Malaria:Masa Lalu, Sekarang, dan Masa Depan (Bag IV)

 

BAGIAN KE EMPAT

 

Secara keseluruhan, patofisiologi malaria memiliki banyak aspek dan melibatkan mekanisme langsung dan tidak langsung. Efek langsung dari P. falciparum mencakup sekuestrasi iRBC dalam pembuluh darah mikro paru, yang menyebabkan obstruksi pembuluh darah mikro, aktivasi endotel, dan respons inflamasi berikutnya.[157,158]

 

Sekuestrasi ini juga dimediasi oleh interaksi protein turunan parasit seperti PfEMP1 dengan reseptor endotel seperti ICAM-1 dan EPCR, yang mengakibatkan aktivasi sel endotel dan gangguan penghalang endotel.[125] Yang penting, glikosaminoglikan terdepolimerisasi (dGAG) yang tidak memiliki aktivitas antikoagulan telah diidentifikasi sebagai kandidat yang menjanjikan untuk terapi tambahan pada malaria berat.[159] dGAG ini secara efektif mengganggu pembentukan roset, menghambat invasi merozoit dan pengikatan endotel, dan mengurangi sekuestrasi eritrosit yang terinfeksi P. falciparum pada primata nonmanusia Macaca fascicularis.[159]

 

Efek tidak langsung melibatkan respons inflamasi sistemik, di mana sitokin seperti TNF-α dan IFN-γ dapat memainkan peran penting dalam memperburuk permeabilitas endotel dan mendorong perekrutan leukosit ke paru-paru.[160] Neutrofil, monosit, dan sel imun lainnya direkrut ke paru-paru, tempat mereka melepaskan mediator inflamasi dan enzim proteolitik yang berkontribusi terhadap kerusakan jaringan. Pembentukan perangkap ekstraseluler neutrofil (NET) dan pelepasan spesies oksigen reaktif semakin merusak penghalang alveolar-kapiler, yang mendorong edema dan mengganggu pertukaran gas.[161]

 

Dengan demikian, memahami mekanisme ini sangat penting untuk mengembangkan intervensi yang ditargetkan untuk mengurangi kerusakan paru-paru dan meningkatkan hasil pada pasien malaria berat. Interaksi antara Plasmodium dan sel darah merah inang.

 

Mekanisme pengaturan yang mengatur perkembangan Plasmodium

 

Siklus hidup kompleks spesies Plasmodium melibatkan penularan berulang antara nyamuk dan inang vertebrata (Gambar 5).[162] Bagian ini menguraikan siklus hidup kompleks parasit, dari pembentukan gametosit pada inang manusia hingga perkembangan sporozoit pada nyamuk dan infeksi hepatosit berikutnya pada inang mamalia. Bagian ini menekankan peran penting berbagai faktor transkripsi dalam mengatur tahap gametositogenesis, pembentukan ookinet, dan perkembangan sporozoit. Selain itu, bagian ini membahas mekanisme invasi inang, merinci proses multitahap invasi eritrosit oleh merozoit, keterlibatan protein permukaan merozoit, antigen pengikat eritrosit, dan pembentukan sambungan ketat yang dimediasi oleh kompleks antigen membran apikal 1 (AMA1) -RON.

Gambar. 5

Siklus hidup P. falciparum dan protein pengatur yang diketahui terkait dengan perkembangan dan diferensiasi parasit. Parasit Plasmodium memiliki siklus hidup yang kompleks pada inang manusia dan nyamuk. Gambar ini dibuat dengan BioRender.com

 

Gametosit adalah bentuk kehidupan pertama dari fase seksual dalam siklus hidup parasit Plasmodium,[163] yang sangat penting untuk penyebaran parasit (Gambar 5). Faktor transkripsi (TF), gametosit P. falciparum apetala2 (PfAP2-G), terlibat dalam regulasi gametositogenesis dan komitmen seksual pada P. falciparum,[164] yang mengatur tahap gametosit.[165] Selain itu, ekspresi kondisional PfAP2-G memungkinkan karakterisasi tahap seksual awal parasit, termasuk skizon yang berkomitmen secara seksual dan cincin seksual, dan mengungkapkan perubahan utama, seperti penurunan regulasi gen yang terlibat dalam transpor zat terlarut saat komitmen seksual.[166] Selain itu, PfAP2-G2 secara signifikan memodulasi produksi dan pematangan gametosit dengan mengatur ekspresi gen perkembangan pria P. falciparum 1 (MDV-1).[167] Lebih jauh, ookinet P. falciparum apetala2 3 (PfAP2-O3) bertindak sebagai represor dalam gametosit betina, memastikan ekspresi gen spesifik jenis kelamin.[168] Parasit yang kekurangan AP2-O3 menghasilkan gen yang tampaknya normal.[169] Selain itu, PfAP2-G2 secara signifikan memodulasi produksi dan pematangan gametosit dengan mengatur ekspresi gen perkembangan pria P. falciparum 1 (MDV-1).[161] Selain itu, ookinet P. falciparum apetala2 3 (PfAP2-O3) bertindak sebagai represor dalam gametosit betina, memastikan ekspresi gen spesifik jenis kelamin.[160]

 

Parasit yang kekurangan AP2-O3 menghasilkan gen yang tampaknya normal.[161] gametosit betina, tetapi gametosit ini gagal berdiferensiasi, yang menyebabkan terhentinya perkembangan setelah pembuahan.[168] Pada P. berghei, parasit malaria hewan pengerat, apetala2-female specific (AP2-FG) telah dilaporkan sebagai TF untuk regulasi gen spesifik betina, yang menekankan perannya dalam perkembangan gametosit betina.[169] Selain faktor transkripsi AP2, varian histon dan modifikasi histon juga berperan dalam spesifikasi jenis kelamin pada parasit.[170,171] Secara khusus, pada gametosit betina, varian histon P. falciparum PfH2A.Z/H2B.Z sangat kaya akan heterokromatin yang terkait dengan trimetilasi lisin 9 histon H3 (H3K9me3).[172]

 

Gametosit dewasa ini diambil oleh nyamuk selama makan darah, yang mengarah ke tahap nyamuk dalam siklus hidup parasit. Gametogoni dan sporogeni adalah tahap terpenting perkembangan Plasmodium pada nyamuk (Gambar 5). Pada tahap ini, PbAP2-FG2 dan AP2R-2 membentuk kompleks represor transkripsi yang penting untuk perkembangan gametosit betina, dengan gangguan dalam pembentukan kompleks ini menyebabkan terhentinya perkembangan selama pembentukan ookinet.[173] AP2-O adalah TF yang diekspresikan dalam beberapa tahap ookinet, dari ookinet retort hingga ookinet dewasa, dan mengaktifkan sebagian besar gen ookinet yang diketahui.[174,175] Dengan demikian, gangguan AP2-O mengakibatkan gangguan perkembangan ookinet. Selain itu, zigot P. falciparum apetala2 (AP2-Z) adalah TF baru yang penting untuk perkembangan ookinet, dengan transkripsi yang dimediasi AP2-Z dalam zigot penting untuk pembentukan ookinet; Selain itu, target AP2-Z tumpang tindih dengan target AP2-O.[176]

 

Perkembangan ookinet dan oosit pada nyamuk menyebabkan produksi sporozoit, yang merupakan bentuk parasit yang menginfeksi inang mamalia.[177] Empat TF, termasuk AP2-sporozoit (Sp),[178,179] AP2-Sp2,178 dan AP2-Sp3,[178] yang merupakan protein kaya asparagin (SLARP),[180] telah dilaporkan memainkan peran penting dalam regulasi gen selama tahap ini. AP2-Sp mempertahankan ekspresinya sendiri melalui mekanisme autoaktivasi transkripsi (loop umpan balik positif) dan mengaktifkan faktor transkripsi lainnya, termasuk AP2-Sp2, AP2-Sp3, dan SLARP, pada tahap ini.[181]

 

Setelah memasuki inang mamalia, sporozoit menginfeksi hepatosit, yang akhirnya menyebabkan pelepasan ribuan merozoit yang menyerang sel darah merah. Siklus replikasi aseksual P. falciparum dalam eritrosit ditandai dengan transformasi berurutan dari cincin (0–10 jam) menjadi trofozoit (10–40 jam) dan skizon (40–48 jam) [182] (Gambar 5). Bahasa Indonesia: Saat parasit berkembang di dalam sel darah merah, parasit tersebut mengubah sifat biomekanik eritrosit inang, terutama mengurangi deformabilitas iRBC.[183]

 

