JURNAL ATANI TOKYO: Docking Molekuler dan Analisis In-Silico

Docking Molekuler dan Analisis In-Silico dari Biomolekul Alami terhadap Virus Dengue, Ebola, Zika, SARS-CoV-2 dan Monkeypox

RINGKASAN

Kemunculan dan evolusi yang cepat dari virus patogen manusia, dikombinasikan dengan kesulitan dalam mengembangkan vaksin yang efektif, menggarisbawahi kebutuhan untuk mengembangkan agen terapeutik antivirus spektrum luas yang inovatif. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui potensi antiviral in silico dari enam peptida antimikroba bakteri (AMP), dua fitokimia (silvestrol, andrographolide), dan dua metabolit sekunder bakteri (lyngbyabellin A, hapalindole H) terhadap virus Dengue, virus Zika, virus Ebola, varian utama virus SARS-CoV-2 dan virus monkeypox. Perbandingan skor docking yang diperoleh dengan biomolekul alami dilakukan dengan antibodi netralisasi spesifik (kontrol positif untuk ClusPro) dan obat antivirus (kontrol negatif untuk Autodock Vina).

Glikosin F merupakan satu-satunya biomolekul alami yang diuji untuk menunjukkan energi pengikatan tinggi pada semua protein permukaan virus dan reseptor sel virus yang cocok. Lactococcin G dan plantaricin ASM1 juga mencapai skor docking yang tinggi dengan semua protein permukaan virus dan sebagian besar reseptor permukaan sel yang cocok. Silvestrol, andrographolide, hapalindole H, dan lyngbyabellin A menunjukkan skor docking yang bervariasi tergantung pada protein permukaan virus dan reseptor sel yang diuji.

Tiga mutan glikosin F dengan modifikasi asam amino menunjukkan peningkatan energi penyambungannya ke protein Spike SARS-CoV-2 B.1.617.2 varian India, dan varian SARS-CoV-2 P.1 Jepang/Brasil, dan protein amplop DENV Dengue. Semua AMP mutan menunjukkan seringnya rotamer asam amino valin dan prolin. AMP dan khususnya glikosin F merupakan biomolekul yang paling menjanjikan untuk pengembangan pengobatan antivirus spektrum luas yang menargetkan perlekatan dan masuknya virus ke dalam sel targetnya.

1. INTRODUKSI

Kemunculan dan evolusi virus penyebab penyakit telah menimbulkan ancaman fenomenal bagi kesehatan manusia dan telah menjadi tantangan besar bagi pengobatan modern dan tantangan ekonomi global. Virus ini sebagian besar bersifat zoonosis, yaitu berasal dari spesies hewan reservoir tertentu yang ditularkan ke manusia [1]. Bergantung pada potensinya untuk menginfeksi dan menularkan antar manusia, virus yang muncul dapat mengakibatkan beberapa kasus sporadis, yang menyebabkan wabah lokal atau dapat berkembang menjadi epidemi atau bahkan menjadi pandemi global. Kejadian kemunculan seperti itu selama beberapa dekade terakhir sangat banyak dengan beragam kejadian [2].

Pengelolaan infeksi virus ini sangat menantang para peneliti karena kemampuan virus bermutasi dan berevolusi dari waktu ke waktu di bawah pengaruh faktor: (a) lingkungan; (b) ekologi dan sosial-ekonomi; (c) peningkatan globalisasi; dan (d) perubahan iklim [2,3]. Contoh agen penyebab wabah ini termasuk virus Dengue; virus Influenza yang menyebabkan flu babi dan flu burung; virus baru seperti virus Ebola, Zika, MERS, dan SARS corona; dan sekarang monkeypox [4,5]. Beberapa dari virus ini mengalami tingkat mutasi yang tinggi dan/atau genome re-assortment, yang dapat membuat resistensi terhadap obat antivirus, penghindaran kekebalan inang, dan respon yang berkurang terhadap vaksin akibat pergeseran antigenik dan penyimpangan antigenik [6,7].

Interaksi virus berdasarkan ekologi, genetika, dan masuknya ke sel inang akan menentukan munculnya virus baru yang sangat kompleks, sehingga tidak mungkin untuk memprediksi mekanisme epidemi atau pandemi berikutnya [8,9]. Dengan demikian, ketika wabah virus muncul dan menimbulkan ketakutan adanya pandemi, diperlukan respons global yang terkoordinasi mencakup: (a) perlindungan individu; (b) jaga jarak sosial; (c) karantina; (d) Komunikasi, informasi dan edukasi (KIE); dan (e) pengembangan pengobatan antivirus dan vaksin [10,11]. Pengembangan vaksin membutuhkan waktu, sedangkan pengembangan obat antivirus dapat diantisipasi melalui pengembangan obat spektrum luas yang menargetkan berbagai macam virus [12-15].

Pandemi COVID-19 baru-baru ini telah menunjukkan bahwa strategi untuk memulai pengembangan pengobatan inovatif yang cocok untuk virus yang baru muncul sangatlah penting [16]. Dalam beberapa tahun terakhir, penelitian yang berfokus pada produk alami seperti metabolit sekunder bioaktif dan peptida antimikroba (antimicrobial peptide / AMP) dari mikroorganisme dan tumbuhan telah menjadi minat besar di antara para peneliti dengan aspirasi untuk mengidentifikasi obat antivirus baru terhadap virus baru yang menyebabkan epidemi dan pandemi [17–19]. Baru-baru ini muncul virus yang menyebabkan pandemi termasuk virus HIV, virus SARS, virus MERS, virus Hanta, virus Dengue, virus West Nile, dan virus Ebola dan virus Zika [20].

Patogen virus yang menyebabkan pandemi global utama yaitu avian influenza A/H3N (flu Rusia) selama 1889–1893, avian influenza A/H1N1 (flu Spanyol) selama 1918–1919, avian influenza A/H2N2 (flu Asia) selama 1957–1959, avian influenza A/H3N2 (flu Hong Kong) selama 1968–1970, penyakit SARS-CoV antara 2002–2003, flu babi yang disebabkan oleh influenza A/H1N1, penyakit MERS-CoV pada 2015; dan COVID-19 disebabkan oleh SARS-CoV-2 [21]. Sasaran virus yang potensial untuk obat antivirus baru ini termasuk kapsid atau protein struktural selubung virus (amplop) [22,23].

Kemajuan teknologi komputer telah membuat terobosan banyak aspek penemuan obat di masa kini. Teknologi tersebut meliputi skrining virtual untuk identifikasi sasaran dan teknik yang akan mengoptimalkan kontribusi dalam skrining agen potensial dengan biaya rendah dan aman dengan tujuan menemukan obat yang rasional. Skrining virtual dapat dikategorikan ke dalam metode berbasis struktur dan berbasis ligan [24].

Docking molekuler merupakan teknik yang paling umum diterapkan untuk penyaringan virtual interaksi molekuler sejak awal 1980-an. Program komputer berdasarkan berbagai algoritma telah dikembangkan untuk melakukan studi docking molekuler, karena teknik skrining virtual ini telah menjadi alat yang semakin penting dan utama dalam penelitian farmasi [25]

Studi ini dilakukan dengan maksud untuk mengidentifikasi agen antivirus alami spektrum luas baru yang menargetkan perlekatan partikel virus dan masuknya ke dalam sel target. Disini dilaporkan potensi pengikatan molekul bioaktif yang diproduksi secara alami oleh bakteri dan tanaman ke protein virus permukaan dan reseptor sel yang cocok menggunakan perangkat lunak komputer docking molekuler dalam pengaturan virtual.

