penting akibat perbedaan biologis antara primata non-manusia dan manusia. Kesenjangan pengetahuan tentang berbagai risiko ini harus diisi sebelum mengembangkan uji klinis pertama pada manusia yang hidup.

 

Salah satu pertanyaan utamanya adalah: Apakah ginjal dari babi dapat beradaptasi dengan lingkungan manusia dewasa? Tekanan darah menjadi salah satu kendala, karena primata non-manusia dan babi memiliki tekanan darah arteri rata-rata yang lebih rendah dibandingkan manusia dewasa. Tanpa model praklinis manusia, ahli bedah tidak dapat memastikan bahwa integritas vaskular akan tetap terjaga setelah transplantasi.

 

Hal yang sama pentingnya, menurut para peneliti UAB, adalah stabilitas hemodinamik relatif dari penerima setelah reperfusi, yang menunjukkan bahwa pembuangan mediator inflamasi dari xenograft tidak memicu keruntuhan kardiovaskular. Eksperimen ini juga menguji apakah komplikasi yang mengancam jiwa dapat terjadi selama operasi.

 

“Dengan melakukan transplantasi ini,” kata Dr. Jayme Locke, ahli bedah transplantasi, “kami mampu menunjukkan bahwa Anda dapat mengambil ginjal dari babi yang telah dimodifikasi secara genetik, memasukkannya ke manusia yang telah meninggal otak, dan ginjal tersebut tetap mempertahankan integritasnya. Ginjal tersebut berfungsi secara normal, seperti allograft manusia. Anastomosis vaskular tetap utuh, dan tidak ada episode perdarahan besar, semua hal yang penting untuk ditetapkan dalam model praklinis manusia sebelum diterapkan pada manusia yang hidup.”

Locke adalah profesor di Departemen Bedah Divisi Transplantasi, UAB Marnix E. Heersink School of Medicine.

 

Penolakan Imun

Penyuntingan gen pada babi untuk mengurangi risiko penolakan imun telah memungkinkan transplantasi organ dari babi ke manusia, yang dapat membantu ribuan orang yang menghadapi gagal organ, penyakit, atau cedera. Umur alami babi adalah 30 tahun, mereka mudah berkembang biak, dan memiliki organ yang ukurannya mirip dengan manusia.

 

Penelitian pada primata non-manusia tidak dapat sepenuhnya menjawab apakah ginjal babi yang dihumanisasi akan menghindari penolakan hiperakut pada manusia. Hanya pengalaman xenotransplantasi pada manusia yang dapat menguji hal ini sepenuhnya.  Penjelasan istilah : Xenotransplantasi manusia adalah prosedur medis yang melibatkan transplantasi, implantasi, atau infus jaringan, organ, atau sel hidup dari hewan ke tubuh manusia. Istilah "xeno" berasal dari bahasa Yunani yang berarti "asing" atau "berbeda," sehingga xenotransplantasi mengacu pada penggunaan bahan biologis yang berasal dari spesies lain untuk menggantikan fungsi tubuh manusia.

 

Penolakan hiperakut terjadi dalam hitungan menit jika sistem imun penerima mengenali organ donor sebagai benda asing, jelas Dr. Paige Porrett, ahli bedah transplantasi UAB, yang juga direktur Penelitian Klinis Translasional di Comprehensive Transplant Institute. Saat tim UAB melakukan reperfusi ginjal babi yang ditransplantasikan musim gugur lalu, “Kami menunggu dengan cemas, selama beberapa detik, hingga beberapa menit.”

 

“Ginjal itu berubah menjadi merah muda yang indah,” kata Locke, “dan dalam 23 menit, ginjal mulai memproduksi urin.” Ginjal tetap berfungsi hingga eksperimen diakhiri setelah 77 jam.

 

Pengembangan Uji Pencocokan Baru

Sebelum transplantasi ginjal manusia di UAB — yaitu transplantasi dari donor manusia hidup atau yang telah meninggal otak ke penerima penyakit ginjal stadium akhir — Laboratorium Histokompatibilitas dan Imunogenetika UAB melakukan crossmatch. Tes imun ini mengungkapkan apakah organ donor kompatibel atau tidak dengan penerima.