Temuan kami sebelumnya menunjukkan bahwa P. falciparum merombak sitoskeleton eritrosit melalui ubikuitinasi yang diatur oleh P. falciparum phosphoinositide 3-kinase (PfPI3K) dan degradasi α-spectrin, sebuah proses yang memfasilitasi keluarnya parasit dewasa dari iRBC.184 Selain itu, banyak protein dan modifikasi pascatranslasi telah terbukti terlibat dalam mengatur siklus replikasi aseksual.[185] Misalnya, protein pengikat DNA/RNA Pf (ALBA1) dapat mengikat empat transkrip mRNA yang mengkode protein terkait invasi eritrosit, termasuk rhoptry-associated protein 1 (Rap1), rhoptry neck protein 3 (RhopH3), calcium-dependent protein kinase 1 (CDPK1), dan apical membrane antigen 1 (AMA1), yang merupakan protein penting yang bertanggung jawab untuk replikasi aseksual.[186] Ketika parasit berkembang di dalam sel darah merah, parasit tersebut mengubah sifat biomekanik eritrosit inangnya, terutama mengurangi deformabilitas iRBC.[187] Temuan kami sebelumnya menunjukkan bahwa P. falciparum merombak sitoskeleton eritrosit melalui ubikuitinasi yang diatur oleh P. falciparum phosphoinositide 3-kinase (PfPI3K), dan degradasi α-spectrin, sebuah proses yang memfasilitasi keluarnya parasit dewasa dari iRBC.[188]

 

Selain itu, banyak protein dan modifikasi pascatranslasi telah terbukti terlibat dalam mengatur siklus replikasi aseksual. [189] Misalnya, protein pengikat DNA/RNA Pf (ALBA1) dapat mengikat empat transkrip mRNA yang mengkode protein terkait invasi eritrosit, termasuk rhoptry-associated protein 1 (Rap1), rhoptry neck protein 3 (RhopH3), calcium-dependent protein kinase 1 (CDPK1), dan apical membrane antigen 1 (AMA1), yang merupakan protein penting yang bertanggung jawab untuk replikasi aseksual.[189] pengatur waktu translasi dan proliferasi aseksual P. falciparum.[186] Pfactin1 [187] dan Pfformin-2 [188] adalah protein terkait aktin yang penting untuk segmentasi yang tepat dan efisien dalam iRBC dan melibatkan organisasi struktural yang diperlukan untuk pembelahan sel. PfCyc1, homolog siklin H, bersama dengan mitra potensialnya PfMAT1 dan protein kinase terkait MO15 PfMRK, sangat penting untuk pembentukan dan perkembangan merozoit.[189]

 

Parasit yang kekurangan PfCyc1 masih dapat membentuk nuklei dan organel apikal tetapi gagal menghasilkan merozoit.[189,190] Selain itu, faktor invasi PfAP2 (PfAP2-I), yang termasuk dalam famili Apicomplexan AP2, bertanggung jawab untuk mengatur ekspresi gen yang terlibat dalam invasi RBC.[191] Lebih jauh lagi, PfAP2-EXP2 mengatur gen yang terkait dengan virulensi parasit dan interaksi host-parasit.[192]

 

Sebuah studi baru-baru ini mengungkapkan bahwa ekspresi TF penting PfAP2- patogenesis (P), yang secara kritis mengatur transisi parasit dari trofozoit menjadi skizon, mencapai puncaknya selama dua fase perkembangan tahap darah P. falciparum. Mekanisme yang mendasarinya melibatkan pengikatan PfAP2-P ke promotor gen yang mengendalikan perkembangan trofozoit dan remodeling sel inang.[193] Selain itu, penghambatan N-myristoyltransferase (NMT) pada P. falciparum mengganggu perkembangan dan pertumbuhan parasit pada berbagai tahap, termasuk skizogoni, pembentukan rhoptry, keluarnya merozoit, dan invasi eritrosit, yang menyoroti NMT sebagai target obat yang penting karena efek pleiotropik dari penghambatannya.[194]

 

Selain itu, peran penting protein IMC1g dalam siklus hidup parasit Plasmodium, khususnya PbIMC1g pada P. berghei [195] dan padanan fungsionalnya, PfIMC1g,[196] pada P. falciparum telah dikenali. PbIMC1g terlibat dalam replikasi aseksual, gametogenesis, motilitas ookinet, dan invasi usus tengah nyamuk, yang menegaskan perannya dalam menjaga integritas struktural dan memfasilitasi motilitas parasit selama invasi.

 

Pada P. falciparum, PfIMC1g sangat penting untuk tahap replikasi aseksual, karena kekurangannya menyebabkan kematian parasit segera setelah invasi sel darah merah. Konservasi evolusioner protein IMC1g di seluruh spesies Plasmodium juga menunjukkan bahwa protein ini dapat menjadi target utama untuk intervensi terapeutik. Secara keseluruhan, memahami mekanisme pengaturan ini di seluruh tahap siklus hidup sangat penting untuk mengembangkan strategi pengendalian dan pengobatan malaria yang efektif.

 

Mekanisme invasi sel inang parasit malaria

 

Setelah dilepaskan dari skizon, merozoit mungkin memerlukan waktu beberapa detik atau menit sebelum bersentuhan dengan permukaan sel darah merah dan memulai invasi. Merozoit Plasmodium, yang sebelumnya dianggap tidak menunjukkan motilitas meluncur, memang dapat mengalami gerakan ini secara in vitro, suatu langkah penting untuk invasi yang berhasil. [197] Setelah perlekatan primer merozoit ke permukaan sel darah merah, invasi terjadi dalam waktu ~30 detik.[198,199] Invasi sel darah merah oleh merozoit P. falciparum merupakan proses multitahap yang kompleks yang melibatkan banyak protein parasit dan reseptor permukaan sel darah merah inang. Proses invasi ini dapat dicapai melalui dua jalur yang berbeda: (1) jalur yang bergantung pada asam sialik (SA), di mana protein seperti antigen pengikat eritrosit 175 (EBA-175), ligan pengikat eritrosit 1 (EBL-1) mengikat glikoforin A dan EBA-140 mengikat glikoforin C [200,201] pada permukaan sel darah merah; dan (2) jalur yang tidak bergantung pada SA, di mana protein seperti homolog protein pengikat retikulosit P. falciparum 5 (RH5) dan PfRh4 berinteraksi dengan reseptor seperti reseptor komplemen 1 (CR1), basigin (juga dikenal sebagai CD147), dan glikoforin A (GYPA), yang memungkinkan invasi tanpa memerlukan SA.

 

Perlekatan awal pada permukaan sel darah merah diperantarai oleh protein permukaan merozoit (MSP), seperti MSP1,[202] MSP2, MSP6, [203] dan MSP9 (ortolog dengan p101/ABRA dari P. falciparum), [204] bersama dengan MSP lain yang berlabuh pada glikosil fosfatidilinositol (GPI) (Gambar 6 dan 7). MSP1 adalah protein permukaan merozoit yang paling melimpah yang berlabuh pada permukaan merozoit (Gambar 6).[205] Ini pada dasarnya memediasi invasi eritrosit melalui interaksi dengan glikoforin A [206] inang dan molekul seperti heparin. [207]

 

Baru-baru ini, sebuah penelitian mengungkapkan bahwa t daerah yang sangat basa dalam rongga sentral MSP1 dapat meningkatkan adhesi lemah pada eritrosit melalui interaksi elektrostatik jarak jauh, khususnya menargetkan polisakarida seperti heparin bermuatan negatif yang melimpah pada permukaan eritrosit.208 Modifikasi pascatranslasi dan pemrosesan MSP1 oleh protease parasit SUB1, yang dilepaskan dari butiran padat, merupakan langkah-langkah yang diperlukan dalam pematangan merozoit.[185,209]

 

Awalnya, diekspresikan sebagai protein dengan berat molekul tinggi (∼200 kDa), MSP1 mengalami pemrosesan proteolitik primer, menghasilkan empat fragmen (83 kDa, 30 kDa, 38 kDa, dan Bahasa Indonesia: segmen C-terminal 42 kDa) yang membentuk kompleks nonkovalen pada permukaan merozoit.[210] Kompleks ini memediasi perlekatan awal merozoit ke sel darah merah melalui interaksi dengan proteoglikan mirip heparin atau protein Band 3, yang memfasilitasi invasi yang berhasil.[211]

 

Setelah keluar dari sel inang, MSP1 selanjutnya dibelah di situs juxtamembran oleh protease 2 mirip subtilisin P. falciparum (Pf SUB2), yang menyebabkan pengelupasan sebagian besar kompleks MSP1, dengan hanya daerah C-terminal 19 kDa (MSP119) yang melekat pada permukaan merozoit.[212] Waktu yang tepat dan regulasi spasial dari peristiwa pemrosesan ini diatur oleh pelepasan protease 1 mirip subtilisin (SUB1),[209] yang diaktifkan oleh plasmepsin X melalui pembelahan segmen penghambat SUB1.[213]

 

Baru-baru ini, Studi menunjukkan bahwa protease SUB2 yang terikat membran sangat penting untuk pelepasan protein permukaan selama invasi merozoit Plasmodium ke dalam sel darah merah. Penipisan genetik SUB2 mengganggu proses ini, yang menyebabkan invasi yang gagal atau terhentinya perkembangan.[214] Heparin dan heparan sulfat (HS), anggota keluarga glikosaminoglikan (GAG) dan terdiri dari unit disakarida berulang dari asam β-glukuronat (GlcA) dan α-N-asetilglukosamin (GlcNAc),[207] dapat berinteraksi dengan MSP [133].