2. HASIL

Hasil eksperimen in silico mengungkapkan potensi interaksi mendalam antara beberapa kandidat obat biomolekul dan protein virus atau reseptor virus pada sel yang terkait dengan virus Dengue, Ebola, Zika, monkeypox, dan virus varian SARS-CoV-2.

Skor energi docking yang lebih tinggi digunakan untuk menentukan kekuatan docking setiap molekul ligan dengan reseptornya masing-masing. Ligan adalah molekul sederhana yang bertindak sebagai penyusun elektron pada senyawa kompleks. Skor energi docking bahan referensi digunakan untuk membandingkan efektivitas masing-masing kandidat obat biomolekul dan potensi antivirusnya. Data untuk analisis docking molekuler untuk bahan referensi dirangkum dalam Tabel 1. Dengan menggunakan perangkat lunak Autodock Vina, nilai batas untuk memprediksi energi docking yang tinggi antara ligan dan reseptor telah ditetapkan pada −6 kkal/mol pada penelitian sebelumnya [26,27]. Skor energi ClusPro mencerminkan upaya untuk mencapai sumber asli dengan energi pengikat bebas terendah [28].

Antibodi antivirus yang digunakan sebagai kontrol positif dan reseptor virus seluler menunjukkan energi pengikatan yang sangat tinggi ketika digabungkan dengan protein virus permukaan yang cocok, dengan skor docking mulai dari −749,6 hingga −1239,9 kkal/mol. Meskipun mekanisme kerjanya menargetkan mesin replikasi genom virus, obat antivirus Brincidofovir, Molnupiravir, Remdesevir, dan Sofosbuvir menunjukkan skor docking dengan protein virus permukaan sedikit di atas nilai batas yang dijelaskan dalam literatur. Obat antivirus Tecovirimat yang menghambat protein amplop p37 yang sangat penting untuk transmisi ekstraseluler MPV juga mencapai skor docking yang relatif rendah untuk protein virus A42R.

Tabel 1. Data docking molekul bahan referensi dengan protein virus terpilih

SARS-CoV-2: Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2; DENV: Dengue virus; EBOV: Ebola virus; ZIKV: Zika virus

Perbandingan skor docking yang diperoleh dengan biomolekul alami (AMPS, fitokimia, atau metabolit sekunder bakteri) dilakukan dengan kontrol negatif dan positif yang digunakan dalam penelitian, yaitu antibodi netralisasi spesifik (kontrol positif untuk ClusPro) dan obat antivirus (kontrol negatif untuk Autodock Vina). Skor docking yang diperoleh dengan ClusPro yang lebih besar atau sama dengan hasil yang diperoleh dengan kontrol positif dianggap tinggi. Skor docking yang diperoleh dengan Autodock Vina yang lebih tinggi dari hasil yang diperoleh dengan kontrol negatif dianggap tinggi.

Glycocin F menunjukkan energi pengikatan yang tinggi untuk semua protein permukaan virus dan reseptor virus sel yang cocok diuji (Tabel 2-8). Plantaracin ASM1 dan lactococcin G juga menunjukkan skor docking yang tinggi dengan semua protein permukaan virus yang diuji dan semua reseptor sel untuk varian DENV, ZIKV, EBOV, dan SARS-VoV-2, tetapi tidak dengan reseptor monkeypox (Tabel 3 dan 4).

Skor energi docking AMP bakteri berkisar antara −771 hingga −975,2 kkal/mol dengan DC-SIGN, dari −793,5 hingga −1336,2 kkal/mL dengan AXL, dari −756,8 hingga −1163,1 kkal/mol dengan TIM-1, dari − 609,3 hingga 1018,9 kkal/mol dengan ACE2, dari −958,2 hingga −1505,5 kkal/mol dengan Toll-like receptor 5, dari −719 hingga −1114,9 kkal/mol dengan CR3/Mac-1, dan dari −579,9 hingga −1134,2 kkal/ mol dengan CD36 (Tabel 2).

Skor energi docking AMP bakteri dengan protein spike (S) SARS-CoV-2 berkisar sebagai berikut; untuk bacteriocin plantaricin ASM1 kisarannya adalah −1237.5 hingga −1399.3 kkal/mol (Tabel 3), untuk bakteriosin laktokokus G kisarannya adalah −1009.9 hingga −1262.3 kkal/mol (Tabel 4), untuk nisin kisarannya adalah −741.3 hingga −826 kkal/mol (Tabel 5), untuk bakteriosin glikosin F kisarannya adalah −1219,4 hingga −1756,7 kkal/mol (Tabel 6), untuk gardimisin kisarannya adalah −938,1 hingga −998,4 kkal/mol (Tabel 7) dan untuk surfaktin kisarannya adalah −884,5 hingga −975 kkal/mol (Tabel 8).

Skor docking untuk protein amplop DENV, protein ZIKV E, glikoprotein EBOV, dan protein mirip Profilin A42R berkisar dari −990,5 hingga −1167,4 kkal/mol dengan bakteriosin plantarisin ASM1 (Tabel 3), berkisar dari −880,6 hingga −1056,6 kkal/mol dengan bacteriocin lactococcin G (Tabel 4), dari −633.2 hingga −783.6 kkal/mol dengan nisin (Tabel 5), dari −1009 hingga −1208.2 kkal/mol dengan bakteriosin glikosin F (Tabel 6), dari −754 hingga − 1009 kkal/mol dengan gardimisin (Tabel 7), dan dari −742 hingga −952,4 kkal/mol dengan surfaktin (Tabel 8).

Bakteriosin glikosin F menunjukkan energi docking tertinggi untuk protein spike (S) varian SARS-CoV-2 B.1.427 USA, dengan skor docking −1756,7 kkal/mol (Tabel 6). Sementara itu, bacteriocin plantaricin ASM1 menunjukkan energi docking tertinggi untuk protein spike (S) SARS-CoV-2 B.1.351 varian Afrika Selatan dengan skor docking −1399,3 kkal/mol (Tabel 3).

Energi docking tertinggi untuk glikoprotein virus Ebola tercatat dengan bakteriosin glikosin F, yang menunjukkan skor docking −1208,2 kkal/mol. Interaksi residu asam amino spesifik dari AMP bakteri dan protein virus permukaan juga disajikan pada Tabel 3-8. PyMOL menunjukkan adanya berbagai residu asam amino yang berinteraksi untuk setiap molekul yang berkaitan.

Tabel 2. Data docking molekuler reseptor virus seluler dengan ligan terpilih.

SARS-CoV-2: Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2; DC-SIGN: Dendritic Cell-Specific Intercellular adhesion molecule-3-Grabbing Non-integrin; AXL: AXL Receptor Tyrosine Kinase; TIM-1: T-cell immunoglobulin and mucin domain 1; ACE2: angiotensin-converting enzyme 2.

Tabel 3. Analisis docking molekuler bakteriosin plantarisin ASM1 (PDB ID: 2MVI) yang berasal dari L. plantarum

SARS-CoV-2: Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, TRP: Tryptophan, LEU: Leucine, ALA: Alanine, ASP: Aspartic acid, ASN: Asparagine, LYS: Lysine, ARG: Arginine, GLY: Glutamic acid, PRO: Proline, VAL: Valine, GLU: Glutamic acid, SER: Serine, THR: Threonine, HIS: Histidine, ILE: Isoleucine, CYS: Cysteine, MET: Methionine, PHE: Phenylalanine, TYR: Tyrosine.

Tabel 4. Analisis docking molekuler bakteriosin laktokokus G (PDB ID: 2JPK) yang berasal dari L. lactis.