 

Untuk xenotransplantasi ginjal babi musim gugur lalu, laboratorium harus mengembangkan kontrol uji crossmatch baru untuk kompatibilitas babi ke manusia, menggunakan pendekatan komprehensif. Dengan menyaring ratusan serum penerima manusia yang tersimpan, tim laboratorium berhasil menetapkan kontrol positif dan negatif untuk pertama kalinya.

 

Tes ini menyaring keberadaan antibodi yang sudah terbentuk pada penerima yang bereaksi dengan antigen pada babi donor yang dapat menyebabkan penolakan ginjal hiperakut. Serum darah dari penerima dicampur dengan limfosit dari donor yang diusulkan, lalu diuji menggunakan uji flow cytometry crossmatch, yang merupakan standar emas. Tes ini memakan waktu empat hingga enam jam.

 

“Pengembangan uji baru ini sangat penting untuk memungkinkan penggunaan xenotransplantasi secara luas pada populasi manusia dengan penyakit ginjal stadium akhir,” kata Locke. “Kini kami memiliki bukti bahwa crossmatch yang kami kembangkan sangat akurat dan dapat memprediksi kompatibilitas antara xenograft babi dan penerima manusia.”

 

Namun, masih ada pertanyaan besar — jika terjadi reaktivitas terhadap organ babi, antigen spesifik apa yang dikenali oleh antibodi serum? Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menyempurnakan tes crossmatch babi ke manusia.

 

Bagi tim xenotransplantasi UAB, tes crossmatch yang dilakukan sebelum operasi menunjukkan kompatibilitas antara ginjal babi dan penerima yang telah meninggal. Namun, hanya operasi itu sendiri yang dapat mengonfirmasi kompatibilitas.

 

Pemantauan Kesehatan Ginjal

 

Kontribusi penting lainnya dari penelitian ini adalah pemantauan kesehatan ginjal melalui biopsi harian oleh Departemen Patologi UAB. Biopsi ini menunjukkan pembentukan gumpalan darah mikroskopis dengan penyebab dan signifikansi yang belum jelas. Tim UAB sedang melakukan investigasi tambahan untuk memahami temuan ini dengan lebih baik.

 

Babi yang dimodifikasi dengan 10 gen manusia

Revivicor, anak perusahaan dari United Therapeutics Corporation, menyediakan babi yang telah dimodifikasi secara genetik sebagai sumber ginjal xenotransplantasi investigasi yang disebut UKidney™. Upaya untuk memodifikasi babi secara genetik guna mengurangi kemungkinan penolakan transplantasi telah dimulai sejak awal tahun 2000-an. Karena nenek moyang babi dan manusia mulai berpisah 80 juta tahun lalu, perubahan genetik pada babi diperlukan untuk mengatasi hambatan biologis yang diakibatkan oleh evolusi selama 80 juta tahun tersebut.

 

Sebanyak 10 gen telah diubah pada babi donor ini. Empat gen dinonaktifkan (disebut juga knockout), dan enam gen manusia disisipkan ke dalam babi (disebut juga knock-in).

 

Empat knockout

Tiga gen yang dinonaktifkan adalah gen untuk enzim yang menambahkan struktur karbohidrat pada sel babi yang dapat menyebabkan penolakan hiperakut. Gen-gen tersebut adalah GGTA1, β4GalNT2, dan CMAH. Gen keempat yang dinonaktifkan adalah gen reseptor hormon pertumbuhan babi, yang bertujuan mencegah ginjal tumbuh terlalu besar dalam tubuh penerima.

 

Enam knock-in

Gen manusia yang disisipkan bertujuan untuk membantu mencegah penolakan, baik penolakan hiperakut yang segera terjadi maupun jenis penolakan yang lebih lambat yang dapat berlangsung hingga berbulan-bulan atau bertahun-tahun setelah transplantasi.

 

• Dua gen knock-in — DAF manusia (juga dikenal sebagai CD55) dan CD46 manusia — adalah gen penghambat komplemen. Sistem komplemen adalah bagian dari sistem imun yang meningkatkan kemampuan antibodi untuk menyerang mikroba, sel yang rusak, atau dalam konteks xenotransplantasi, sel asing. Bukti yang cukup dari xenotransplantasi pada primata non-manusia menunjukkan efek menguntungkan dari dua gen pengatur komplemen ini.