 

Mereka menghambat pertumbuhan P. falciparum dan invasi merozoit dengan berinteraksi dengan berbagai protein turunan merozoit, dan penggunaan polisakarida K5 yang dimodifikasi secara struktural memungkinkan penyelidikan persyaratan struktural spesifik obat antimalaria untuk memberikan efek terapeutik yang kuat.[207,215]

 

Lebih jauh, GAG seperti heparin, seperti heparan sulfat, adalah reseptor dalam roset parasit,[216] dan roset dapat membantu merozoit yang baru muncul dalam menyerang sel darah merah di sekitarnya.[217] Laboratorium kami menggunakan kromatografi cair dua dimensi‒spektrometri massa untuk mengidentifikasi 811 protein turunan skizon yang mengikat kuat pada heparin, dan yang menunjukkan afinitas paling besar terhadap heparin adalah protein turunan merozoit.[215]

 

GAG seperti heparin kemungkinan merupakan reseptor umum untuk parasit Plasmodium, karena banyak protein merozoit dari P. berghei juga ditemukan berinteraksi dengan protein ini. GAGs [218] Oleh karena itu, heparin dapat dikembangkan sebagai obat antimalaria atau sebagai pembawa untuk pengiriman tertarget agen antimalaria lainnya.[219] Selain itu, meskipun interaksi reseptor‒ligan [199] masih dalam eksplorasi lebih lanjut, anggota MSP lainnya, MSP2, sangat penting untuk invasi dan dicirikan oleh sifat dimorfiknya dan kecenderungan untuk membentuk fibril.[220]

 

Gambar 6

Protein merozoit yang terlibat dalam invasi eritrosit parasit P. falciparum. Berbagai kelompok protein yang terkait dengan berbagai organel dalam parasit Plasmodium diperlihatkan. Protein-protein utama digolongkan ke dalam kelompok-kelompok yang berbeda, termasuk protein rhoptry, protein granula padat, protein permukaan, protein permukaan yang ditambatkan GPI, protein perifer, dan protein mikronema. Setiap kelompok protein diberi kode warna untuk kejelasan dan diperlihatkan terkait dengan organel atau struktur seluler yang relevan. Gambar ini dibuat dengan BioRender.com

 

Gambar 7.

Mekanisme invasi Plasmodium pada eritrosit. Pada panel atas, urutan invasi dimulai dengan menempelnya merozoit pada permukaan eritrosit, diikuti oleh keluarnya isi mikronema dan rhoptri, yang mengarah pada reorientasi apikal, pembentukan tight junction dan invaginasi membran eritrosit, dan akhirnya masuknya merozoit ke dalam eritrosit. Panel bawah menyoroti interaksi protein utama selama proses ini, yang memperlihatkan dua jalur invasi yang berbeda. Protein pengikat heparin HBP, HS heparan sulfat, asam sialik SA, asam sialik SA, GYPA glikoforin A, GYPA glikoforin C, reseptor komplemen CR1 1, protein permukaan merozoit MSP, antigen pengikat eritrosit EBA, ligan pengikat eritrosit EBL, homolog protein pengikat retikulosit Rh, antigen membran apikal AMA1 1. Gambar ini dibuat dengan BioRender.com

 

SUMBER:

Tiong Liu, Kunying Lv, Fulong Liao, Jigang Wang, Youyou Tu & Qijun Chen. 2025. Malaria: past, present, and future. Signal Transduction and Targeted Therapy. Vol 10 (No. 188). 17 June 2025.

Malaria:Masa Lalu, Sekarang, dan Masa Depan (Bag III)

BAGIAN KE TIGA

 

CIRI KLINIS MALARIA

 

Malaria memiliki spektrum manifestasi klinis yang luas, mulai dari bentuk yang tidak rumit hingga komplikasi yang parah dan mengancam jiwa.[101] Ciri klinis malaria terutama dipengaruhi oleh spesies Plasmodium yang menyebabkan infeksi, dan waktu diagnosis serta pengobatan.[61] Bagian ini akan memberikan analisis mendalam tentang manifestasi klinis yang terutama terkait dengan infeksi P. falciparum, yang terutama berfokus pada gejala yang parah. Bagian ini dimulai dengan menguraikan berbagai gejala, menyoroti patologi kompleks yang memerlukan strategi manajemen yang komprehensif. Bagian ini kemudian akan berfokus pada CM, merinci definisinya.

 

Selain itu, bagian ini akan membahas malaria terkait kehamilan (PAM), menekankan mekanisme unik sekuestrasi plasenta dan efek merugikannya pada kesehatan ibu dan janin. Komplikasi paru seperti edema paru dan sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS) juga diperiksa, dengan penekanan pada mekanisme patofisiologisnya, perbedaan prevalensi dan presentasi antara orang dewasa dan anak-anak, dan respons imun yang mendasarinya. Akhirnya, fitur klinis malaria berat yang beraneka ragam dirangkum, yang memadukan efek langsung yang disebabkan oleh parasit dan proses tidak langsung yang dimediasi oleh imun, dan intervensi terapeutik potensial yang ditujukan untuk mengurangi dampak berat ini ditinjau.

 

Dalam bentuk yang tidak rumit, malaria biasanya dimulai dengan kombinasi gejala yang tidak spesifik seperti demam, menggigil, berkeringat, sakit kepala, mual, muntah, nyeri otot, dan malaise umum.[102] Gejala-gejala ini sering kali dapat disalahartikan sebagai infeksi virus umum seperti influenza, terutama di wilayah-wilayah yang jarang terjadi malaria. Namun, di wilayah-wilayah endemis malaria, gejala-gejala ini sering kali dikenali sebagai indikasi malaria, yang mengarah pada pengobatan sendiri atau diagnosis dugaan.

 

Pada pemeriksaan fisik, tanda-tanda seperti suhu tinggi, berkeringat, lemas, splenomegali, penyakit kuning ringan, hepatomegali, dan peningkatan laju pernapasan dapat diamati. Diagnosis malaria tanpa komplikasi dipastikan melalui identifikasi parasit Plasmodium dalam sampel darah, biasanya menggunakan mikroskop. Temuan laboratorium sering kali mencakup anemia ringan, trombositopenia (jumlah trombosit rendah), peningkatan bilirubin, dan peningkatan enzim hati (aminotransferase).[102,103] Di klinik yang menyediakan tes diagnostik cepat, malaria dapat didiagnosis.[104]

 

Malaria berat terjadi ketika infeksi menyebabkan komplikasi serius, sering kali melibatkan kegagalan organ atau kelainan dalam darah atau metabolisme.105 Perkembangan ini biasanya terjadi setelah diagnosis yang tertunda atau pengobatan yang tidak memadai. Kriteria untuk malaria berat dapat bervariasi, tetapi di AS umumnya meliputi parasitemia tinggi (≥5%), gangguan kesadaran, kejang, kolaps sirkulasi atau syok, sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS), asidosis, cedera ginjal akut, koagulasi intravaskular diseminata (DIC), penyakit kuning (disertai sedikitnya satu tanda lain), anemia berat (hemoglobin <7 g/dL).[102]

 

Pada infeksi P. vivax dan P. ovale, pasien yang telah pulih dari episode awal dapat mengalami kekambuhan beberapa bulan atau bahkan beberapa tahun kemudian.106 Kekambuhan ini disebabkan oleh parasit stadium hati yang tidak aktif, yang dikenal sebagai hipnozoit, yang dapat mengaktifkan kembali dan memulai siklus infeksi baru.[106]

 

Malaria dapat menyebabkan berbagai komplikasi lainnya. Defisit neurologis,107,108 seperti ataksia, kelumpuhan, kesulitan bicara, kehilangan pendengaran, gangguan kognitif, dan kebutaan, dapat berlanjut setelah malaria serebral, terutama pada anak-anak. Infeksi berulang dengan P. falciparum dapat mengakibatkan anemia berat, [109] terutama pada anak kecil di daerah tropis. Malaria terkait kehamilan,[110] terutama disebabkan oleh P. falciparum, dapat menyebabkan penyakit berat pada ibu, kelahiran prematur, atau bayi dengan berat badan lahir rendah. Komplikasi yang jarang terjadi termasuk ruptur limpa pada infeksi P. vivax dan sindrom nefrotik akibat infeksi kronis P. malariae.[111]

 

Demam periodik, ciri khas malaria falciparum dan vivax, dikaitkan dengan ruptur eritrosit disertai dengan pelepasan hemozoin setelah setiap siklus eritrosit dan respons inflamasi inang.[112] Periodisitas demam ditentukan oleh siklus replikasi parasit dalam sel darah merah.[112,113,114] Pada P. falciparum [115] dan P. vivax, [116] siklus demam biasanya 48 jam (dikenal sebagai siklus tertian), sedangkan pada P. malariae, siklus demam meluas hingga 72 jam (demam secara teratur terjadi lagi pada hari keempat pada banyak pasien, siklus kuartan).[117]

 

Ruptur sel darah merah yang tersinkronisasi pada interval ini menyebabkan sifat demam yang periodik, yang biasanya mengikuti pola "dingin-demam-keringat" (Serangan biasanya dimulai disertai menggigil dan menggigil, diikuti demam tinggi, berkeringat, dan suhu tubuh kembali normal). Selain demam periodik yang menjadi ciri khas, anemia pada malaria terutama disebabkan oleh rusaknya baik iRBC maupun RBC yang tidak terinfeksi.  Trombositopenia, yang sering ditemukan pada penderita malaria, merupakan hasil dari penghancuran langsung trombosit dan sekuestrasi limpa.[119]