Tabel 5. Analisis docking molekul nisin (PDB ID: 5XHB) yang berasal dari L. lactis.

Tabel 6. Analisis docking molekuler bakteriosin glikosin F (PDB ID: 2KUY) yang berasal dari L. plantarum.

Tabel 7. Analisis docking molekuler gardimycin (PDB ID: 1AJ1) yang berasal dari A. garbadinensis.

Tabel 8. Analisis docking molekul surfaktin (PDB ID: 1JMK) yang berasal dari B. subtilis.

Dua phytochemical silvestrol dan andrographolide, serta dua metabolit sekunder bakteri hapalindole H dan lyngbyabellin A menunjukkan skor docking yang bervariasi tergantung pada protein permukaan virus yang diuji (Tabel 9-12). Hapalindole H menunjukkan skor docking yang tinggi dengan panel lebar protein virus dari ZIKV, EBOV, SARS-CoV-2 B.1.1.7 UK, SARS-CoV-2 B.1.351 Afrika Selatan, SARS-CoV-2 P.1 Jepang/Brazil dan SARS-CoV-2 B.1.1.529 varian Omicron. Silvestrol menunjukkan skor docking yang tinggi dengan protein virus ZIKV, SARS-CoV-2 B.1.1.7 Inggris, SARS-CoV-2 B.1.351 Afrika Selatan, SARS-CoV-2 P.1 Jepang/Brazil dan SARS-CoV -2 B.1.1.529 varian Omicron yang menjadi perhatian (Tabel 9). Andrographolide menunjukkan energi docking yang tinggi dengan protein virus EBOV, SARS-CoV-2 B.1.1.7 UK, dan varian SARS-CoV-2 P.1 Japan/Brazil (Tabel 10). Lyngbyabellin A menunjukkan skor docking yang tinggi hanya dengan SARS-CoV-2B.1.1.7 Inggris, SARS-CoV-2 P.1 Jepang/Brasil, SARSCoV-2 B.1.617.2 India, dan SARS-CoV-2 B.1.1 .529 varian Omicron (Tabel 11). Silvestrol mencatat energi docking tertinggi sebesar −8,4 kkal/mol untuk protein spike varian SARS-CoV-2 B.1.351 Afrika Selatan (Tabel 9). Andrographolide menunjukkan energi docking tertinggi untuk protein spike varian SARS-CoV-2 B.1.1.7 UK dengan nilai −7,7 kkal/mol (Tabel 10). Lyngbyabellin A mencatat skor docking tertinggi −9.0 kcal/mol untuk protein spike varian SARS-CoV-2 B.1.1.7 UK (Tabel 11). Hapalindole H memiliki energi docking tertinggi yang sama untuk protein spike varian SARSCoV-2 B.1.351 Afrika Selatan dan SARS-CoV-2 P.1 Jepang/Brasil dengan nilai −8,2 kkal/mol (Tabel 12). Silvestrol, lyngbyabellin A, andrographolide, dan hapalindole H menunjukkan skor docking yang tinggi pada reseptor seluler DENV, tetapi energi docking yang rendah pada reseptor seluler ZIKV, MPV, dan SARS-CoV-2 (Tabel 2). Hapalindole H tetapi bukan silvestrol, lyngbyabellin A, dan andrographolide menunjukkan energi docking yang tinggi ke reseptor seluler EBOV (Tabel 2).

Tabel 9. Analisis docking molekul silvestrol (CID: 11787114) yang berasal dari Aglaia spp.

Tabel 10. Analisis docking molekuler andrographolide (CID: 5318517) yang berasal dari A. paniculata.

Tabel 11. Analisis docking molekul lyngbyabellin A (CID:10032587).

Tabel 12. Analisis docking molekul hapalindole H (CID:21671525).

Representasi 3D dari hasil docking molekuler dengan skor docking tertinggi untuk setiap protein virus ditunjukkan pada Gambar 1. Ilustrasi energi ikat terbaik untuk enam target silvestrol, andrographolide, lyngbyabellin A, dan hapalindole H dengan protein virus permukaan dan interaksi amino residu asam masing-masing diilustrasikan pada Gambar 2–5. AMP dengan energi pengikatan tertinggi untuk protein virus dimutasi dan mutan tersebut kemudian dievaluasi afinitasnya terhadap protein virus. Di antara AMP mutan yang diuji, hanya tiga mutan glikosin F yang menunjukkan peningkatan energi dok dengan protein spike SARS-CoV-2 B.1.617.2 varian India, protein spike SARS-CoV-2 P.1 Japan/ Varian Brasil, dan protein amplop DENV dibandingkan dengan AMP tipe liar yang cocok, menunjukkan peningkatan stabilitas docking molekul (Tabel 13 dan Gambar 6). Ini tidak berlaku untuk bacteriocin plantaricin ASM1 terhadap protein E virus Zika dan terhadap protein spike (S) dari SARS-CoV-2 B.1.351 varian Afrika Selatan, juga tidak terjadi pada bakteriosin glikosin F terhadap spike (S) protein SARS-CoV-2 varian P.1 Jepang/Brasil (Tabel 13 dan Gambar 6). Sering terjadinya rotamers asam amino, valin (VAL), dan prolin (PRO) telah terdeteksi di semua AMP bakteri mutan.

Gambar 1. Visualisasi 3D dari docking molekul AMP bakteri dengan protein permukaan virus dan residu asam amino yang cocok (afinitas pengikatan tertinggi antara AMP dan setiap protein virus dipilih). Protein virus (reseptor) diilustrasikan dengan warna ungu dan AMP (ligan) bakteri diilustrasikan dengan warna biru.

Gambar 2. Hasil analisis docking menunjukkan 6 tempat pengikatan utama silvestrol dengan protein permukaan virus yang berbeda. Interaksi molekuler dalam struktur 3D divisualisasikan dalam PyMOL. (a) Menunjukkan domain yang mengikat. (b) Situs pengikatan. (c) Interaksi asam amino reseptor (ungu) dan ligan (biru).

Gambar 3. Hasil analisis docking menunjukkan 6 tempat pengikatan utama andrographolide dengan protein permukaan virus yang berbeda. Interaksi molekuler dalam struktur 3D divisualisasikan dalam PyMOL. (a) Menunjukkan domain yang mengikat. (b) Situs pengikatan. (c) Interaksi asam amino reseptor (ungu) dan ligan (biru).

Gambar 4. Hasil analisis docking menunjukkan 6 tempat pengikatan utama lyngbyabellin A dengan protein permukaan virus yang berbeda. Interaksi molekuler dalam struktur 3D divisualisasikan dalam PyMOL. (a) Menunjukkan domain yang mengikat. (b) Situs pengikatan. (c) Interaksi asam amino reseptor (ungu) dan ligan (biru).

Gambar 5. Hasil analisis docking menunjukkan 6 tempat pengikatan utama hapalindole H dengan protein permukaan virus yang berbeda. Interaksi molekuler dalam struktur 3D divisualisasikan dalam PyMOL. (a) Menunjukkan domain yang mengikat. (b) Situs pengikatan. (c) Interaksi asam amino reseptor (ungu) dan ligan (biru).

Gambar 6. Perbandingan bakteriosin glikosin tipe liar dan mutan F.

(a) Bakteriosin glikosin F tipe liar terhadap protein spike (S) SARS-CoV-2 B.1.617.2 varian India.

(b) Bakteriosin glikosin F mutan terhadap protein spike (S) SARS-CoV-2 B.1.617.2 varian India.

(d) Bakteriosin glikosin F mutan terhadap protein spike (S) dari varian SARS-CoV-2 P.1 Jepang / Brasil.