 

• Dua gen knock-in — TBM manusia (trombomodulin) dan EPCR manusia (reseptor C endotelial) — adalah protein pengatur pembekuan darah. Kedua gen ini menunjukkan manfaat dalam mencegah pembentukan gumpalan darah mikroskopis yang disebut mikroangiopati trombotik pada cangkok. Mikroangiopati trombotik dapat menyebabkan koagulopati konsumtif, yaitu pembentukan gumpalan darah mematikan di seluruh tubuh. Protein pengatur pembekuan ini terbukti meningkatkan kelangsungan hidup organ xenotransplantasi pada primata non-manusia.

 

• Dua gen knock-in terakhir — hemeoxygenase-1 manusia (HO1) dan CD47 manusia — adalah gen imunomodulator yang bertujuan mengurangi peradangan pada xenograft. HO1 memiliki efek antioksidatif, anti-apoptotik, dan anti-inflamasi yang kuat. Apoptosis adalah kematian sel terprogram yang terjadi ketika sel mengalami kerusakan atau infeksi. CD47 berfungsi menekan aktivasi makrofag fagositik dan infiltrasi sel T, dua bagian dari respons imun sel darah putih tubuh. Meskipun sel darah putih berfungsi melindungi tubuh dari penyakit, sel-sel ini juga dapat berkontribusi pada kerusakan organ hasil cangkok.

 

Batasan Model Pra-Klinis pada Manusia

Model pra-klinis pada manusia membantu menjawab pertanyaan penting tentang kelayakan dan keamanan xenotransplantasi. Peneliti dapat menggunakan informasi ini untuk merancang uji klinis xenotransplantasi pada manusia hidup. Namun, beberapa pertanyaan sulit dijawab melalui model ini.

 

Salah satu tantangannya adalah mengukur fungsi dasar ginjal, karena ginjal yang ditransplantasikan sangat sensitif terhadap lingkungan tempat ia ditempatkan. Fisiologi yang terganggu dalam konteks kematian otak menciptakan lingkungan yang tidak mendukung bagi transplantasi, sehingga memperlambat pemulihan organ yang tertekan. Hal ini membatasi penilaian fungsi normal ginjal, yang mencakup regulasi volume cairan darah ekstraseluler, osmolaritas, konsentrasi ion, dan pH; ekskresi limbah dan racun; serta produksi hormon.

 

“Mencoba memastikan fungsi ginjal dalam kondisi kematian otak selalu menjadi tantangan,” kata Locke. “Pada akhirnya, kita perlu beralih ke uji klinis Fase I di mana ginjal ini ditransplantasikan ke manusia hidup, di mana lingkungannya lebih kondusif untuk pemulihan ginjal.”

 

Dalam studi UAB pada musim gugur lalu, salah satu ginjal mulai memproduksi urin sekitar 23 menit setelah reperfusi pada jenazah, sementara ginjal lainnya hanya menghasilkan sedikit urin. Meskipun urin diproduksi, kadar kreatinin dalam serum darah, yaitu limbah yang biasanya dikeluarkan oleh ginjal sehat, tidak menurun. Tim UAB belum memahami mengapa terdapat perbedaan output urin antara kedua ginjal tersebut. Mereka juga belum mengetahui faktor-faktor yang mungkin memengaruhi ketidakmampuan ginjal untuk membersihkan kreatinin dari darah.

 

Meskipun tim UAB tidak melihat tanda-tanda tradisional penolakan organ pada ginjal babi, jenis penolakan yang lebih lambat sulit diukur dalam model pra-klinis manusia karena durasi eksperimen yang terbatas. Sebagai contoh, eksperimen xenotransplantasi UAB dihentikan setelah tiga hari, periode yang terlalu singkat untuk mengukur tanda-tanda penolakan akut yang dapat muncul dalam hitungan minggu atau bulan.

 

Namun, model ini menjadi jembatan untuk menyelesaikan krisis — kekurangan ginjal untuk transplantasi. Para dokter menyatakan bahwa kebutuhan akan xenotransplantasi sangat mendesak dan jelas.