 

Gangguan ginjal, termasuk cedera ginjal akut (AKI), dapat terjadi akibat peradangan sistemik dan efek langsung infeksi parasit pada ginjal.[120] Patologi kompleks ini menggarisbawahi perlunya strategi manajemen komprehensif pada pasien malaria berat untuk mengatasi efek patologis yang beragam. CM adalah bentuk infeksi P. falciparum yang paling parah dan sebagian besar terjadi pada anak-anak di bawah usia 5 tahun di daerah endemis malaria.[108] CM didefinisikan sebagai infeksi P. falciparum yang dikonfirmasi secara mikroskopis dan skor koma Blantyre ≤2, tanpa penyebab koma lainnya yang diketahui.[121]

 

Sekuestrasi iRBC di kapiler otak dan venula postkapiler merupakan penyebab hipoksia serebral dan koma.[122] Selain itu, faktor penentu CM adalah pembentukan roset oleh protein membran eritrosit 1 P. falciparum (PfEMP1) yang mengikat eritrosit yang tidak terinfeksi.[123] Sebuah penelitian menunjukkan bahwa isolat P. falciparum dari anak-anak dengan CM secara konsisten membentuk roset eritrosit dan tidak memiliki antibodi anti-roset, sedangkan isolat dari anak-anak dengan malaria ringan menunjukkan roset yang berkurang atau tidak ada dan terganggu oleh antibodi anti-roset, sehingga mendukung peran roset eritrosit dalam patogenesis CM dan efek perlindungan antibodi anti-rosette.[124]

 

Studi lain menunjukkan bahwa motif spesifik domain 1 mirip pengikatan PfEMP1-duffy (DBL1α) berkorelasi dengan rosetting dan malaria berat, yang menunjukkan bahwa galur P. falciparum dengan sekuens PfEMP1 tertentu menyebabkan malaria berat.[125] Proses patofisiologi yang mendasari CM melibatkan perubahan mikrovaskular substansial, termasuk perdarahan cincin, mikrotrombus, dan endapan fibrin, terutama di substansia alba dan zona perbatasan antara arteri serebral mayor (Gambar 3a, b).[126] Perubahan struktural ini telah ditemukan disebabkan oleh defek koagulasi pada malaria serebral eksperimental (ECM) murine dan CM manusia.[127]

 

Pembengkakan otak, yang terkait dengan sekuestrasi pembuluh darah otak, merupakan penyebab utama kematian pada CM.128 Di antara 348 anak yang dirawat dengan CM (sebagaimana didefinisikan oleh WHO), 168 memenuhi kriteria inklusi dan dimasukkan dalam analisis korelasi. Dari jumlah tersebut, 25 anak (15%) meninggal, 21 di antaranya (84%) mengalami pembengkakan otak parah pada pencitraan resonansi magnetik (MRI) saat masuk, sedangkan hanya 27% (39 dari 143) dari mereka yang selamat mengalami pembengkakan serupa.[129] Pemindaian MRI serial pada mereka yang selamat yang awalnya menunjukkan pembengkakan otak menunjukkan penurunan volume otak pasca infeksi.[129]

 

Mekanisme yang diajukan untuk pembengkakan ini meliputi edema sitotoksik yang disebabkan oleh cedera dan pembengkakan sel dan edema vasogenik yang diakibatkan oleh gangguan sawar darah-otak (BBB) dan kebocoran plasma ke dalam otak.[130,131] Studi MRI resolusi tinggi menunjukkan bahwa edema vasogenik merupakan ciri utama CM yang dapat diatasi dengan cepat melalui pengobatan.[132,133] Temuan ini sejalan dengan karakteristik sindrom ensefalopati reversibel posterior,[134] yang menyoroti potensi disfungsi endotel dan gangguan autoregulasi pada CM.

Gambar 3

Patofisiologi CM. a. Perdarahan petekie subkortikal dan pembentukan mikrotrombus di otak yang terjadi selama CM sering mengakibatkan perdarahan cincin dan kerusakan mikrovaskular. b. Interaksi antara iRBC dan sel endotel dalam pembuluh darah otak. Gambar ini dibuat dengan BioRender.com

 

Malaria terkait kehamilan (PAM), juga dikenal sebagai malaria plasenta, disebabkan oleh parasit P. falciparum yang mengekspresikan varian PfEMP1 spesifik (VAR2CSA) hanya pada wanita hamil, yang memungkinkan sekuestrasi plasenta oleh parasit melalui pengikatan ke ligan plasenta kondroitin sulfat A (CSA). [135,136,137] Sekuestrasi ini menyebabkan kerusakan pada plasenta, serta efek buruk pada janin dan ibu. PAM merupakan masalah kesehatan masyarakat yang signifikan, terutama di daerah endemis malaria.[138]

 

Penduduk dewasa di daerah endemis malaria biasanya mengembangkan kekebalan terhadap malaria melalui paparan berulang terhadap parasit malaria. Akan tetapi, malaria menimbulkan risiko yang unik dan lebih tinggi bagi ibu hamil, khususnya bagi mereka yang mengalami kehamilan pertama.[139] Mayoritas infeksi malaria selama kehamilan tetap asimtomatik atau pausisimtomatik, namun merupakan penyebab utama anemia ibu yang parah dan hasil buruk yang dapat dicegah bagi ibu dan bayi, khususnya pada kehamilan pertama dan kedua.[139]

 

Meskipun telah dilakukan tindakan pencegahan seperti pengobatan pencegahan intermiten dengan sulfadoksin-pirimetamin (SP), banyak ibu hamil yang tidak menyadari adanya pengobatan pencegahan ini, dan kepatuhan pasien terhadap intervensi ini bisa jadi buruk. Studi telah menunjukkan bahwa bahkan dengan tingkat kehadiran yang tinggi di klinik perawatan antenatal, prevalensi infeksi P. falciparum asimtomatik di antara wanita hamil tetap tinggi, yang berkontribusi terhadap anemia ibu dan berat badan lahir rendah pada bayi baru lahir.[140,141]

 

Dasar struktural untuk interaksi antara Var2CSA dan CSA telah dijelaskan melalui teknik-teknik canggih seperti mikroskopi krio-elektron, yang mengungkapkan bahwa Var2CSA memiliki arsitektur unik yang memfasilitasi pengikatannya ke CSA. [142, 143] Secara khusus, Var2CSA berinteraksi dengan CSA dengan mengikat dalam dua saluran berbeda yang melintasi domain inti. Yang penting, pengikatan ke CSA tidak menyebabkan perubahan konformasi yang signifikan pada protein Var2CSA, yang mempertahankan integritas strukturalnya selama proses adhesi. Lebih jauh, fosforilasi Var2CSA telah diidentifikasi sebagai faktor penting yang meningkatkan sifat adhesifnya terhadap CSA, yang menunjukkan bahwa modifikasi pascatranslasi dapat memengaruhi virulensi parasit.[144]

 

Komplikasi paru pada pasien malaria P. falciparum terutama bermanifestasi sebagai edema paru dan sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS).[145] Pneumonia, yang sering disebabkan oleh infeksi bakteri atau virus, juga umum terjadi pada pasien malaria. Namun, hanya sedikit studi klinis atau histopatologi yang berfokus secara khusus pada komplikasi paru. ARDS ditandai dengan peradangan paru-paru yang menyebar, kerusakan alveolar (Gambar 4), sebagaimana dibuktikan oleh oksigenasi yang buruk dan gambaran radiologis dari keterlibatan paru-paru yang menyebar.[146] Hal ini dikenali dengan baik pada orang dewasa dengan malaria berat, meskipun insidensinya sangat bervariasi.[147] ARDS sering terjadi pada akhir perjalanan penyakit, bahkan setelah pengobatan antimalaria dimulai.[148]

 

Analisis ultrastruktur paru-paru orang dewasa Asia dengan malaria berat dan ARDS mengungkapkan fitur klasik, seperti membran hialin dan infiltrasi neutrofil dan monosit, disertai dengan pembentukan fibrin yang signifikan (Gambar 4).[149] Lebih lanjut, studi postmortem pada orang dewasa Vietnam dengan malaria berat yang fatal mengungkapkan hilangnya EPCR dan trombomodulin yang nyata di paru-paru, mirip dengan temuan pada anak-anak dengan CM, yang menunjukkan mekanisme patofisiologis Bersama [150] Edema paru biasanya terkait dengan kelebihan cairan dari cairan intravena yang berlebihan, gagal jantung, atau gagal ginjal dan dapat diperburuk oleh peningkatan permeabilitas vaskular (Gbr. 4).[151]

 

ARDS dan edema paru lebih jarang terjadi pada anak-anak dibandingkan pada orang dewasa.[152] Data dari studi Fluid Expansion as Supportive Therapy (FEAST) menunjukkan bahwa pemberian cairan pada anak-anak dapat meningkatkan mortalitas, dengan analisis post hoc yang menunjukkan penurunan pernapasan sebagai mekanisme utama.[153] Ini menyiratkan bahwa anak-anak dengan CM mungkin memiliki risiko kebocoran kapiler di paru-paru yang meningkat, meskipun lebih rendah daripada orang dewasa. Studi lain mendukung hasil ini. Pada anak-anak, gangguan pernapasan sering dikaitkan dengan asidosis daripada hipoksia, tetapi ARDS [154] dan edema paru [155] jarang terjadi, yang menunjukkan hiperventilasi kompensasi daripada patologi paru-paru.