Residu asam amino dari protein tipe liar tampak berwarna ungu, sedangkan rotamer residu asam amino dari protein mutan tampak berwarna abu-abu.

Tabel 13. Perbandingan analisis docking molekuler AMP bakteri mutan dengan protein tipe liar yang cocok.

AMP dengan afinitas tertinggi untuk protein virus dimutasi dan mutan tersebut kemudian dievaluasi afinitasnya terhadap protein virus. Afinitas pengikatan yang meningkat dari mutan ditunjukkan dengan huruf tebal. SARS-CoV-2: Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, TRP: Triptofan, LEU: Leusin, ALA: Alanin, ASP: Asam aspartat, ASN: Asparagin, LYS: Lisin, ARG: Arginin, GLY: Asam glutamat, PRO: Prolin , VAL: Valin, GLU: Asam glutamat, SER: Serin, THR: Threonine, HIS: Histidine, ILE: Isoleucine, CYS: Cysteine, MET: Methionine, PHE: Phenylalanine, TYR: Tyrosine.

3. DISKUSI

Banyaknya virus yang muncul seperti Dengue, Zika, Ebola, cacar monyet, dan kejadian baru-baru ini dari pandemi COVID-19 menunjukkan bahwa gudang terapeutik antivirus saat ini tidak mencukupi [2,4]. Pengembangan vaksin mahal dan memakan waktu, dan administrasi skala besar bisa sulit [29]. Selain itu, pengembangan pengobatan antivirus terhambat oleh kekuatan evolusi yang tinggi dari virus tertentu seperti virus corona atau virus Ebola. Semua ini menyoroti kebutuhan untuk mengembangkan molekul antivirus spektrum luas baru, yaitu aktif melawan berbagai macam virus [30-32]. Idealnya, perawatan antivirus spektrum luas ini harus dapat aktif melawan virus baru yang sama sekali tidak dikenal atau virus baru yang merupakan mutan atau varian dari virus yang dikenal.

Virus Dengue, Ebola, Zika, dan SARS-CoV-2 menggunakan protein permukaan strukturalnya untuk menempel dan menginduksi masuk ke dalam sel inang dan memulai patogenesis. Oleh karena itu, agen terapeutik yang mampu menghambat perlekatan virus ini ke reseptor sel inang yang cocok akan memblokir inisiasi replikasi virus dan infeksi dini [33,34]. Protein permukaan virus yang berikatan dengan reseptor permukaan sel target merupakan kandidat yang baik untuk pengembangan vaksin karena merangsang produksi antibodi pemblokiran [35]. Berbagai biomolekul alami mampu memblokir infeksi virus in vitro dari jenis virus tertentu, biasanya dengan memblokir aksi mesin replikasi genom virus [36,37]. Penelitian ini didasarkan pada asumsi bahwa memblokir protein permukaan virus dan/atau reseptor sel yang cocok juga dapat dicapai dengan biomolekul alami. Telah dipilih berbagai biomolekul alami yang berasal dari bakteri atau tumbuhan yang data dalam literatur menunjukkan sifat antivirus terhadap berbagai virus.

Kami menguji in silico kemampuan biomolekul alami tersebut untuk berinteraksi dengan protein yang terlibat dalam pengenalan virus dari reseptor permukaan sel dari virus utama yang baru muncul. Dengan demikian, kami menargetkan protein selubung virus dari virus dengue, Ebola, Zika, dan SARS-CoV-2 serta reseptor permukaan sel yang cocok, untuk mencari molekul antivirus spektrum luas. Mengingat kemunculannya baru-baru ini di berbagai negara, juga telah dilihat virus cacar monyet. Kami mengandalkan beberapa data yang dipublikasikan dan/atau dapat diakses di database untuk memilih protein virus A42R dan reseptor seluler Toll-like receptor 5, CR3/Mac-1, CD36, dan FcγRIIA. Gambar 7 mengilustrasikan mode tindakan antivirus yang diusulkan dari biomolekul ini, yang terdiri dari pemblokiran protein permukaan virus atau reseptor sel yang cocok, atau keduanya.

Gambar 7. Usulan mekanisme aksi antivirus molekul bakteri dan fitokimia terhadap DENV, EBOV, ZIKV, MPV, dan SARS-CoV-2, dengan menargetkan interaksi antara protein permukaan virus dan reseptor sel (DC-SIGN, AXL, TIM-1 , ACE2, Toll-like receptor 5, FcγRIIA, CR3/Mac1 dan CD36). Fitokimia tidak mampu berikatan dengan reseptor sel AXL dan ACE2 dan lyngbyabellin A tidak mampu berikatan dengan protein E permukaan DENV. Biomolekul alami ini dapat berkontribusi untuk mengurangi patogenesis virus dalam sel inang.

Silvestrol, metabolit sekunder yang berasal dari Aglaia spp. menunjukkan potensi antivirus spektrum luas dalam studi in silico yang dilakukan karena diperkirakan berinteraksi dengan protein permukaan virus dari dua keluarga virus (ZIKV, dan beberapa varian SARS-CoV-2). Namun, prediksi pengikatan hanya menunjukkan skor docking yang tinggi dengan reseptor seluler DENV untuk silvestrol. Dengan demikian, silvestrol dapat memblokir interaksi DENV dengan sel target dengan mengikat reseptor sel. Untuk virus ZIKV, dan SARS-CoV-2, silvestrol hanya akan memblokir protein permukaan virus. Mekanisme lain untuk tindakan antivirus silvestrol sebelumnya telah dilaporkan dalam literatur [38-40]. Sebuah studi yang dilakukan oleh Müller dkk. menunjukkan bahwa silvestrol menghambat replikasi HCoV-229E dan MERS-CoV dengan menangguhkan terjemahan mRNA virus capdependent [41]. Berbagai penelitian telah menunjukkan bahwa silvestrol dapat menghambat translasi mRNA virus EBOV, ZIKV dan virus hepatitis E yang bergantung pada eIF4A [42,43]. Sebuah studi oleh Henss dkk. juga menunjukkan bahwa silvestrol dapat menunda sintesis protein virus chikungunya dan mengurangi replikasi RNA virus [44]. Investigasi baru-baru ini menunjukkan bahwa silvestrol pada konsentrasi 10 nM mengurangi titer virus SARS-CoV-2 hingga 100 kali lipat dalam sel epitel bronkial manusia yang terinfeksi [45].

Senyawa fitokimia andrographolide, yang berasal dari A. paniculate, juga menunjukkan potensi antivirus spektrum luas dalam studi in silico saat ini. Seperti pada silvestrol, skor docking yang tinggi diperoleh saat andrographolide diuji terhadap reseptor seluler DENV. Prediksi yang mengikat juga menunjukkan skor docking yang kuat dengan protein permukaan EBOV dan dua varian SARS-CoV-2. Dengan demikian, andrographolide dapat memblokir interaksi DENV dengan sel target dengan berinteraksi dengan reseptor seluler yang cocok. Untuk EBOV dan SARS-CoV-2, andrographolide hanya akan memblokir protein permukaan virus. Data dari literatur menunjukkan bahwa andrographolide memiliki berbagai sifat antivirus [46]. Andrographolide menghambat replikasi DENV dan mengurangi infeksi pada sel HepG2 dan HeLa manusia [47].