 

 

 

Puluhan Tahun Transplantasi Ginjal Antar-Manusia

Puluhan tahun transplantasi ginjal antar-manusia telah menunjukkan bahwa penerima ginjal memiliki harapan hidup dan kualitas hidup yang lebih baik dibandingkan dengan mereka yang menjalani dialisis kronis. Sekitar 5 hingga 15 persen pasien dialisis meninggal setiap tahun, dan tingkat kelangsungan hidup delapan tahun hanya sekitar 35 persen.

 

Sebaliknya, transplantasi ginjal berhasil lebih dari 95 persen kasus, menyembuhkan penyakit ginjal tahap akhir. Namun, kurang dari 25.000 transplantasi ginjal dilakukan setiap tahun, sementara lebih dari 90.000 orang masuk dalam daftar tunggu transplantasi. Lebih dari 800.000 orang di Amerika Serikat hidup dengan gagal ginjal, dan sebagian besar tidak pernah mencapai daftar tunggu.

 

Hal ini menunjukkan bahwa diperlukan solusi radikal untuk mengatasi krisis pasokan organ, kata Locke. Jika banyak orang kompatibel untuk menerima xenograft dari babi, maka — dikombinasikan dengan alotransplantasi antar-manusia — daftar tunggu transplantasi ginjal dapat dihapus sepenuhnya.

 

“Konsep memiliki organ yang sudah tersedia di rak, siap untuk orang yang membutuhkannya, sungguh luar biasa untuk dipikirkan dan menggembirakan bagi orang tersebut,” kata Locke. “Saya merasa sangat beruntung menjadi bagian kecil dari teka-teki besar yang telah dikerjakan banyak orang selama bertahun-tahun.”

 

Memajukan Xenotransplantasi ke Klinik

 

Pada tahun 1962, transplantasi ginjal pertama antara pasien yang tidak memiliki hubungan genetik dilakukan dengan menggunakan imunosupresi. Pemahaman yang lebih baik tentang sistem imun dan peningkatan pengelolaan penolakan imun telah sangat memajukan keberhasilan alotransplantasi ginjal manusia. Transplantasi ginjal pertama di UAB dilakukan pada tahun 1968.

 

Usulan bahwa babi dapat menjadi sumber xenograft yang lebih baik karena ukuran organnya lebih mendekati ukuran organ manusia — dibandingkan dengan ukuran organ primata non-manusia yang lebih kecil — muncul pada tahun 1980-an. Penggunaan organ babi untuk transplantasi pada manusia kini tampak semakin mendekati kenyataan, berkat kemajuan dalam modifikasi genom babi yang canggih. Meskipun beberapa pertanyaan masih belum terjawab, kebutuhan akan solusi ini tidak pernah sebesar sekarang.

 

Di UAB, Locke memegang Arnold G. Diethelm Endowed Chair dalam Bedah Transplantasi dan menjabat sebagai direktur Divisi Transplantasi di UAB. Ia juga merupakan direktur Institut Transplantasi Komprehensif UAB. Di UAB pula, Porrett memegang Vera Hauptfeld-Dolejsek, Ph.D., Endowed Professorship dalam Imunologi Transplantasi.

 

Program xenotransplantasi di UAB dimulai enam tahun lalu dengan tujuan membawa xenotransplantasi ke ranah klinis. Salah satu upaya adalah membangun fasilitas hewan bebas patogen dengan ruang bedah yang didedikasikan hanya untuk xenotransplantasi manusia.

 

Babi yang tinggal di fasilitas tersebut dijaga bebas dari agen infeksi tertentu seperti virus sitomegalovirus babi melalui praktik perawatan hewan yang ketat. Selain itu, melalui pemeliharaan kawanan, retrovirus endogen babi jenis C (PERV-C) telah dihilangkan dari babi, membantu mencegah kemungkinan transmisi PERV ke penerima organ manusia. Babi donor diuji setiap tiga bulan oleh Laboratorium Diagnostik Hewan Universitas Minnesota untuk 13 virus babi dan satu mikoplasma.

 

Pada musim gugur lalu di UAB, penerima xenograft ginjal dipantau dengan ketat terhadap kemungkinan infeksi virus yang ada dalam genom babi. Sampel darah dari penerima xenotransplantasi diuji setiap hari untuk mendeteksi keberadaan retrovirus endogen babi; semua sampel dinyatakan negatif. Selain itu, tidak ditemukan sel yang berasal dari babi dalam darah penerima.