 

Tidak adanya membran hialin atau kerusakan alveolar dalam studi otopsi pediatrik menunjukkan bahwa patologi paru-paru pada anak-anak mungkin subklinis dan hanya dapat dideteksi setelah kematian, yang menunjukkan kerentanan paru-paru yang lebih besar pada orang dewasa daripada pada anak-anak.[156]

 

Gambar 4.

Perbandingan alveoli yang sehat dan yang cedera pada cedera paru akut akibat malaria. Alveoli yang sehat memperlihatkan penghalang epitel dan endotel yang utuh, rongga udara alveolar yang jernih, dan sel tipe I dan II yang berfungsi. Sebaliknya, alveoli yang cedera memperlihatkan pengelupasan epitel bronkial, cairan edema kaya protein, dan sel tipe I yang nekrotik. Gambar ini dibuat dengan BioRender.com

 

SUMBER:

Tiong Liu, Kunying Lv, Fulong Liao, Jigang Wang, Youyou Tu & Qijun Chen. 2025. Malaria: past, present, and future. Signal Transduction and Targeted Therapy. Vol 10 (No. 188). 17 June 2025.

Malaria: Masa Lalu, Sekarang, dan Masa Depan (Bag II)

 

BAGIAN KEDUA

 

Terobosan besar terjadi pada tahun 1972, ketika ilmuwan Tiongkok Tu Youyou menemukan teknik sederhana dan mengekstrak komponen anti-malaria yang manjur, artemisinin,[39] dari tanaman obat tradisional Tiongkok Artemisia annua.[18] Ia dianugerahi Penghargaan Nobel dalam Fisiologi atau Kedokteran atas penemuan yang mencengangkan itu pada tahun 2015. Artemisinin dan turunannya menjadi dasar ACT, yang saat ini merupakan rejimen yang paling sesuai untuk mengobati Plasmodium falciparum yang resistan terhadap obat.[40,41] Karyanya, yang terinspirasi oleh teks medis Tiongkok kuno dan divalidasi melalui penelitian farmakologis modern, telah menyelamatkan jutaan nyawa dan tetap menjadi landasan pengobatan malaria global.

 

Pada tahun 2000, WHO meluncurkan Strategi Teknis Global untuk Malaria 2016–2030,[42] yang menetapkan tujuan ambisius untuk mengurangi angka kejadian dan kematian malaria setidaknya 90% pada tahun 2030 dibandingkan dengan tingkat tahun 2015. Sasaran ini tidak mungkin tercapai, karena fakta bahwa insiden malaria global tahun 2023 hampir tiga kali lebih tinggi daripada sasaran WHO. Sementara itu, vaksin malaria telah diupayakan dengan berbagai pendekatan termasuk pelemahan sporozoit dengan radiasi.[43] Percobaan pada model hewan pengerat mendorong para ilmuwan untuk mengidentifikasi "antigen target" pada permukaan sporozoit, yang mengarah pada kloning gen yang mengkode protein permukaan circumsporozoite (CSP) pada malaria Pf.[44,45,46] CSP, sejak saat itu, dianggap sebagai kandidat vaksin malaria utama.[47] Kemudian, daerah repetitif sentral CSP dipilih dan dibiosintesis (diekspresikan) dalam bentuk fusi dengan antigen S dari virus Hepatitis B. Produk protein fusi rekombinan diberi nama RTS,S.[48] Setelah beberapa putaran uji klinis pada orang dewasa dan anak-anak Afrika, RTS,S/AS01E (Mosquirix) menjadi vaksin malaria pertama yang disetujui oleh WHO,[49] yang mewakili tonggak sejarah dalam strategi pencegahan.[50,51]

 

Implementasi percontohan vaksin di Afrika sub-Sahara menawarkan harapan untuk mengurangi beban penyakit pada populasi berisiko tinggi.[52] Penyelesaian sekuensing genom beberapa spesies Plasmodium menandai era baru dalam penelitian tentang malaria, yang telah memberikan jalur inovatif yang mempercepat proses penambangan obat dan pengembangan vaksin.[53,54]

 

Dari tahun 2016 hingga 2024, beberapa negara mencapai sertifikasi bebas malaria oleh WHO, termasuk Aljazair dan Argentina pada tahun 2019,[55] Tiongkok pada tahun 2021,[56] Azerbaijan dan Tajikistan pada tahun 2023, dan Belize dan Mesir pada tahun 2024, yang menunjukkan keberhasilan kampanye eliminasi. Perkembangan penting lainnya terjadi pada tahun 2024 dengan disetujuinya vaksin malaria R21/Matrix-M oleh WHO, yang memenuhi target efikasi sebesar 75% pada anak-anak muda di Afrika.[57]

 

EPIDEMIOLOGI MALARIA

 

Malaria masih menjadi tantangan kesehatan global yang signifikan, dengan perkiraan 263 juta kasus dilaporkan di 83 negara endemis di lima wilayah WHO pada tahun 2023, mencerminkan sedikit peningkatan dari 11 juta kasus pada tahun 2022, menurut Laporan Malaria Dunia WHO 2024 (www.who.int/teams/global-malaria-programme). Dari 93 negara yang endemis malaria pada tahun 2015, 26% (termasuk yang sekarang telah disertifikasi bebas malaria) memenuhi tonggak morbiditas GTS untuk tahun 2023, 34% membuat kemajuan dalam mengurangi insiden kasus malaria tetapi kurang dari target yang diharapkan, 15% memiliki insiden yang sama dengan tahun 2015 dan 26% mengalami peningkatan insiden kasus. Meskipun ada beberapa kemajuan dalam pengendalian malaria, beberapa faktor, termasuk kesenjangan pendanaan, kemiskinan, dan perubahan iklim, telah berkontribusi terhadap kemunduran dalam upaya global untuk mengurangi penularan malaria. Afrika Sub-Sahara tetap menjadi kawasan yang paling terdampak malaria, mencakup ~94% kasus global pada tahun 2023, dengan beban tertinggi terpusat di negara-negara seperti Nigeria (30,9%), Republik Demokratik Kongo (11,3%), Niger (5,9%), dan Republik Bersatu Tanzania (4,3%). Pada tahun 2023, kawasan ini melaporkan 246 juta kasus dan 569.000 kematian. Prevalensi P. falciparum yang sangat tinggi, spesies malaria yang paling ganas, memperburuk beban penyakit, terutama di antara kelompok rentan seperti anak kecil [58] dan wanita hamil.[59] Sementara orang dewasa di daerah endemis sering mengembangkan kekebalan parsial,[60] anak kecil terus menghadapi risiko terbesar penyakit parah.[61] Tingkat penularan yang tinggi sebagian besar didorong oleh faktor lingkungan yang menguntungkan, termasuk iklim tropis, yang mendukung perkembangbiakan nyamuk Anopheles sepanjang tahun.[62,63,64]

 

Meskipun demikian, tantangan signifikan tetap ada dalam mengendalikan malaria, seperti infrastruktur kesehatan yang lemah, akses terbatas ke alat diagnostik, dan tingginya biaya tindakan pencegahan (seperti kelambu berinsektisida dan obat antimalaria).[65] Hambatan ini menghambat efektivitas upaya pengendalian malaria dan berkontribusi pada beban penyakit yang tinggi saat ini. Penyebaran cepat resistensi parsial artemisinin (ART-R) di Afrika juga menimbulkan ancaman serius bagi upaya pengendalian malaria, dengan potensi dampak ekonomi dan kesehatan.

 

Diperlukan inisiatif regional yang mendesak untuk menangani ART-R melalui tindakan lintas batas yang terkoordinasi, peningkatan pengawasan, diversifikasi pengobatan, dan penguatan sistem kesehatan, serupa dengan pendekatan yang berhasil di Asia Tenggara, untuk mencegah penyebaran resistensi lebih lanjut dan menjaga tujuan eliminasi malaria.[66]

 

Asia Tenggara menunjukkan beban malaria campuran, melaporkan 4 juta kasus pada tahun 2023 menurut Laporan Malaria Dunia 2024. Sementara beberapa negara, seperti India (51%), Indonesia (27%), dan Myanmar (21%), mengalami tingkat penularan yang tinggi, yang lain, seperti Vietnam (hanya 370 kasus), telah membuat langkah besar dalam eliminasi malaria. India tetap menjadi salah satu kontributor terbesar kasus malaria di kawasan tersebut, melaporkan 48% dari semua kasus di kawasan tersebut disebabkan oleh P. vivax. Kekhawatiran utama bagi Asia adalah meningkatnya masalah resistensi obat, khususnya terhadap ART.

 

Resistensi telah terdeteksi di beberapa negara, termasuk Kamboja, Thailand, Myanmar, dan Vietnam, meningkatkan kekhawatiran tentang efektivitas ACT di masa depan.[67]

 

Dalam beberapa tahun terakhir, infeksi P. knowlesi telah menjadi masalah yang semakin signifikan dalam kasus malaria, khususnya di Asia Tenggara, dengan prevalensi paling menonjol di Indonesia, Malaysia, dan Thailand, dan baru-baru ini diamati di Kamboja. Dalam skala global, 3.290 kasus infeksi P. knowlesi didokumentasikan pada tahun 2023, yang mencerminkan peningkatan sebesar 18,9% dari 2.768 kasus yang dilaporkan pada tahun 2022. Demikian pula, kasus lokal P. knowlesi menunjukkan peningkatan sebesar 22%, dari 2.682 pada tahun 2022 menjadi 3.274 pada tahun 2023.

 

Malaria di Amerika terutama terbatas di Brasil (33%), Republik Bolivarian Venezuela (26%), Kolombia (21%), Guyana (6%), dan Peru (4%) yang melaporkan beban tertinggi menurut Laporan Malaria Dunia 2024. Pada tahun 2023, wilayah tersebut mencatat ~505.642 kasus. Semua kasus malaria lokal yang dilaporkan oleh Guatemala dan Meksiko disebabkan oleh P. vivax. Di Republik Bolivarian Venezuela, Brasil, Kolombia, Ekuador, Guyana Prancis, Guyana, Honduras, Nikaragua, Panama, Peru, dan Negara Plurinasional Bolivia, P. vivax menyumbang 60% hingga 99% dari kasus pribumi yang terdokumentasi. Sebaliknya, semua kasus pribumi yang dilaporkan oleh Republik Dominika dan Haiti, bersama dengan 92% kasus pribumi yang tercatat di Kosta Rika pada tahun 2023, dikaitkan dengan P. falciparum. Kolombia melaporkan jumlah kasus P. falciparum tertinggi di wilayah tersebut. Meskipun penularan malaria tidak begitu intens dibandingkan di Afrika sub-Sahara, tantangan tetap ada di daerah terpencil dan pedesaan di mana akses layanan kesehatan terbatas, dan pergerakan migrasi meningkatkan risiko penularan malaria. Upaya untuk mengendalikan malaria di Amerika Selatan mencakup intervensi seperti penyemprotan residu dalam ruangan dan program pemberian obat massal (MDA). Namun, perbedaan regional dalam efektivitas program menyoroti perlunya pendekatan yang disesuaikan. Resistensi terhadap klorokuin, pengobatan lini pertama tradisional untuk P. vivax, masih menjadi perhatian di beberapa wilayah, yang semakin mempersulit upaya pengendalian.

 

Penularan malaria di Kawasan Pasifik Barat sebagian besar terkonsentrasi di Papua Nugini (88%), yang terus mengalami beban tinggi P. falciparum (71%) dan P. vivax (29%) menurut Laporan Malaria Dunia 2024.

 

Pada tahun 2023, kawasan tersebut mencatat sekitar 1,7 juta kasus malaria dan 3.360 kematian. Ini merupakan peningkatan kasus sebesar 5% dan penurunan kematian sebesar 3% dibandingkan dengan tahun 2010. Papua Nugini tetap menjadi salah satu dari sedikit negara di luar Afrika sub-Sahara dengan penularan malaria yang signifikan, dengan penyakit tersebut berkontribusi terhadap morbiditas yang cukup besar. Sebaliknya, kepulauan Pasifik sebagian besar telah berhasil menghilangkan penularan malaria di dalam negeri, dengan negara-negara seperti Australia, Selandia Baru, dan beberapa negara kepulauan mencapai status bebas malaria.

 

Kasus malaria di Wilayah Mediterania Timur, WHO memperkirakan menurun sebesar 37,7% antara tahun 2000 dan 2015, turun dari 6,9 juta menjadi 4,3 juta menurut Laporan Malaria Dunia 2024. Namun, tren ini berbalik, dengan kasus meningkat sebesar 137% antara tahun 2015 dan 2023, mencapai sekitar 10,2 juta. Khususnya, ada peningkatan signifikan sebesar 62% antara tahun 2021 dan 2023, sebagian besar didorong oleh wabah malaria di Pakistan, yang melihat peningkatan 3,7 juta kasus setelah banjir dahsyat yang mempengaruhi lebih dari 30 juta orang. Beberapa negara mengalami peningkatan kasus malaria yang nyata, dengan Afghanistan terlihat terjadi peningkatan, perkiraan kasus dari 288.000 pada tahun 2022 menjadi 424.000 pada tahun 2023.

 

Pada tahun yang sama, P. vivax menyumbang 35,2% kasus di wilayah tersebut, terutama di Afghanistan dan Pakistan. Namun, karena ketidakstabilan yang sedang berlangsung dan tantangan keamanan yang signifikan di Sudan, serta pelaporan yang tidak lengkap di Yaman, pengumpulan data yang komprehensif tetap menjadi tantangan. Akibatnya, estimasi terkini beban malaria di negara-negara ini harus ditafsirkan dengan hati-hati. Untuk mengatasi hal ini, WHO mendukung upaya estimasi beban subnasional di negara-negara ini untuk meningkatkan pengambilan keputusan dan memandu strategi pengendalian malaria di wilayah dengan kondisi yang tidak stabil.

 

Selain tren regional, beberapa tantangan global telah mempersulit upaya untuk mengendalikan malaria. Laporan Malaria Dunia 2024 menyoroti risiko substansial yang ditimbulkan oleh perubahan iklim, yang dapat mengubah perilaku vektor malaria dan meningkatkan area yang berisiko penularan. Peristiwa cuaca ekstrem, seperti banjir [68] dan gelombang panas, [69] telah dikaitkan dengan peningkatan wabah malaria, meskipun hubungan yang tepat antara perubahan iklim dan penularan malaria masih belum jelas. Pandemi COVID-19 juga telah mengganggu upaya pengendalian malaria secara signifikan,[70,71] yang menyebabkan keterlambatan dalam pendistribusian kelambu, [72] peralatan diagnostik, [73,74] dan pengobatan antimalaria. [75] Banyak negara melaporkan penurunan layanan terkait malaria, yang memperburuk beban penyakit di wilayah yang sudah berisiko tinggi.

 

Meskipun ada beberapa kemajuan penting dalam pengendalian malaria dan pengenalan intervensi baru, termasuk vaksin malaria RTS, S/AS01E, dan rekomendasi vaksin R21/Matrix-M, beban malaria global tetap tinggi. Peningkatan kasus malaria pada tahun 2024 dibandingkan dengan tingkat sebelum pandemi menggarisbawahi perlunya upaya pengendalian malaria yang komprehensif dan berkelanjutan.

 

Munculnya resistensi obat, perubahan iklim, dan efek pandemi COVID-19 yang masih ada menghadirkan tantangan yang signifikan dan mengatasi masalah ini akan menjadi penting untuk memenuhi target eliminasi malaria global. Investasi berkelanjutan dalam penelitian, pengawasan, dan pengembangan alat dan strategi inovatif sangat penting untuk mengurangi beban malaria global dan pada akhirnya mencapai pemberantasannya.

 

GENOMIK PLASMODIUM

 

Nenek moyang klad parasit Plasmodium mungkin merupakan protozoa yang hidup bebas dengan kloroplas yang beradaptasi untuk hidup di usus invertebrata akuatik.[76] Evolusi spesies Plasmodium melibatkan peralihan dari nenek moyang yang melakukan fotosintesis menjadi parasit kompleks dengan apikoplas penting untuk adaptasi inang.[77]

 

Perbandingan sekuens DNA menunjukkan bahwa asal-usul parasit Plasmodium terkait erat dengan inangnya.[78,79,80] Hal ini didukung oleh analisis komprehensif genom mitokondria dan nuklir P. falciparum, P. vivax, dan P. malariae dari 16 negara yang mencakup ~5500 tahun sejarah manusia.[81] Bagian ini akan mengeksplorasi evolusi parasit Plasmodium, menelusuri asal-usulnya dari protozoa yang hidup bebas dengan kloroplas hingga parasit kompleks yang bergantung pada apikoplas untuk adaptasi inang. Artikel ini membahas karakteristik genom berbagai spesies Plasmodium, menyoroti perbedaan dalam ukuran genom, organisasi, dan variasi kandungan GC/AT, serta upaya pengurutan genom ekstensif yang tercantum dalam PlasmoDB.

 

Analisis genom komparatif dari berbagai galur Plasmodium telah dieksplorasi untuk mengungkap wawasan tentang keragaman genom, evolusi parasit, dan genetika populasi. Selain itu, bagian ini akan mengulas model parasit malaria pada hewan pengerat, seperti P. chabaudi, P. yoelii, dan P. berghei, dengan menekankan genom inti yang dilestarikan dan keluarga gen subtelomerik unik yang memfasilitasi penghindaran imun. Terakhir, artikel ini menyoroti kemajuan dalam teknik biologi sel tunggal yang diterapkan pada penelitian Plasmodium, dengan memamerkan temuan signifikan dari studi pengurutan RNA sel tunggal yang meningkatkan pemahaman peneliti tentang perkembangan parasit, strategi pemblokiran penularan, dan interaksi inang-parasit. Dalam hal urutan DNA, spesies Plasmodium memiliki genom kompak berukuran 18–30 megabasa (Mb) yang dikemas dalam 14 kromosom,[82] dengan keluarga multigen yang umumnya ditemukan di dekat ujung telomerik setiap kromosom, yang disusun sebagai heterokromatin dalam kelompok berbeda di pinggiran nukleus.[83]

 

Genom P. falciparum 3D7 adalah genom parasit malaria pertama yang diurutkan sepenuhnya dan hasil pengurutan mengungkapkan bahwa genom tersebut memiliki kandungan GC yang sangat rendah, yaitu di bawah 20%.[84] Selain itu, genom parasit malaria burung seperti P. relictum dan P. gallinaceum, yang mirip dengan P. falciparum, memiliki kandungan AT yang tinggi.[85,86] Parasit Polychromophilus, yang menginfeksi kelelawar, memiliki genom kompak dengan sejumlah kecil gen penyandi protein dan RNA, yang menyoroti adaptasi evolusionernya yang unik.[87] Pada tahun 2022, banyak genom Plasmodium telah diurutkan dan disimpan dalam basis data publik PlasmoDB (https://plasmodb.org/).

 

Analisis komparatif dari urutan genom dari isolat lapangan berbagai spesies Plasmodium mengungkapkan fitur dalam keanekaragaman genom, evolusi parasit, genetika populasi, dan kemungkinan resistensi obat.[54] Misalnya, P. falciparum NF54, yang diisolasi dari seorang pasien di Belanda, adalah salah satu galur pertama yang digunakan dalam uji klinis untuk studi vaksin malaria. [88,89]

 

Ukuran genomnya sekitar 23,40 Mb, dengan sekitar 5.273 gen pengkode protein (PCG), 229 gen RNA non-pengkode (ncRNA), dan 107 pseudogen. Galur P. falciparum 3D7, klon induk dari P. falciparum NF54, adalah galur yang paling banyak digunakan di laboratorium di seluruh dunia. [53] Genomnya berukuran ~23,33 Mb, terdiri dari ~5318 PCG, 244 gen ncRNA, dan 158 pseudogen. Galur P. falciparum HB3 adalah galur Honduras yang sensitif terhadap klorokuin.[90,91]

 

Genomnya berukuran sekitar 22,81 Mb, dengan ~5186 PCG, 141 gen ncRNA, dan 134 pseudogen. P. falciparum 7G8, isolat Brasil dan secara genetik berbeda dari parasit Afrika Barat P. falciparum NF54, [92] genomnya berukuran ~22,83 Mb, mengandung ~5183 PCG, 161 gen ncRNA, dan 161 pseudogen. Secara kolektif, urutan genom galur ini memberikan wawasan berharga tentang keragaman dan evolusi P. falciparum, membantu pengembangan vaksin dan studi resistensi obat.

 

Spesies parasit malaria pada hewan pengerat berfungsi sebagai model yang berharga untuk mempelajari isu-isu yang menantang untuk diatasi dengan spesies yang menginfeksi manusia seperti P. falciparum dan P. vivax. [93] Tiga spesies laboratorium yang umum digunakan adalah P. chabaudi, P. yoelii, dan P. berghei. [93] Baik parasit malaria pada manusia maupun hewan berbagi genom inti yang sangat terkonservasi.[82] Ini mencakup gen-gen penting untuk proses-proses biologis fundamental, seperti replikasi, transkripsi, dan jalur-jalur metabolisme dasar. [94,95]

 

Selain itu, spesies Plasmodium pada manusia maupun hewan memiliki daerah subtelomerik kromosom yang mengandung keluarga-keluarga gen besar yang terlibat dalam interaksi inang-patogen dan variasi antigenik. Daerah-daerah ini rentan terhadap tingkat rekombinasi yang tinggi, yang membantu dalam keragaman gen dan penghindaran imun. Misalnya, genom P. vivax (manusia) dan P. yoelii (hewan pengerat) keduanya memiliki keluarga gen variabel di daerah subtelomerik. Namun, P. falciparum memiliki keluarga gen yang unik, keluarga gen var, yang mengkode protein membran eritrosit P. falciparum 1 (PfEMP1) yang terlibat dalam adhesi sel dan patogenesis, yang tidak ada pada parasit malaria hewan pengerat dan primata lainnya. Demikian pula, parasit malaria hewan pengerat memiliki keluarga gen uniknya sendiri, seperti keluarga CIR/BIR/YIR, yang tidak ada pada parasit malaria manusia.[94,96]

 

Penelitian tentang genom Plasmodium telah memasuki era yang menarik dengan pengembangan dan penerapan biologi sel tunggal (Tabel 1). Pada tahun 1998, PCR transkripsi balik sel tunggal pertama kali diterapkan untuk memperkuat transkrip var yang mengkode PfEMP1 dengan primer degenerasi (Gambar. 2a), yang mengarah pada penemuan beberapa peristiwa transkripsi gen var dalam satu parasit P. falciparum.[97] 

Pada tahun 2019, Howick et al. memanfaatkan sequencing RNA sel tunggal (scRNA-seq) dan mengidentifikasi 20 modul transkripsi di antara 5.156 gen kunci, yang mengungkapkan atlas transkripsi beresolusi tinggi selama siklus hidup P. berghei. Penerapan atlas ini mengarah pada kemungkinan untuk mendefinisikan semua tahap perkembangan Plasmodium berdasarkan penanda transkripsi spesifik tahap (Gambar 2b).[98] Pada tahap ookinet, Witmer et al. memanfaatkan scRNA-seq untuk membuat profil variasi transkripsi pada ookinet P. berghei di berbagai spesies vektor dan dalam masing-masing midgut.[99] Temuan ini mengungkapkan variasi klonal yang signifikan, yang penting untuk memahami bagaimana ookinet beradaptasi dengan isyarat lingkungan yang berbeda dan bagaimana adaptasi ini memengaruhi strategi pemblokiran transmisi.

Selain itu, analisis scRNA-seq mengungkapkan bahwa zonasi hepatosit memengaruhi perkembangan parasit malaria hewan pengerat P. berghei ANKA pada tahap hati, dengan parasit berkembang lebih cepat di zona lobulus perisentral; Selain itu, penelitian ini mengungkap subpopulasi hepatosit yang bias periportal dengan infeksi yang gagal sehingga mendorong perekrutan sel imun.[100]

Gambar 2

Analisis scRNA-seq dari P. falciparum. a Satu eritrosit yang terinfeksi P. falciparum diisolasi secara manual dari roset dan dipegang dengan mikropipet 5 mm di bawah mikroskop cahaya.[97] b Urutan scRNA dari P. falciparum dalam tahap darah aseksual dan seksual.[98]

 

      Tabel 1 Studi tentang P. falciparum pada tingkat sel Tunggal

 

 SUMBER:

Tiong Liu, Kunying Lv, Fulong Liao, Jigang Wang, Youyou Tu & Qijun Chen. 2025. Malaria: past, present, and future. Signal Transduction and Targeted Therapy. Vol 10 (No. 188). 17 June 2025.

Malaria: Masa Lalu, Sekarang, dan Masa Depan (Bag I)

 

BAGIAN PERTAMA

 

ABSTRAK

 

Malaria, yang disebabkan oleh parasit Plasmodium dan ditularkan oleh nyamuk Anopheles, berdampak besar pada kesehatan masyarakat dan pembangunan sosial ekonomi, khususnya di negara-negara Afrika sub-Sahara. Meskipun ada kemajuan dalam pengobatan dan pencegahan malaria, jumlah kasus klinis dan kematian telah meningkat dalam beberapa tahun terakhir. Siklus hidup yang kompleks dan keragaman genetik parasit Plasmodium menimbulkan tantangan signifikan dalam pengembangan obat dan vaksin, khususnya karena munculnya resistensi parsial parasit terhadap artemisinin.

 

Dengan ketersediaan dan penerapan bioteknologi canggih dalam beberapa tahun terakhir, pengetahuan dalam hal biologi parasit, patogenisitas, interaksi inang-parasit, dan patogenesis telah berkembang pesat. Tinjauan ini menyoroti kemajuan penelitian dan pemahaman terbaru dalam biologi Plasmodium, dengan fokus utama pada P. falciparum dan patogenesis terkait. Sasaran terapeutik dan kemajuan dalam aplikasi klinis obat anti-malaria juga telah dirangkum. Regimen yang disetujui FDA seperti Artemether-Lumefantrine, Atovaquone-Proguanil, dan Primaquine dibahas, dan manfaat serta keterbatasannya disorot, terutama dalam hal resistensi obat. Perspektif dalam pengembangan vaksin baru dan obat baru, seperti Sevuparin, Imatinib, dan Cipargamin, serta terapi kombinasi dengan harapan dalam mengatasi resistensi telah diusulkan. Secara keseluruhan, tinjauan ini memberikan ringkasan terperinci tentang kemajuan terbaru dalam penelitian malaria dan menekankan perlunya pemantauan dan inovasi berkelanjutan dalam pengobatan malaria.

 

PENDAHULUAN

 

Malaria, penyakit yang disebabkan oleh beberapa spesies Plasmodium, yaitu P. falciparum, P. vivax, P. malariae, P. ovale, dan P. knowlesi, berdampak besar pada kesehatan manusia.[1,2,3,4,5,6] Infeksi campuran P. falciparum dengan P. malariae dan/atau P. ovale di Afrika[7] dan P. falciparum dengan P. vivax dan/atau P. knowlesi di Asia Tenggara telah menimbulkan tantangan dalam pengendalian penyakit.[8,9] Berbeda dengan prediksi optimis sebelumnya tentang pemberantasan malaria pada tahun 2030, jumlah kasus telah meningkat dalam beberapa tahun terakhir.[10] Menurut laporan malaria dunia terbaru dari WHO, kasus malaria global pada tahun 2023 terus meningkat. Diperkirakan 263 juta kasus terjadi di 83 negara endemis malaria, dengan Nigeria (25,9%), Republik Demokratik Kongo (12,6%), Uganda (4,8%), Ethiopia (3,6%) dan Mozambik (3,5%) menyumbang lebih dari separuh dari seluruh kasus. Malaria juga mengakibatkan kerugian ekonomi yang besar sekitar $12 miliar dolar AS per tahun di Afrika sub-Sahara.[11]

 

Setelah disuntikkan ke inang manusia oleh nyamuk Anopheles betina, sporozoit bergerak ke hati untuk diferensiasi.[8,12] Setelah berkembang biak dan beradaptasi dalam hepatosit selama 6–7 hari, ribuan merozoit keluar dari sel hati untuk menginfeksi sel darah merah (RBC).[13] Sebuah penelitian baru-baru ini mengungkapkan bahwa penularan P. falciparum secara tidak proporsional didorong oleh anak laki-laki usia sekolah yang terinfeksi yang menerima banyak gigitan nyamuk, dengan nyamuk yang menular lebih suka menggigit individu yang sudah terinfeksi, yang menyoroti pentingnya intervensi yang ditargetkan untuk menghentikan penularan malaria.[14]

 

Invasi dan perkembangan intraseluler parasit malaria dalam RBC menyebabkan berbagai patologi pada inang, dengan gejala klinis termasuk episode demam periodik (kejadian siklus dingin tiba-tiba diikuti oleh menggigil dan kemudian demam dan berkeringat), sakit kepala, menggigil, dan muntah.[15] Tanpa pengobatan yang cepat, malaria P. falciparum dapat berkembang menjadi penyakit parah dan kematian, dengan gejala seperti anemia berat, gangguan pernapasan, atau malaria serebral (CM).[16]

 

Regimen pengobatan malaria didasarkan pada jenis parasit, tingkat keparahan gejala, dan usia pasien.[17] Obat antimalaria klasik seperti klorokuin, kina, pironaridin, pirimetamin, primakuin, dan piperakuin telah banyak digunakan di klinik selama beberapa dekade. Namun, dengan munculnya resistensi obat antimalaria klasik, terutama pada P. falciparum, terapi kombinasi (ACT) berbasis artemisinin (ART) telah direkomendasikan sebagai pengobatan lini pertama. Dalam hal ini, para ilmuwan Tiongkok telah memberikan kontribusi penting. Profesor Tu Youyou adalah pelopor yang menemukan metode rasional untuk mengekstraksi bahan aktif, artemisinin, dari tanaman Artemisia annua dan melakukan uji klinis pertama pada pasien.[18] Profesor Zhou Weishan dan Ibu Luo Zeyuan menyelesaikan penentuan struktural dan mensintesiskan struktur artemisinin.[18]

 

Kemudian, tim Profesor Li Guoqiao mengembangkan rejimen ACT dengan tujuan untuk mengatasi resistensi terhadap pengobatan obat tunggal.[18] Namun, galur P. falciparum yang resistan terhadap ART kini telah sering terdeteksi di negara-negara Afrika dan Asia Tenggara, yang menghadirkan tantangan besar untuk pengendalian penyakit.[19] Mekanisme yang mendasari munculnya P. falciparum yang resistan terhadap obat telah menarik perhatian yang luar biasa, dan mutasi serta duplikasi gen telah dianggap sebagai penyebab utama, sedangkan mekanisme spesifik resistensi ART merupakan masalah yang diperdebatkan yang akan dibahas kemudian.

 

Tinjauan ini akan mengeksplorasi berbagai aspek malaria, dimulai dengan epidemiologinya, yang akan meneliti distribusi dan prevalensi penyakit secara global, serta tren dalam insiden dan mortalitas malaria. Selanjutnya, tinjauan ini akan membahas genomik parasit, memberikan gambaran umum tentang genotipe spesies Plasmodium dan membahas kemajuan terbaru dalam penelitian genomik, termasuk penggunaan sekuensing RNA sel tunggal.

 

Fitur klinis malaria akan dibahas secara rinci, dengan fokus pada gejala seperti demam, malaria serebral, dan malaria yang berhubungan dengan plasenta. Kami kemudian akan mengeksplorasi jalur pensinyalan dan interaksi, menyoroti mekanisme pengaturan yang mengatur perkembangan dan invasi parasit, serta jalur utama yang terlibat dalam perkembangan Plasmodium.

 

Mekanisme patogenik akan dibahas selanjutnya, dengan fokus pada mekanisme molekuler pengenalan sel inang dan sitoadherensi, bersama dengan strategi respons imun yang digunakan oleh parasit. Akhirnya, tinjauan ini akan diakhiri dengan gambaran umum target terapeutik dan kemajuan penelitian klinis, yang mencakup tantangan resistensi obat, target terapeutik yang muncul, dan perkembangan terbaru dalam pengobatan malaria, termasuk uji klinis yang menjanjikan dan obat-obatan yang disetujui FDA.

 

Tinjauan ini akan memberikan pemahaman yang komprehensif tentang keadaan penelitian malaria saat ini dan masa depannya. Sejarah penelitian dan peristiwa penting dalam studi tentang malaria. Penelitian malaria telah berkembang melalui serangkaian tonggak Sejarah penemuan dan peristiwa penting, yang masing-masing berkontribusi pada pemahaman kita tentang penyakit dan pengendaliannya (Gambar 1). Studi malaria modern dimulai pada tahun 1880, ketika dokter militer Prancis Charles Louis Alphonse Laveran menemukan parasit Plasmodium dalam darah pasien yang terinfeksi,[20] yang membuatnya mendapatkan Penghargaan Nobel dalam Fisiologi atau Kedokteran tahun 1907.[21] Hal ini menetapkan malaria sebagai penyakit parasit, yang meletakkan dasar untuk eksplorasi lebih lanjut.[22]

 

Pada tahun 1897, dokter Inggris Sir Ronald Ross menunjukkan bahwa nyamuk Anopheles adalah vektor malaria dan menjelaskan tahap perkembangan Plasmodium pada nyamuk.[23] Untuk karya penting ini, Ross dianugerahi Penghargaan Nobel dalam Fisiologi atau Kedokteran tahun 1902. Temuan ini merevolusi upaya pengendalian malaria, memungkinkan strategi manajemen vektor yang tetap menjadi bagian integral dari pencegahan malaria modern.[24]

 

Abad ke-20 menyaksikan beberapa kemajuan yang inovatif. Bahasa Indonesia: Pada tahun 1927, psikiater Austria Julius Wagner-Jauregg menerima Penghargaan Nobel dalam Fisiologi atau Kedokteran untuk penggunaan inovatifnya terhadap infeksi Plasmodium untuk mengobati kelumpuhan yang disebabkan oleh neurosifilis.[25] Meskipun kontroversial, metode ini menyoroti potensi malaria untuk aplikasi terapeutik di era pra-antibiotik.[26,27] Pada tahun 1965, ahli kimia Amerika Robert Burns Woodward dianugerahi Penghargaan Nobel dalam Kimia untuk sintesis total pertama kina,[28,29] salah satu obat antimalaria paling awal dan paling efektif.[30,31] Karyanya menggarisbawahi peran kimia dalam mengembangkan pengobatan untuk malaria dan penyakit lainnya.[32,33]

 

Pertengahan abad ke-20 juga ditandai dengan diperkenalkannya antimalaria sintetis seperti klorokuin (1934) [34] dan insektisida modern pertama Dikloro-difenil-trikloroetana (DDT, 1939),[35] yang menjadi pusat kampanye pemberantasan malaria global Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) yang diluncurkan pada 1955.[36] Meskipun terdapat keberhasilan awal, munculnya resistensi terhadap klorokuin dan DDT menunjukkan perlunya inovasi berkelanjutan dan strategi komprehensif.37,38

 

Gambar 1

Tonggak sejarah dalam malaria. Tonggak sejarah utama dalam sejarah penelitian dan pengendalian malaria digambarkan dalam garis waktu ini. Garis waktu ini menyoroti penemuan-penemuan besar, pengembangan pengobatan dan vaksin, serta inisiatif global yang signifikan dari identifikasi parasit Plasmodium pada tahun 1880 hingga persetujuan vaksin malaria RTS, S/AS01 (Mosquirix) pada tahun 2018. Gambar ini dibuat dengan BioRender.com.

 

SUMBER:

Tiong Liu, Kunying Lv, Fulong Liao, Jigang Wang, Youyou Tu & Qijun Chen. 2025. Malaria: past, present, and future. Signal Transduction and Targeted Therapy. Vol 10 (No. 188). 17 June 2025.