Ekstrak etanol A. paniculate yang mengandung andrographolide menghambat aktivitas simian retrovirus pada sel A549 manusia [48]. Andrographolide mengurangi infeksi CHIKV pada sel HepG2 manusia dengan mengganggu sintesis protein virus [49]. Andrographolide menghambat ekspresi glikoprotein selubung virus C dan D dari virus herpes simpleks tipe 1 [50]. Andrographolide menghambat aktivitas DENV dan ZIKV [51]. Andrographolide menurunkan viral load SARS-CoV-2 dalam sel Calu-3 manusia [52] dan dianggap menghambat protease utama SARS-CoV-2 [53,54].

Metabolit sekunder yang diisolasi dari cyanobacteria dikenal karena potensi aktivitas antivirusnya terhadap patogen virus seperti HIV, virus campak, adenovirus, influenza, virus herpes simpleks, dan Coxsackie [55-57]. Sebuah studi in silico baru-baru ini yang dilakukan oleh Aminu dkk. menunjukkan bahwa senyawa alkaloid indol yang dikenal sebagai hapalindole yang berasal dari cyanobacteria laut memiliki energi docking yang kuat dengan protein spike SARS-CoV-2 [58].

Dalam penelitian kami, hapalindole ditemukan memiliki energi docking yang tinggi tidak hanya untuk protein permukaan dari berbagai varian SARS-CoV-2 tetapi juga untuk protein ZIKV dan EBOV. Prediksi yang mengikat juga menunjukkan skor docking yang kuat dengan reseptor seluler DENV dan EBOV untuk hapalindole. Dengan demikian hapalindole mungkin memiliki sifat antivirus terhadap EBOV dengan memblokir glikoprotein amplopnya dan reseptor yang cocok, sifat antivirus terhadap SRARS-CoV-2 dan ZIKV dengan hanya memblokir protein amplop virus dan DENV dengan memblokir reseptor sel.

Glikosin F adalah satu-satunya AMP, dan lebih luas lagi, satu-satunya biomolekul alami yang diuji untuk menunjukkan energi pengikatan tinggi pada semua protein permukaan virus dan reseptor virus sel yang cocok. Lactococcin G dan plantaricin ASM1 juga menunjukkan spektrum luas yang menjanjikan dalam potensi antivirus in silico dengan menargetkan semua protein virus permukaan dan sebagian besar reseptor permukaan sel yang cocok. Afinitas pengikatan yang diperoleh antara ketiga AMP ini dan protein permukaan virus atau reseptor sel yang cocok sangat tinggi (dari −825,2 hingga −1756,7 kkal/mol).

Di antara AMP yang diuji, bakteriosin lantibiotik yang diproduksi oleh L. lactis yang dikenal sebagai nisin, adalah satu-satunya AMP turunan mikroba yang disetujui FDA sampai saat ini [59,60]. Aktivitas antivirus nisin terhadap bovine viral diarrhea virus (BVDV) telah dibuktikan [61]. Sebuah studi in silico yang dilakukan oleh Balmeh dkk. menunjukkan bahwa bakteriosin glikosin F yang berasal dari L. lactis dan bakteriosin plantaricin ASM1 yang berasal dari L. plantarum memiliki energi docking yang tinggi dengan protease SARS-CoV-23CL, RNA polimerase RdRp yang bergantung pada RNA dan protein amplop spike (S) [19].

Surfaktin adalah antimikroba alami yang kuat yang berasal dari B. subtilis, yang menekan porcine epidemic diarrhea virus (PEDV) dan transmissible swine gastroenteritis virus (TGEV) dalam sel epitel dengan menghambat fusi membran virus dengan sel inang pada konsentrasi antara 15–50 µg /mL [62]. Mekanisme aksi ini konsisten dengan hasil in silico yang disajikan di sini yang menunjukkan bahwa gardimycin, glycocin F, lactococcin G, dan plantaricin ASM1 dapat berinteraksi dengan protein permukaan berbagai virus dan varian berbeda dari virus SARS-COV-2, dan dengan mereka reseptor permukaan sel yang cocok. Hal ini dapat menjelaskan hasil yang dipublikasikan baru-baru ini yang menunjukkan bahwa AMP yang diproduksi oleh probiotik strain Lactobacillus acidophilus mengurangi gejala pasien COVID-19 yang dirawat di rumah sakit dan meningkatkan produksi antibodi terhadap SARS-CoV-2 [60,61,63,64].

4. METODE

4.1. Ligan dan Reseptor Dijalankan

4.1.1. Ligan

Sebanyak 19 ligan, termasuk 9 molekul referensi (4 antibodi dan 5 obat antivirus), 6 AMP yang berasal dari bakteri, 2 fitokimia, dan 2 metabolit sekunder cyanobacterial, dipilih untuk percobaan docking molekuler (Tabel S1). Anti-bodi dan reseptor virus seluler digunakan sebagai kontrol positif untuk interaksi dengan protein permukaan virus yang cocok. Obat antivirus yang menargetkan enzim yang terlibat dalam replikasi genom virus digunakan sebagai kontrol negatif untuk interaksi dengan protein permukaan virus.

Struktur tiga dimensi (3D) makromolekul terpilih diunduh dari database PDB Research Collaboratory for Structural Bioinformatics Protein (RCSB) (https://www.rcsb.org/) diakses pada 10 Agustus 2021 dan dari National Library of Database Kedokteran (NLM) PubChem PDB (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov) diakses pada 10 Agustus 2021 dalam format SDF.

4.1.2. Reseptor

Sebanyak 10 protein permukaan struktural virus dari virus Dengue, Ebola, Zika, SARS-CoV-2, dan Monkeypox serta 8 reseptor virus seluler dipilih sebagai reseptor untuk berkaitan dengan ligan yang ditentukan. Sasaran virus adalah protein amplop (E) virus dengue (PDB ID: 1TG8), glikoprotein permukaan virus Ebola (PDB ID: 5JQ3), protein amplop virus Zika E (PDB ID: 5JHM), SARS-CoV-2 protein spike (S) varian Inggris B.1.1.7 (PDB ID: 7LWS), varian Afrika Selatan.1.351 (PDB ID: 7LYK), varian Jepang/Brasil P.1 (PDB ID: 7M8K), Varian AS B.1.427 (PDB ID: 7N8H), varian India B.1.617.2 (PDB ID:7V7O), varian Omicron B.1.1.529 (PDB ID: 7T9J) dan protein mirip Profilin A42R dari cacar monyet virus (PDB ID: 4QWO). Reseptor seluler untuk protein virus yang cocok termasuk DCSIGN (PDB ID: 1SL4) untuk protein selubung virus dengue, AXL (PDB ID: 5U6B) untuk protein virus Zika E, TIM-1 (PDB ID: 2OR) untuk glikoprotein virus Ebola, Toll-like receptor 5 (PDB ID: 3J0A), CR3/Mac-1 (PDB ID: 4M76), CD36 (PDB ID: 5LGD), dan FcγRIIA (PDB ID: 1H9V) untuk protein MPV mirip Profilin A42R, dan ACE2 (PDB ID: 1R42) untuk protein spike (S) SARS-CoV-2.

4.2. Pemodelan dan Persiapan Makromolekul Terpilih

Struktur PDB protein virus dan senyawa fitokimia dimodifikasi menggunakan AutoDockTools (versi 1.5.7, La Jolla, CA, USA), di mana molekul air dibuang dan ikatan hidrogen serta muatan Kollman ditambahkan. File SDF dan PDB yang dimodifikasi diubah menjadi format Protein Data Bank, Partial Charge (Q), dan Atom Type (T) (PDBQT) sebelum dianalisis untuk mengoptimalkan efisiensi docking.