 

Desain utama transplantasi ginjal babi ke manusia tingkat klinis pertama UAB adalah membuatnya meniru — sejauh mungkin — setiap langkah transplantasi ginjal alograf normal antar-manusia. Ini mencakup persetujuan Dewan Peninjau Institusional, pencocokan silang sebelum operasi, menggunakan prosedur standar alotransplantasi untuk mengangkat, melestarikan, mengangkut, dan mentransplantasikan ginjal, serta memberikan terapi imunosupresan standar kepada penerima yang telah meninggal. Satu-satunya perbedaan signifikan adalah sumber ginjal dan perlakuan tambahan yang diperlukan untuk menjaga homeostasis metabolik pada penerima yang telah meninggal.

 

Peniruan alotransplantasi normal ini adalah pengujian terhadap infrastruktur program xenotransplantasi UAB, sekaligus menjadi dasar untuk uji klinis di masa depan. “Untuk mendapatkan persetujuan FDA, kami harus dapat menunjukkan kepada mereka bahwa kami dapat melakukan xenotransplantasi dengan cara yang sama aman dan layak seperti yang kami lakukan setiap hari saat melakukan alotransplantasi,” kata Locke. “Satu-satunya perbedaan adalah ginjalnya berasal dari babi.”

 

 

Puluhan Tahun Kemajuan Lambat

Sejarah menunjukkan bahwa kemajuan dalam transplantasi organ berlangsung lambat dan bertahap. Seorang komentator menggambarkannya sebagai cerita tentang hambatan dan bagaimana pengobatan modern mengatasinya. Komentator lain menyebutnya sejarah dari banyak upaya yang tidak berhasil dan kemunduran.

 

Lebih dari lima dekade telah berlalu sejak seorang ahli bedah dari Universitas Tulane mentransplantasikan ginjal simpanse ke 13 pasien penyakit ginjal tahap akhir pada tahun 1963-1964. Para penerima eksperimen ini hampir tidak memiliki alternatif selain kematian karena dialisis kronis belum tersedia saat itu. Meskipun hubungan evolusioner yang dekat antara simpanse dan manusia, tidak ada pasien yang bertahan hidup lebih dari sembilan bulan setelah operasi ini, dan hampir semuanya meninggal dalam hitungan minggu.

 

Namun, janji transplantasi ginjal yang menjanjikan telah ditetapkan pada tahun 1954 melalui transplantasi manusia ke manusia yang sukses antara saudara kembar identik. Ginjal yang ditransplantasikan tersebut berfungsi selama delapan tahun.

 

Pada tahun 1962, transplantasi ginjal pertama antara pasien yang tidak memiliki hubungan genetik dilakukan dengan menggunakan imunosupresi. Pemahaman yang lebih baik tentang sistem imun dan peningkatan pengelolaan penolakan imun telah sangat memajukan keberhasilan alotransplantasi ginjal manusia. Transplantasi ginjal pertama di UAB dilakukan pada tahun 1968.

 

Usulan bahwa babi dapat menjadi sumber xenograft yang lebih baik karena ukuran organnya lebih mendekati ukuran organ manusia — dibandingkan dengan ukuran organ primata non-manusia yang lebih kecil — muncul pada tahun 1980-an. Penggunaan organ babi untuk transplantasi pada manusia kini tampak semakin mendekati kenyataan, berkat kemajuan dalam modifikasi genom babi yang canggih. Meskipun beberapa pertanyaan masih belum terjawab, kebutuhan akan solusi ini tidak pernah sebesar sekarang.

 

Di UAB, Locke memegang Arnold G. Diethelm Endowed Chair dalam Bedah Transplantasi dan menjabat sebagai direktur Divisi Transplantasi di UAB. Ia juga merupakan direktur Institut Transplantasi Komprehensif UAB. Di UAB pula, Porrett memegang Vera Hauptfeld-Dolejsek, Ph.D., Endowed Professorship dalam Imunologi Transplantasi.

 

SUMBER:

Jeff Hansen. 2022. The 10-gene pig and other medical science advances enabled UAB’s transplant of a pig kidney into a brain-dead human recipient. Research and Innovation. UAB News. UAB Edu.News.