4.3. Analisis Docking Molekuler

Docking molekul makromolekul yang lebih kecil seperti senyawa fitokimia dengan protein struktural virus yang dipilih dilakukan dengan menggunakan AutoDock Vina (versi 1.1.2, La Jolla, CA, USA). Docking dilakukan pada dimensi kotak jaringan default 40 Å × 40 Å × 40 Å dan rentang energi ditetapkan pada 4 dan keleluasaan ditetapkan pada 8 [65]. Dalam kasus makromolekul yang lebih besar, yaitu AMP bakteri dan antibodi referensi, docking molekuler dengan protein struktural virus terpilih dilakukan dengan penerapan server online berbasis komputer super ClusPro 2.0 [66-69].

4.4. Estimasi Energi Bebas Pengikat/Energi Docking dan Penentuan Jarak Kuadrat Rata-Rata Akar

Perangkat lunak AutoDock Vina dan server online ClusPro digunakan untuk menghitung dan memperkirakan energi docking/energi bebas ikatan kompleks ligan-reseptor dalam kkal/mol. Output seimbang dari model peringkat 0 hasil ClusPro dipilih sebagai output yang paling akurat. Sedangkan, file log Autodock Vina dari molekul berkaitan yang menunjukkan afinitas pengikatan yang dialokasikan ke nilai root mean square distance (RMSD) nol dipilih sebagai hasil terbaik.

4.5. Simulasi Interaksi Molekuler Ligan-Reseptor

Simulasi dan visualisasi interaksi molekuler yang menunjukkan situs pengikatan aktif kompleks reseptor ligan dan urutan asam aminonya dilakukan menggunakan sistem visualisasi molekuler PyMOL (versi 2.5.2) [70].

4.6. Mutasi dan Pemodelan Struktur AMP Bakteri

Dua AMP bacteriocin glycocin F dan plantaricin ASM1, yang menunjukkan skor docking tertinggi dengan protein permukaan virus tertentu, menjadi sasaran mutasi dengan memulai fitur mutagenesis dari perangkat lunak PyMOL. Mutagenesis dilakukan untuk mengetahui kemungkinan peningkatan lebih lanjut kekuatan docking AMP bakteri. Dasar mutagenesis PyMOL melibatkan penggantian residu asam amino AMP dengan rotamer yang cocok yang menunjukkan persentase probabilitas mutasi tertinggi. AMP mutan yang direnovasi sebagai ligan dipasang kembali menggunakan ClusPro dengan reseptor protein virus yang cocok untuk menentukan peningkatan energi pengikat yang disebabkan oleh efek mutasi. Figur interaksi dari peptida yang dimodel ulang dari AMP mutan dirancang dan diilustrasikan oleh perangkat lunak PyMOL [19,70].

5. KESIMPULAN

Kesimpulannya, glikosin F adalah biomolekul alami dengan potensi tertinggi untuk mengembangkan agen antivirus spektrum luas. Sungguh, energi pengikatan glikosin F untuk protein virus permukaan setidaknya setinggi reseptor virus sel. Hal yang penting adalah minat untuk mempelajari lebih lanjut aktivitas antivirus dari molekul alami ini untuk mengembangkan agen antivirus spektrum luas. Interaksi glikosin F dengan protein permukaan virus yang berbeda dan reseptor selnya sekarang harus ditunjukkan secara eksperimental. Seperti yang ditunjukkan oleh hasil mutagenesis in silico, urutan peptida antimikroba ini pasti dapat dioptimalkan. Hal ini juga harus dikembangkan dengan eksperimental.

DAFTAR PUSTAKA

1. Rohr, J.R.; Barrett, C.B.; Civitello, D.J.; Craft, M.; Delius, B.; DeLeo, G.A.; Hudson, P.J.; Jouanard, N.; Nguyen, K.N.; Ostfeld, R.S.; et al. Emerging human infectious diseases and the links to global food production. Nat. Sustain. 2019, 2, 445–456.

2. Piret, J.; Boivin, G. Pandemics Throughout History. Front. Microbiol. 2021, 11, 631736. [CrossRef]

3. Grubaugh, N.D.; Ladner, J.T.; Lemey, P.; Pybus, O.G.; Rambaut, A.; Holmes, E.C.; Andersen, K.G. Tracking virus outbreaks in the twenty-first century. Nat. Microbiol. 2019, 4, 10–19.

4. Reperant, L.A.; Osterhaus, A.D.M.E. AIDS, Avian flu, SARS, MERS, Ebola, Zika . . . what next? Vaccine 2017, 35, 4470–4474.

5. Al-Tawfiq, J.; Barry, M.; Memish, Z. International outbreaks of Monkeypox virus infection with no established travel: A public health concern with significant knowledge gap. Travel Med. Infect. Dis. 2022, 49, 102364.

6. Shao, W.; Li, X.; Goraya, M.U.; Wang, S.; Chen, J.L.; Shao, W. Evolution of Influenza A Virus by Mutation and Re-Assortment. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 1650.

7. Van de Sandt, C.; Li, X.; Goraya, M.U.; Wang, S.; Chen, J.L. Invasion of Influenza A Viruses from Innate and Adaptive Immune Responses. Viruses 2012, 4, 1438–1476.

8. Wilder-Smith, A. COVID-19 in comparison with other emerging viral diseases: Risk of geographic spread via travel. Trop. Dis. Travel Med. Vaccines 2021, 7, 3.

9. Burrell, C.J. Epidemiology of Viral Infections. In Fenner and White’s Medical Virology; Academic Press: Cambridge, MA, USA, 2017; pp. 185–203.

10. Ansah, J.P.; Matchar, D.B.; Shao, W.S.L.; Low, J.G.; Pourghaderi, A.R.; Siddiqui, F.J.; Min, T.L.S.; Weiyan, A.C.; Ong, M.E.H. The effectiveness of public health interventions against COVID-19: Lessons from the Singapore experience. PLoS ONE 2021, 16, e0248742.

11. Bickley, S.J.; Chan, H.F.; Skali, A.; Stadelmann, D.; Torgler, B. How does globalization affect COVID-19 responses? Glob. Health 2021, 17, 57.

12. Adalja, A.; Inglesby, T. Broad-Spectrum Antiviral Agents: A Crucial Pandemic Tool. Expert Rev. Anti-Infect. Ther. 2019, 17, 467–470.

13. Hoffmann, A.R.; Guha, S.; Wu, E.; Ghimire, J.; Wang, Y.; He, J.; Garry, R.F.; Wimley, W.C. Broad-Spectrum Antiviral Entry Inhibition by Interfacially Active Peptides. J. Virol. 2020, 94, e01682-20.

14. Zelikin, A.; Stellacci, F. Broad-Spectrum Antiviral Agents Based on Multivalent Inhibitors of Viral Infectivity. Adv. Healthc. Mater. 2021, 10, 2001433.

15. Geraghty, R.; Aliota, M.; Bonnac, L. Broad-Spectrum Antiviral Strategies and Nucleoside Analogues. Viruses 2021, 13, 667.

16. Artese, A.; Svicher, V.; Costa, G.; Salpini, R.; Di Maio, V.C.; Alkhatib, M.; Ambrosio, F.A.; Santoro, M.M.; Assaraf, Y.G.; Alcaro, S. Current status of antivirals and druggable targets of SARS CoV-2 and other human pathogenic coronaviruses. Drug Resist. Updates 2020, 3, 100721.

17. Mulder, K.C.; Lima, L.A.; Miranda, V.J.; Dias, S.C.; Franco, O.L. Current scenario of peptide-based drugs: The key roles of cationic antitumor and antiviral peptides. Front. Microbiol. 2013, 4, 321.

18. Ghildiyal, R.; Prakash, V.; Chaudhary, V.K.; Gupta, V.; Gabrani, R. Phytochemicals as Antiviral Agents: Recent Updates. In Plant-Derived Bioactives: Production, Properties and Therapeutic Applications; Springer: Berlin/Heidelberg, Germany, 2020; pp. 279–295.

19. Balmeh, N.; Mahmoundi, S.; Fard, N.A. Manipulated bio antimicrobial peptides from probiotic bacteria as proposed drugs for COVID-19 disease. Inform. Med. Unlocked 2021, 23, 100515.

20. Murad, F.; Atta-ur-Rahman, B.K. Infectious Diseases; Bentham Science Publishers: Sharjah, United Arab Emirates, 2021.

21. Saunders-Hastings, P.R.; Krewski, D. Reviewing the History of Pandemic Influenza: Understanding Patterns of Emergence and Transmission. Pathogens 2016, 5, 66.

22. Dai, L.; Gao, G.F. Viral targets for vaccines against COVID-19. Nat. Rev. Immunol. 2021, 21, 73–82.

23. Gagnière, H.; Di Martino, P. Protein and peptide research applied to Covid-19 and SARS-CoV-2. Open Access Res. J. Biol. Pharm. 2021, 2, 27–28.

24. Kozakov, D.; Beglov, D.; Bohnuud, T.; Mottarella, S.E.; Xia, B.; Hall, D.R.; Vajda, S. How good is automated protein docking? Proteins Struct. Funct. Bioinform. 2013, 81, 2159–2166.

25. Schrödinger, L.; De Lano, W. Incentive PyMOL Software Package. 2020. Available online: https://pymol.org/2/ (accessed on 8 August 2021).

26. Hiremath, S.; Kumar, H.; Nandan, M.; Mantesh, M.; Shankarappa, K.S.; Venkataravanappa, V.; Basha, C.; Reddy, C. In silico docking analysis revealed the potential of phytochemicals present in Phyllanthus amarus and Andrographis paniculata, used in Ayurveda medicine in inhibiting SARS-CoV-2. 3 Biotech 2021, 11, 44.

27. Shityakov, S.; Sohajda, T.; Puskás, I.; Roewer, N.; Förster, C.; Broscheit, J.A. Ionization states, cellular toxicity and molecular modeling studies of midazolam complexed with trimethyl-β-cyclodextrin. Molecules 2014, 19, 16861–16876.

28. Kozakov, D.; Hall, D.R.; Xia, B.; Porter, K.A.; Padhorny, D.; Yueh, C.; Beglov, D.; Vajda, S. The ClusPro web server for proteinprotein docking. Nat. Protoc. 2017, 12, 255–278.

29. Vallianou, N.G.; Tsilingiris, D.; Christodoulatos, G.S.; Karampela, I.; Dalamaga, M. Anti-viral treatment for SARS-CoV-2 infection: A race against time amidst the ongoing pandemic. Metab. Open 2021, 10, 100096.

30. Longet, S.; Mellors, J.; Carroll, M.W.; Tipton, T. Ebolavirus: Comparison of Survivor Immunology and Animal Models in the Search for a Correlate of Protection. Front. Immunol. 2021, 11, 599568.

31. Hickman, M.R.; Saunders, D.L.; Bigger, C.A.; Kane, C.D.; Iversen, P.L. The development of broad-spectrum antiviral medical countermeasures to treat viral hemorrhagic fevers caused by natural or weaponized virus infections. PLoS Negl. Trop. Dis. 2022, 16, e0010220.

32. Sheahan, T.P.; Sims, A.C.; Graham, R.L.; Menachery, V.D.; Gralinski, L.E.; Case, J.B.; Leist, S.R.; Pyrc, K.; Feng, J.Y.; Trantcheva, I.; et al. Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci. Transl. Med. 2017, 9, eaal3653.

33. Dhama, K.; Khan, S.; Tiwari, R.; Sircar, S.; Bhat, S.; Malik, Y.S.; Singh, K.P.; Chaicumpa, W.; Bonilla-Aldana, D.K.; RodriguezMorales, A.J. Coronavirus Disease 2019–COVID-19. Clin. Microbiol. Rev. 2020, 33, e00028-20.

34. Zhu, J.D.; Meng, W.; Wang, X.J.; Wang, H.C. Broad-spectrum antiviral agents. Front. Microbiol. 2015, 6, 517.

35. Gil, C.; Ginex, T.; Maestro, I.; Nozal, V.; Barrado-Gil, L.; Cuesta-Geijo, M.Á.; Urquiza, J.; Ramírez, D.; Alonso, C.; Campillo, N.E.; et al. COVID-19: Drug Targets and Potential Treatments. J. Med. Chem. 2020, 63, 12359–12386.

36. ElongNgono, A.; Shresta, S. Immune Response to Dengue and Zika. Annu. Rev. Immunol. 2018, 36, 279–308.

37. Musarra-Pizzo, M.; Pennisi, R.; Ben-Amor, I.; Mandalari, G.; Sciortino, M.T. Antiviral Activity Exerted by Natural Products against Human Viruses. Viruses 2021, 13, 828.

38. Biedenkopf, N.; Lange-Grünweller, K.; Schulte, F.W.; Weißer, A.; Müller, C.; Becker, D.; Becker, S.; Hartmann, R.K.; Grünweller, A. The natural compound silvestrol is a potent inhibitor of Ebola virus replication. Antivir. Res. 2017, 137, 76–81.

39. Elgner, F.; Sabino, C.; Basic, M.; Ploen, D.; Grünweller, A.; Hildt, E. Inhibition of Zika Virus Replication by Silvestrol. Viruses 2018, 10, 149.

40. Todt, D.; Moeller, N.; Praditya, D.; Kinast, V.; Friesland, M.; Engelmann, M.; Verhoye, L.; Sayed, I.M.; Behrendt, P.; Dao Thi, V.L. The natural compound silvestrol inhibits hepatitis E virus (HEV) replication in vitro and in vivo. Antivir. Res. 2018, 157, 151–158.

41. Müller, C.; Schulte, F.W.; Lange-Grünweller, K.; Obermann, W.; Madhugiri, R.; Pleschka, S.; Ziebuhr, J.; Hartmann, R.K.; Grünweller, A. Broad-spectrum antiviral activity of the eIF4A inhibitor silvestrol against corona- and picornaviruses. Antivir. Res. 2018, 150, 123–129.

42. Singh, R.; Singh, P.K.; Kumar, R.; Kabir, M.T.; Kamal, M.A.; Rauf, A.; Albadrani, G.M.; Sayed, A.A.; Mousa, S.A.; Abdel-Daim, M.M.; et al. Multi-Omics Approach in the Identification of Potential Therapeutic Biomolecule for COVID-19. Front. Pharmacol. 2021, 12, 652335.

43. Harwansh, R.; Bahadur, S. Herbal Medicines to Fight Against COVID-19: New Battle with an Old Weapon. Curr. Pharm. Biotechnol. 2022, 23, 235–260.

44. Henss, L.; Scholz, T.; Grünweller, A.; Schnierle, B.S. Silvestrol Inhibits Chikungunya Virus Replication. Viruses 2018, 10, 592.

45. Müller, C.; Obermann, W.; Karl, N.; Wendel, H.G.; Taroncher-Oldenburg, G.; Pleschka, S.; Hartmann, R.K.; Grünweller, A.; Ziebuhr, J. The rocaglate CR-31-B (−) inhibits SARS-CoV-2 replication at non-cytotoxic, low nanomolar concentrations in vitro and ex vivo. Antivir. Res. 2021, 186, 105012.

46. Lim, X.Y.; Chan, J.S.W.; Tan, T.Y.C.; Teh, B.P.; Mohd, A.R.; Mohd, R.; Mohamad, S.; Mohamed, A.F.S. Andrographispaniculata (Burm. F.) Wall. Ex Nees, Andrographolide, and Andrographolide Analogues as SARS-CoV-2 Antivirals? A Rapid Review. Nat. Prod. Commun. 2021, 16, 1934578X2110166.

47. Panraksa, P.; Ramphan, S.; Khongwichit, S.; Smith, D.R. Activity of andrographolide against dengue virus. Antivir. Res. 2017, 139, 69–78.

48. Adiguna, S.P.; Panggabean, J.A.; Atikana, A.; Untari, F.; Izzati, F.; Bayu, A.; Rosyidah, A.; Rahmawati, S.I.; Putra, M.Y. Antiviral and Immunostimulant Activities of Andrographis paniculata. HAYATI J. Biosci. 2015, 22, 67–72.

49. Wintachai, P.; Kaur, P.; Lee, R.; Ramphan, S.; Kuadkitkan, A.; Wikan, N.; Ubol, S.; Roytrakul, S.; Chu, J.J.; Smith, D.R. Activity of andrographolide against chikungunya virus infection. Sci. Rep. 2015, 5, 14179.

50. Seubsasana, S.; Pientong, C.; Ekalaksananan, T.; Thongchai, S.; Aromdee, C. A Potential Andrographolide Analogue against the Replication of Herpes Simplex Virus Type 1 in Vero Cells. Med. Chem. 2011, 7, 237–244.

51. Li, F.; Khanom, W.; Sun, X.; Paemanee, A.; Roytrakul, S.; Wang, D.; Smith, D.R. Andrographolide and Its 14-Aryloxy Analogues Inhibit Zika and Dengue Virus Infection. Molecules 2020, 25, 5037.

52. Sa-ngiamsuntorn, K.; Suksatu, A.; Pewkliang, Y.; Thongsri, P.; Kanjanasirirat, P.; Manopwisedjaroen, S.; Charoensutthivarakul, S.; Wongtrakoongate, P.; Pitiporn, S. Anti-SARS-CoV-2 Activity of Andrographis paniculata Extract and Its Major Component Andrographolide in Human Lung Epithelial Cells and Cytotoxicity Evaluation in Major Organ Cell Representatives. J. Nat. Prod. 2021, 84, 1261–1270.

53. Enmozhi, S.K.; Raja, K.; Sebastine, I.; Joseph, J. Andrographolide as a potential inhibitor of SARS-CoV-2 main protease: An in silico approach. J. Biomol. Struct. Dyn. 2021, 39, 3092–3098.

54. Chen, H.; Hoover, D.G. Bacteriocins and their Food Applications. Compr. Rev. Food Sci. Food Saf. 2003, 2, 82–100.

55. Małaczewska, J.; Kaczorek-Łukowska, E.; Wójcik, R.; Siwicki, A.K. Antiviral effects of nisin, lysozyme, lactoferrin and their mixtures against bovine viral diarrhoea virus. BMC Vet Res. 2019, 15, 318.

56. El-Baz, F.K.; El-Senousy, W.M.; El-Sayed, A.B.; Kamel, M. In vitro antiviral and antimicrobial activities of Spirulina platensis extract. J. Appl. Pharm. Sci. 2013, 3, 052–056.

57. Aminu, S.; Ibrahim, M.A.; Sallau, A.B. Interaction of SARS-CoV-2 spike protein with angiotensin converting enzyme inhibitors and selected compounds from the chemical entities of biological interest. Beni-Suef Univ. J. Basic Appl. Sci. 2021, 10, 48.

58. Tang, Y.; Zhu, W.; Chen, K.; Jiang, H. New technologies in computer-aided drug design: Toward target identification and new chemical entity discovery. Drug Discov. Today Technol. 2006, 3, 307–313.

59. Sliwoski, G.; Kothiwale, S.; Meiler, J.; Lowe, E.W. Computational methods in drug discovery. Pharmacol. Rev. 2013, 66, 334–395.

60. Wang, H.; Wang, Y.; Lu, C.; Qiu, L.; Song, X.; Jia, H.; Cui, D.; Zhang, G. The efficacy of probiotics in patients with severe COVID-19. Ann. Palliat. Med. 2021, 10, 12374–12380.

61. Mirashrafi, S.; Moravejolahkami, A.R.; Balouch, Z.Z.; Hojjati, K.M.A.; Bahreini-Esfahani, N.; Haratian, M.; Ganjali, D.M.; Pourhossein, M. The efficacy of probiotics on virus titres and antibody production in virus diseases: A systematic review on recent evidence for COVID-19 treatment. Clin. Nutr. ESPEN 2021, 46, 1–8.

62. Yuan, L.; Zhang, S.; Wang, Y.; Li, Y.; Wang, X.; Yang, Q. Surfactin Inhibits Membrane Fusion during Invasion of Epithelial Cells by Enveloped Viruses. J. Virol. 2018, 92, e00809-18.

63. Singh, R.K.; Tiwari, S.P.; Rai, A.K.; Mohapatra, T.M. Cyanobacteria: An emerging source for drug discovery. J. Antibiot. 2011, 64, 401–412.

64. Pagarete, A.; Ramos, A.S.; Puntervoll, P.; Allen, M.J.; Verdelho, V. Antiviral Potential of Algal Metabolites—A Comprehensive Review. Mar. Drugs 2021, 19, 94.

65. Trott, O.; Olson, A.J. AutoDock Vina: Improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. J. Comput. Chem. 2010, 31, 455–461.

66. Desta, I.T.; Porter, K.A.; Xia, B.; Kozakov, D.; Vajda, S. Performance and Its Limits in Rigid Body Protein-Protein Docking. Structure 2020, 28, 1071–1081.

67. Vajda, S.; Yueh, C.; Beglov, D.; Bohnuud, T.; Mottarella, S.E.; Xia, B.; Hall, D.R.; Kozakov, D. New additions to the ClusPro server motivated by CAPRI. Proteins Struct. Funct. Bioinform. 2017, 85, 435–444.

68. Bansal, R.; Mohagaonkar, S.; Sen, A.; Khanam, U.; Rathi, B. In-silico study of peptide-protein interaction of antimicrobial peptides potentially targeting SARS and SARS-CoV-2 nucleocapsid protein. In Silico Pharmacol. 2021, 9, 46.

69. Comeau, S.R.; Gatchell, D.W.; Vajda, S.; Camacho, C.J. ClusPro: A fully automated algorithm for protein-protein docking. Nucleic Acids Res. 2004, 32, W96–W99.

70. Zarbafian, S.; Moghadasi, M.; Roshandelpoor, A.; Nan, F.; Li, K.; Vakli, P.; Vajda, S.; Kozakov, D. Protein docking refinement by convex underestimation in the low-dimensional subspace of encounter complexes. Sci. Rep. 2018, 8, 5896.

SUMBER:

Mackingsley Kushan Dassanayake, Teng-Jin Khoo, Chien Hwa Chong and Patrick Di Martino . 2022. Molecular Docking and In-Silico Analysis of Natural Biomolecules against Dengue, Ebola, Zika, SARS-CoV-2 Variants of Concern and Monkeypox Virus. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 11131.

JURNAL ATANI TOKYO

Jurnal Atani Tokyo

Search

Counter

Followers

Archives

Labels

Links

Subscribe

Powered By

Sunday 20 November 2022

Docking Molekuler dan Analisis In-Silico

No comments: