Subscribe

RSS Feed (xml)

Powered By

Skin Design: Kisi Karunia
Base Code: Free Blogger Skins

Powered by Blogger

Sunday, 8 December 2024

Wawasan tentang Perkembangan Chlamydia dan Respons Sel Inang


ABSTRAK

Infeksi Chlamydia umum terjadi pada manusia dan hewan, menyebabkan morbiditas yang signifikan dan memberikan beban sosial ekonomi yang substansial di seluruh dunia. Sebagai patogen intraseluler obligat, Chlamydia berinteraksi dengan organel sel lain untuk memperoleh nutrisi yang diperlukan dan membentuk ceruk intraseluler untuk perkembangan siklus intraseluler bifasik. Akhirnya, sel inang mengalami lisis atau ekstrusi, melepaskan badan elementer infeksius (elementary bodies, EB) dan memfasilitasi penyebaran infeksi. Ulasan ini memberikan wawasan tentang perkembangan Chlamydia dan respons sel inang, merangkum penelitian terbaru tentang siklus perkembangan bifasik, akuisisi nutrisi, metabolisme intraseluler, nasib sel inang setelah invasi Chlamydia, penyakit yang sering dikaitkan dengan infeksi Chlamydia, opsi pengobatan, dan strategi pencegahan vaksin. Pemahaman yang komprehensif tentang mekanisme ini akan berkontribusi pada pemahaman yang lebih dalam tentang keseimbangan kompleks antara Chlamydia dalam sel inang dan perkembangan penyakit pada manusia.

 

1.  PENDAHULUAN

 

Filum Chlamydia terdiri atas satu kelas dan satu ordo, sementara ordo Chlamydia mencakup delapan keluarga berdasarkan kesamaan urutan gen 16S rRNA. Keluarga Chlamydiaceae saat ini hanya terdiri dari genus Chlamydia, dengan 15 spesies yang telah terkarakterisasi dengan baik dan beberapa spesies kandidat baru yang baru diidentifikasi [1,2]. Ulasan ini terutama berfokus pada spesies Chlamydia yang memiliki hubungan erat dengan penyakit manusia.

 

Sebagai bakteri Gram-negatif intraseluler obligat, Chlamydia bergantung pada nutrisi yang berasal dari inang untuk mendukung pertumbuhan, perkembangan, reproduksi, dan infeksi yang sukses sambil secara bersamaan memodulasi mekanisme metabolisme dan proses fisiologis sel inang. Berbagai jenis Chlamydia patogen menginfeksi inang yang berbeda dan menyebabkan berbagai jenis penyakit. Tiga spesies Chlamydia patogen pada manusia adalah Chlamydia trachomatis (C. trachomatis), Chlamydia psittaci (C. psittaci), dan Chlamydia pneumoniae (C. pneumoniae).

 

  • C. trachomatis merupakan penyebab utama infeksi bakteri yang ditularkan secara seksual dan trakoma di seluruh dunia.
  • C. psittaci terutama menyerang burung psittacine dan dapat ditularkan ke manusia, menyebabkan psitakosis.
  • C. pneumoniae adalah penyebab utama penyakit saluran pernapasan (pneumonia atipikal yang didapat di komunitas, bronkitis, faringitis, dan sinusitis).

 

Untuk mengembangkan vaksin anti-Chlamydia yang efektif, sangat penting untuk memahami dengan baik pertumbuhan, perkembangan, metabolisme Chlamydia, dan respons imun anti-Chlamydia dari inang.

 

Keluarga Chlamydiaceae menjalani siklus perkembangan bifasik yang khas, termasuk transisi morfologi yang penting dari EB menjadi badan retikulat (reticulate bodies, RB) setelah masuk ke dalam sel inang untuk propagasi, dan kemudian berdiferensiasi kembali menjadi EB untuk menghasilkan keturunan infeksius [3,4].

 

Chlamydia dapat memasuki keadaan persisten yang dapat dibalik ketika terdapat keterbatasan nutrisi seperti lipid dan asam amino, atau penerapan antibiotik seperti penisilin, yang menghasilkan badan abnormal, perkembangan yang tidak lengkap, metabolisme yang berlangsung terus-menerus, dan ekspresi gen yang berubah. Setelah faktor yang memicu persistensi dieliminasi, Chlamydia memiliki kemampuan untuk reaktivasi dan mengalami fase perkembangan yang cepat.

 

Kematian sel inang telah lama dianggap sebagai fase akhir dalam siklus infeksi Chlamydia, dan cara EB dilepaskan memengaruhi tingkat kerusakan jaringan dan peradangan di lokasi infeksi. Faktor-faktor ini kemudian memengaruhi potensi respons imun, yang pada akhirnya mengatur kelangsungan hidup dan potensi penularan Chlamydia.

 

2. SIKLUS REPRODUKSI BIFASIK PADA CHLAMYDIA

 

2.1. Karakteristik Genomik Chlamydia

 

Keanekaragaman Chlamydia trachomatis terutama dicirikan melalui serotipe atau genotipe berdasarkan urutan gen ompA yang mengkodekan protein membran luar utama (major outer membrane protein, MOMP), antigen permukaan utama, serta melalui analisis gen 16S rRNA. Penelitian yang semakin berkembang menunjukkan bahwa analisis genom Chlamydia dapat memberikan pemahaman yang lebih komprehensif tentang siklus hidupnya yang unik, interaksi inang-patogen, dan variasi genetik pada strain Chlamydia yang terkait dengan kemotaksis jaringan dan inang yang beragam [5,6].

 

Analisis genom C. trachomatis mengungkapkan bahwa gen-gen Chlamydia hanya memiliki seperangkat gen minimal yang esensial untuk replikasi DNA, transkripsi, dan translasi tanpa gen redundan, tetapi kaya akan gen perbaikan dan rekombinasi DNA [6]. Gen-gen rekombinan sebagian besar terletak di dekat gen virulensi yang telah dikenal, termasuk protein membran polimorfik (polymorphic membrane proteins, Pmps) dan protein membran (tarps) [6].

 

Dalam hal metabolisme, sebagian besar spesies Chlamydia menunjukkan kapasitas metabolik yang serupa namun sangat terbatas. Genom Chlamydia tidak hanya mengandung gen-gen yang terkait dengan enzim penting dalam respirasi aerobik tetapi juga memiliki gen pengkode protein yang menyerupai faktor virulensi pada bakteri lain. Selain itu, genom ini mengandung sejumlah besar gen spesifik Chlamydia, meskipun karakterisasi fungsinya masih belum diketahui [7].

 

Genom transporter Chlamydia mengandung sistem sekresi tipe III (Type III secretion system, T3SS) yang sangat berkembang dan lengkap, yang secara universal terdapat pada Chlamydia untuk memperoleh nutrisi penting dari sel inang dan menghindari mekanisme pertahanan bawaan inang [8].

 

Wilayah Plastisitas Chlamydia (Chlamydia Plasticity Region, PZ) secara universal ada pada semua genom Chlamydia, berfungsi sebagai komponen esensial dengan variasi yang berbeda antarspesies. Rentang PZ berkisar antara 18 hingga 81 kb dan mencakup berbagai faktor virulensi, termasuk sitotoksin, MAC/perforin, dan enzim fosfolipase D [6]. Temuan dari analisis genom ini memberikan dukungan yang berharga untuk pengembangan vaksin Chlamydia dan identifikasi target terapi yang tepat.

 

2.2. Mode Reproduksi Chlamydia

 

Semua anggota Chlamydia tanpa diragukan lagi menunjukkan siklus perkembangan bifasik yang khas, bergantian antara dua bentuk morfologi yang berbeda: badan elementer (elementary bodies, EB) yang kecil (~0,3 μm), ekstraseluler, infeksius, dan tidak replikasi, serta badan retikulat (reticulate bodies, RB) yang lebih besar (~1 μm), intraseluler, tidak infeksius, dan replikasi.

 

Namun, mekanisme reproduksi Chlamydia telah banyak diperdebatkan dalam beberapa tahun terakhir. Studi sebelumnya menunjukkan bahwa RB dapat membelah secara simetris maupun asimetris. Jennifer K. Lee dan koleganya menggunakan mikroskop elektron tiga dimensi kuantitatif untuk menunjukkan bahwa RB C. trachomatis membelah melalui pembelahan biner, di mana sel bakteri induk menghasilkan dua sel anak dengan ukuran dan volume yang sama [9].

 

Namun, Natalie Sturd dan Elizabeth A. Rucks dengan jelas menekankan bahwa C. trachomatis membelah melalui mekanisme tunas terpolarisasi, bukan pembelahan biner, di mana sel anak awalnya berkembang dari salah satu kutub RB [10,11]. Meskipun terdapat asimetri awal, proses pembelahan Chlamydia akhirnya menghasilkan dua sel anak dengan ukuran yang sama, yang menunjukkan adanya potensi mekanisme regulasi ukuran sel [11].

 

Penelitian terbaru menantang klasifikasi biner konvensional Chlamydia dan memperkenalkan konsep pembelahan tunas terpolarisasi, sehingga menawarkan perspektif baru dalam penyelidikan reproduksi Chlamydia.

 

2.3. Perbedaan Morfologi dan Fisiologi EB dan RB

 

Membran EB terdiri dari ikatan disulfida intra- dan intermolekuler, terutama tersusun atas protein kaya sistein OmcA dan OmcB serta protein membran luar utama (MOMP). Protein membran luar kaya sistein ini memberikan kekakuan struktural yang diperlukan untuk mempertahankan integritas seluler di lingkungan ekstraseluler, sehingga berkontribusi pada ketahanan EB terhadap kondisi ekstraseluler yang keras [12].

 

Analisis proteomik kuantitatif mengungkapkan bahwa EB memiliki banyak protein esensial untuk metabolisme sentral dan katabolisme glukosa [13]. Selain itu, studi dalam sistem aksenik menunjukkan bahwa EB menunjukkan aktivitas metabolik dan biosintetik yang tinggi, bergantung pada D-glukosa-6-fosfat sebagai sumber energi [14]. Sumber energi ini mungkin mendorong ledakan aktivitas metabolik saat memasuki sel inang dan menggerakkan diferensiasi menjadi RB.

 

Saat berinteraksi dengan sel inang, EB dengan cepat diinternalisasi ke dalam vakuola (disebut "inklusi") dan menggunakan T3SS untuk mensekresikan berbagai protein efektor ke dalam sitoplasma sel [11]. Dalam 8–12 jam, EB berdiferensiasi menjadi RB yang aktif secara metabolik dan bereplikasi selama 24–48 jam [13].

 

Penurunan protein kompleks membran luar dan ikatan disulfida COMC pada RB meningkatkan fluiditas membran sekaligus meningkatkan aktivitas porin dari MOMP. Perubahan ini berkontribusi pada replikasi RB. RB sangat mengekspresikan protein yang terlibat dalam pembangkitan ATP, sintesis protein, dan transportasi nutrisi, seperti transporter nukleotida, ATP synthase tipe V, dan protein ribosomal [13]. Oleh karena itu, RB bergantung pada ATP dari inang sebagai sumber energi dan berpartisipasi dalam memperoleh nutrisi serta melakukan replikasi [15].



Gambar 1. Siklus Perkembangan Chlamydia

Siklus dimulai dengan perlekatan badan elementer (elementary bodies, EB) yang infeksius pada sel inang, diikuti oleh invasi EB ke dalam sel untuk membentuk vakuola. Dalam waktu 8–18 jam, EB berdiferensiasi menjadi badan retikulat (reticulate bodies, RB) yang tidak infeksius dan memanfaatkan nutrisi dari sel inang untuk replikasi. Dalam waktu 18–36 jam, RB kembali berdiferensiasi menjadi EB. Dalam waktu 36–48 jam, EB dilepaskan melalui lisis sel inang atau ekstrusi, menginfeksi sel-sel di sekitarnya dan memulai siklus perkembangan yang baru. Gambar ini dibuat menggunakan Figdraw.

 

2.4. Jalur Perkembangan Biphasik Chlamydia

 

2.4.1. Adhesi EB

Adhesi yang efektif pada sel inang memainkan peran krusial dalam invasi dan kelangsungan hidup Chlamydia (Gambar 1). Perlekatan Chlamydia melibatkan dua langkah: interaksi elektrostatis dengan afinitas rendah pada proteoglikan heparan sulfat (heparin sulfate proteoglycan, HSPG), diikuti oleh pengikatan dengan afinitas tinggi pada reseptor sel inang. Pengikatan ini memicu injeksi protein efektor ke dalam sitoplasma inang dan memfasilitasi pengambilan Chlamydia melalui T3SS [4].

 

Penelitian awal terutama berfokus pada MOMP (Major Outer Membrane Protein) sebagai adhesin [13]. Temuan terkini mengungkapkan bahwa keluarga protein membran polimorfik (polymorphic membrane proteins, Pmps) pada C. trachomatis, termasuk Pmp21 (juga dikenal sebagai Cpn0963) dan CT017 (juga dikenal sebagai Ctad1), berfungsi sebagai adhesin dan invasin dengan mengikat reseptor epidermal growth factor (epidermal growth factor receptor, EGFR) [16,17] dan subunit reseptor integrin-β1 (ITGB1), secara berturut-turut. Interaksi ini mengaktifkan ERK1 dan ERK2 untuk memfasilitasi invasi [4,18].

 

Fibroblast growth factor 2 (FGF2) berinteraksi dengan EB melalui ketergantungan pada HSPG, yang memfasilitasi pengikatan pada reseptor fibroblast growth factor (fibroblast growth factor receptor, FGFR). Jalur ini bergantung pada sintesis protein bakteri dan aktivasi jalur sinyal ERK1/2 [19]. Protein disulfida isomerase (PDI), komponen kompleks reseptor estrogen, memainkan peran penting dalam memfasilitasi perlekatan dan masuknya Chlamydia. PDI dapat mereduksi protein permukaan Chlamydia yang terikat erat oleh ikatan disulfida sebelum masuk ke sel inang, dan kemudian menyerang sel inang melalui reseptor yang berasosiasi dengan PDI [20]. Selain itu, C. trachomatis juga menggunakan beberapa reseptor tirosin kinase lainnya, termasuk reseptor ephrin A2 (EPHA2) [21], EGFR [22], dan PDGFR [23], untuk berinteraksi dengan sel inang dan membentuk inklusi.

 

2.4.2. Awal Masuknya EB

Ketika EB melekat pada sel inang, mereka mengirimkan berbagai efektor dan chaperone ke dalam sitoplasma sel (Gambar 1). Efektor yang sudah dikemas sebelumnya dikirim melalui T3SS untuk memulai pengaturan ulang sitoskeleton dan mendorong remodelling aktin, yang memfasilitasi internalisasi cepat Chlamydia yang menyerang [18] serta mengaktifkan jalur sinyal sel inang [24].

 

Efektor T3SS pada Chlamydia termasuk Translocated Early Phosphoprotein (TepP, juga dikenal sebagai CT875), Translocated Actin-Recruiting Phosphoprotein (TarP, juga dikenal sebagai CT456), CT166, Translocated Membrane-Associated Effector A (TmeA, juga dikenal sebagai CT694), dan TmEBs. TarP adalah protein dengan banyak domain yang memfasilitasi nukleasi dan polimerisasi aktin melalui domain aktin globular/aktin monomerik (G-actin) dan aktin filamen (F-actin), yang bersinergi dengan kompleks ARP2/3 inang [25,26]. TmeA adalah protein multidomain yang mengganggu dinamika aktin dengan berinteraksi dengan AHNAK11 [27], protein pengikat aktin. Interaksi ini terjadi melalui lokalisasi membrannya dan domain AHNAK. TmeA memiliki kemampuan untuk secara independen mengaktifkan protein neural Wiskott-Aldrich syndrome (N-WASP) untuk masuknya EB, terlepas dari TarP, atau memfasilitasi polimerisasi aktin yang bergantung pada ARP2 dan ARP3 [28,29].

 

Sitotoksin CT166, yang terletak di zona plastisitas C. muridarum, strain genital C. trachomatis, dan C. caviae, memberikan efek pada RHO GTPase RAC1 melalui glikosilasi, yang berpotensi menyebabkan depolimerisasi aktin setelah masuknya ke sel [15]. Tirosin kinase pada inang dapat memfosforilasi TepP, yang pada gilirannya merekrut protein adaptor eukariotik CRKI dan CRKII ke inklusi. Aktivasi fosfoinositida 3-kinase (PI3K) secara spasial oleh TepP telah terbukti memodulasi sinyal sel dan berpotensi memengaruhi peristiwa pengangkutan membran di hilir TarP [30].

 

Baik TepP maupun TarP, bersama dengan CT695 dan CT694, menggunakan chaperone Slc1 (juga dikenal sebagai CT043) untuk sekresi. Interaksi diferensial antara TarP dan TepP dengan Slc1 dapat menjelaskan sekresi TarP yang terjadi sebelum TepP [30,31]. Fungsi TmEBs tetap belum diketahui.

 

2.4.2. Masuknya EB

Ketika elemen tubuh elementer (Elementary Bodies, EB) menempel pada sel inang, mereka mengirimkan berbagai efektor dan protein pendamping (chaperones) ke dalam sitoplasma sel (Gambar 1). Efektor yang telah tersedia sebelumnya dikirim melalui sistem sekresi tipe III (Type III Secretion System, T3SS) untuk memulai pengaturan ulang sitoskeleton dan menginduksi pemodelan ulang aktin, yang memfasilitasi internalisasi cepat Chlamydia yang menyerang [18] serta mengaktifkan jalur pensinyalan inang [24].

 

Efektor T3SS Chlamydia termasuk Translocated Early Phosphoprotein (TepP, juga dikenal sebagai CT875), Translocated Actin-Recruiting Phosphoprotein (TarP, juga dikenal sebagai CT456), CT166, Translocated Membrane-Associated Effector A (TmeA, juga dikenal sebagai CT694), dan TmEB. TarP adalah protein dengan berbagai domain yang memfasilitasi nukleasi dan polimerisasi aktin melalui domain aktin globular/aktin monomerik (G-actin) dan aktin filamen (F-actin), bekerja sama dengan kompleks ARP2/3 inang [25,26]. TmeA adalah protein multidomain yang mengganggu dinamika aktin dengan berinteraksi dengan AHNAK11 [27], protein pengikat aktin. Interaksi ini terjadi melalui lokalisasinya di membran dan domain AHNAK. TmeA memiliki kemampuan untuk secara independen mengaktifkan protein sindrom Wiskott–Aldrich neural (N-WASP) untuk masuk, terlepas dari TarP, atau memfasilitasi polimerisasi aktin yang bergantung pada ARP2 dan ARP3 [28,29]. Sitotoksin CT166, yang terletak di zona plastisitas C. muridarum, C. trachomatis strain genital, dan C. caviae, memengaruhi GTPase RHO RAC1 melalui glikosilasi, yang berpotensi menyebabkan depolimerisasi aktin setelah masuknya sel [15].

 

Kinase tirosin inang dapat memfosforilasi TepP, yang kemudian merekrut protein adaptor eukariotik CRKI dan CRKII ke inklusi. Aktivasi fosfoinositida 3-kinase (PI3K) yang terbatas secara spasial oleh TepP telah terbukti memodulasi pensinyalan sel dan mungkin memengaruhi peristiwa lalu lintas membran yang berada di hilir TarP [30]. TepP dan TarP, bersama dengan CT695 dan CT694, menggunakan protein pendamping Slc1 (juga dikenal sebagai CT043) untuk sekresi. Interaksi diferensial antara TarP dan TepP dengan Slc1 dapat menjelaskan sekresi TarP yang mendahului TepP [30,31]. Fungsi TmEB belum diketahui.

 

Polimerisasi aktin disertai dengan pemodelan ulang membran secara ekstensif, yang difasilitasi oleh faktor inang seperti klatrin, kavelolin, dan mikrodomain yang kaya kolesterol [15,32]. Melalui mediasi klatrin atau vesikel, membran yang mengikat bakteri mulai mengalami invaginasi. Filopodia sel inang juga dapat memediasi penyerapan EBs melalui sorting nexin [33]. Aktivasi substrat toksin botulinum terkait RAS 1 (RAC1) merekrut regulator aktin seperti Wiskott–Aldrich Syndrome Protein Family Member 2 (WAVE2; juga dikenal sebagai WASF2), protein terkait aktin 2 (ARP2), interaktor ABL 1 (ABI1), dan ARP3, yang diperlukan untuk reorganisasi aktin dan untuk masuknya C. trachomatis [34]. Selain itu, GTPase keluarga RHO, regulator polimerisasi aktin, penting untuk internalisasi [12].

 

2.4.3. Konversi EB menjadi RB

Setelah endositosis, beberapa EB mengikat dan masuk ke dalam sel inang yang sama untuk membentuk inklusi individu, yang kemudian menyatu melalui fusi homotipik menjadi satu inklusi besar. Di dalam inklusi ini, EB mengalami diferensiasi menjadi RB yang replikatif [35] (Gambar 1).

 

Chlamydia memicu replikasi genom dan biosintesis prekursor peptidoglikan, yang menyebabkan hilangnya infektivitas sambil memperoleh karakteristik fenotip dan biokimia yang khas seperti RB. Penambahan metabolit, seperti glutamin dan G6P, ke dalam medium aksenik menyebabkan transformasi yang signifikan dari morfologi EB menjadi bentuk intermediat yang menunjukkan karakteristik peralihan antara EBs dan RB [36]. Glutamin memainkan peran penting dalam biosintesis prekursor peptidoglikan, yang terutama disintesis selama pembelahan RB, sehingga menjadi sinyal nutrisi yang penting untuk transisi dari EB ke RB. Namun, perlu diakui bahwa kultur aksenik tidak sepenuhnya merepresentasikan lingkungan sel inang yang kompleks di dalam inklusi C. trachomatis [35].

 

2.4.4. Transisi RBs menjadi EBs

Transformasi Reticulate Bodies (RB) yang rapuh dan berukuran besar, yang secara eksklusif hidup di dalam sel inang, menjadi Elementary Bodies (EB) yang lebih kecil dan tahan terhadap kondisi ekstraseluler, terjadi melalui perubahan morfologi dan biokimia tertentu (Gambar 1). Proses diferensiasi ini dimediasi oleh protein kecil mirip histon, Hc1 (HctA), yang berperan sebagai protein pengikat DNA dan RNA. Hc1 menurunkan ekspresi gen secara in vitro, menghasilkan kondensasi nukleoid dan kepadatan DNA yang lebih tinggi dalam EB dibandingkan RB [37]. Perubahan lain yang signifikan selama transisi dari RBs ke EB adalah stabilisasi permukaan pada EB, yang dicapai melalui pembentukan ikatan disulfida yang menyilang antara protein kaya sistein [38].

 

Pada tahap awal reproduksi Chlamydia, RB mungkin berada dalam kontak yang lebih dekat dengan membran inklusi, yang memfasilitasi akuisisi nutrisi. Penelitian menunjukkan bahwa pelepasan RBs dari membran inklusi dan deaktivasi aparatus Type III Secretion System (T3SS) dapat secara langsung memengaruhi pengambilan nutrisi [39]. Keterbatasan ketersediaan nutrisi dalam inklusi dapat membatasi ukuran keturunan RB dan mendorong konversi mereka menjadi EB [40].

 

2.4.5. Pelepasan EB

Pelepasan EB dari sel inang dilakukan melalui dua mekanisme eksklusif: lisis sel, yang dipicu oleh aktivasi protease sistein, atau ekstrusi vakuola Chlamydia maupun pelepasan Chlamydia dalam fragmen sitoplasma yang dikelilingi oleh membran sel (Gambar 1). Kedua mekanisme ini melibatkan proses yang bergantung pada aktin dan miosin [41].

 

Pada mekanisme lisis sel, EB dilepaskan melalui permeabilisasi membran inklusi, diikuti oleh permeabilisasi membran inti, dan akhirnya lisis membran plasma yang bergantung pada kalsium [41]. Penelitian menunjukkan bahwa efektor sistem sekresi tipe II (Type II Secretion System - T2SS), yaitu Chlamydia protease-like activity factor (CPAF, juga dikenal sebagai CT858), serta CPAF sitosolik aktif, kemungkinan berperan dalam lisis sel inang dan pelepasan EBs.

 

Pada jalur ekstrusi yang menyerupai eksositosis, integritas sel inang tetap terjaga melalui penjepitan membran yang diikuti oleh pengeluaran inklusi. Hybiske dan Stephens menemukan bahwa ekstrusi ini merupakan vesikula yang dipenuhi oleh Chlamydia yang keluar dari sel yang terinfeksi [41]. Vesikula ini mengandung Chlamydia yang terbungkus dalam inklusi utuh, yang dikelilingi oleh sitoplasma yang berasal dari sel inang. Selama ekstrusi, sel yang terinfeksi dapat melepaskan seluruh muatan bakteri intraselulernya atau menyisakan inklusi yang lebih kecil. Akhirnya, ekstrusi yang dilepaskan ini mengalami lisis untuk membebaskan EBs, sehingga memungkinkan mereka menginfeksi sel inang baru [38].

 

3. AKUISISI NUTRISI DAN METABOLISME INTRASELULER CHLAMYDIA

 

3.1. Akuisisi Nutrisi

 

Spesies Chlamydia tidak memiliki enzim biosintetik penting dan bahkan jalur metabolisme tertentu [32,42]. Oleh karena itu, mereka bergantung pada sel inang untuk menyerap nutrisi yang diperlukan bagi pertumbuhan dan reproduksinya. Akuisisi nutrisi esensial oleh inklusi Chlamydia melibatkan pengalihan selektif vesikula transportasi dan pembajakan organel intraseluler. Proses ini dicapai melalui berbagai mekanisme, termasuk rekrutmen Rab GTPase dan SNARE, translokasi organel ke dalam lumen inklusi, serta fragmentasi aparatus Golgi yang dimediasi oleh proteolisis [43].

 

Lipid eukariotik, seperti fosfatidilkolin, fosfatidilinositol, sfingomielin, dan kolesterol, sangat penting bagi membran Chlamydia. Lipid ini memiliki peran penting dalam berbagai proses, termasuk fusi homotipik, replikasi, pertumbuhan, stabilitas membran inklusi, reaktivasi dari kondisi persisten, serta diferensiasi kembali dari RB menjadi EB. Chlamydia juga menargetkan kolesterol sebagai sumber membran potensial selama kolonisasi sel inang dan memanipulasi sinyal serta lalu lintas sel inang [44,45]. Sfingomielin dan kolesterol diperoleh dari aparatus Golgi atau badan multivesikular [46]. Droplet lipid (LD) adalah organel penyimpanan lipid netral yang terakumulasi dan masuk ke dalam inklusi Chlamydia selama infeksi. LDs ini merupakan organel yang berasal dari retikulum endoplasma yang terdiri dari inti lipid netral yang dikelilingi oleh lapisan fosfolipid [47,48].

 

Ketersediaan sumber karbon dan energi yang memadai sangat penting untuk produksi intermediat metabolik dan reaksi seluler. Karena tidak memiliki gen hexokinase, yang mengkatalisasi konversi glukosa menjadi glukosa-6-fosfat (G6P), Chlamydia tidak mampu memetabolisme glukosa inang secara langsung. Sepanjang siklus perkembangan, Chlamydia mengekspresikan gen yang mengkodekan transporter glukosa-6-fosfat (UhpC) serta gen-gen yang mengkodekan enzim-enzim utama dalam jalur glikolisis dan pentosa fosfat. Hal ini memungkinkan mereka untuk secara langsung memanfaatkan G6P inang melalui anti-transporter UhpC dan memasuki proses metabolisme. G6P yang diperlukan oleh Chlamydia dapat diperoleh dari sel inang, vakuola inklusi, atau cadangan glikogen sitoplasma, baik secara langsung dari sitoplasma inang atau disintesis melalui pengenalan glukosidina difosfat ke dalam inklusi. Meskipun G6P dapat dioksidasi melalui salah satu jalur, hanya oksidasi melalui jalur glikolisis yang menghasilkan produksi ATP.

 

Pada tahap reproduksi badan retikulat (RB), G6P terutama digunakan untuk sintesis lipopolisakarida (LPS). RBs sangat mengekspresikan protein yang terlibat dalam pembentukan ATP, sintesis protein, dan transportasi nutrisi, seperti sintase ATP tipe-V, protein ribosomal, dan transporter nukleotida. Hal ini membuat Chlamydia sepenuhnya bergantung pada ATP inang sebagai sumber energinya [13,49]. Setelah RB bertransformasi menjadi badan elementer (EB), sumber energi utama diperoleh dari ATP yang dihasilkan melalui konversi G6P menjadi piruvat dalam proses glikolisis. Selain itu, EB juga dapat memperoleh energi dengan mendegradasi glikogen di lingkungan ekstraseluler [42,50].

 

Metabolisme Asam Amino dan Nukleotida

 

Genom Chlamydia telah terbukti memiliki jalur biosintesis yang tidak lengkap atau hilang untuk sebagian besar asam amino, sehingga memerlukan pengambilan asam amino eksogen. Untuk memfasilitasi hal ini, Chlamydia memiliki berbagai transporter asam amino, termasuk transporter asam amino netral, anti-transporter asam amino, transporter asam amino bercabang, dan berbagai transporter ABC [43]. Saat bersaing dengan sel inang untuk asam amino yang tersedia, Chlamydia terutama bergantung pada glutamin, histidin, fenilalanin, leusin, dan valin untuk pertumbuhannya [51].

 

Meskipun enzim yang dikodekan oleh Chlamydia mampu menghasilkan ATP melalui fosforilasi tingkat substrat dan mensintesis CTP dari UTP melalui sintase CTP, mikroorganisme ini tetap bergantung pada ATP, GTP, dan UTP yang berasal dari sel inang untuk memenuhi kebutuhan metaboliknya. Penting untuk dicatat bahwa genom C. trachomatis tidak mengandung satu set lengkap enzim yang diperlukan untuk biosintesis nukleotida, sehingga membutuhkan pasokan nukleotida dari inang [43]. Studi menunjukkan bahwa C. trachomatis memiliki setidaknya dua transporter nukleotida (Npt): Npt1 dan Npt2. Secara spesifik, Npt1 memfasilitasi impor ATP dan ekspor ADP dari sel inang ke bakteri, sedangkan Npt2 mengkatalisasi pengambilan GTP, UTP, CTP, dan ATP yang bergantung pada proton [52]. Spesies Chlamydia yang berbeda menunjukkan variasi dalam kemampuan metabolisme nukleotidanya [43].

 

Metabolisme Intraseluler

 

Ketergantungan Chlamydia pada inangnya sebagai tempat replikasi berkaitan erat dengan metabolisme yang memengaruhi adaptabilitas terhadap lingkungan, kemampuan reproduksi, dan kemampuannya untuk berfungsi secara mandiri [53,54]. Metabolisme karbon sentral Chlamydia mencakup jalur glikolisis lengkap, jalur pentosa fosfat (PPP), dan siklus sitrat (TCA) parsial [55]. Penelitian juga mengonfirmasi bahwa PEP karboksikinase (PckA), yang mengubah oksaloasetat menjadi PEP, memanfaatkan glutamin/glutamat atau asam dikarboksilat dari siklus TCA sebagai sumber karbon tambahan [55]. Pertumbuhan C. trachomatis dalam kultur sel dimungkinkan dengan malat, glutamat, 2-oksoglutarat, atau oksaloasetat sebagai sumber karbon utama, meskipun tingkat replikasi Chlamydia menurun secara signifikan dibandingkan saat glukosa digunakan sebagai sumber karbon utama [56].

 

Chlamydiaceae tidak memiliki sitrat sintase (GltA), akonitase (Acn), dan isositrat dehidrogenase (Icd), yang menyebabkan siklus TCA tidak lengkap [57,58]. Selain itu, tidak adanya piruvat karboksilase mencegah konversi piruvat menjadi oksaloasetat, dan genom Chlamydia tidak memiliki gen homolog sintase oksoglutarat, yang menjelaskan pembentukan suksinat secara unidirectional oleh 2-oksoglutarat dehidrogenase (Suc) [54]. C. trachomatis memiliki semua enzim yang diperlukan untuk PPP, yang memungkinkannya menghasilkan NADPH dan pentosa fosfat yang diperlukan untuk sintesisnya.

 

Lebih lanjut, Chlamydia memiliki jalur glukoneogenesis lengkap dan kapasitas enzimatik untuk sintesis serta degradasi glikogen [14,59]. Enzim yang dikodekan Chlamydia dapat mengubah glukosa-6-fosfat menjadi piruvat melalui glikolisis, memungkinkan produksi ATP melalui fosforilasi tingkat substrat yang dimediasi oleh fosfogliserat kinase dan piruvat kinase. Namun, hubungan antara glikolisis dan siklus TCA parsial tampaknya unidirectional. PckA hanya memfasilitasi konversi oksaloasetat menjadi PEP.

 

Analisis genom menunjukkan bahwa Chlamydiaceae memiliki rantai respirasi lengkap dan minimal yang dapat menghasilkan ATP melalui fosforilasi oksidatif. Rantai ini mencakup Na+-translocating NADH dehydrogenase (Nqr, kompleks I), succinate dehydrogenase (SdhA-C, kompleks II), cytochrome bd oxidase (CydAB, kompleks IV), dan V-type ATPase (kompleks V) [14]. Kehadiran potensial oksidase mirip cytochrome bd, yang umumnya memiliki afinitas oksigen tinggi, menunjukkan bahwa Chlamydia mungkin menghadapi tingkat oksigen terbatas selama tumbuh di dalam sel dan akibatnya menunjukkan karakteristik gaya hidup mikroaerofilik [60,61]. Rantai respirasi ini memfasilitasi pembentukan bentuk teroksidasi NADH dan FADH2, yang kemudian direduksi selama glikolisis dan siklus TCA. Selain itu, rantai ini memungkinkan bakteri membangun potensi membran elektrokimia di membran plasma untuk mendorong transportasi [62].

 

4. EFEK PRO-KEMATIAN OLEH CHLAMYDIA

 

4.1. Pelepasan Sel Inang

 

Penelitian yang dilakukan oleh Hybiske dan Stephens mengamati bahwa kematian sel inang tahap akhir terjadi dalam pola bertahap dari dalam ke luar. Proses ini dimulai dengan pecahnya membran inklusi, diikuti oleh pecahnya struktur intraseluler lain seperti amplop nuklir. Pada akhirnya, proses ini berujung pada pecahnya membran plasma sel inang. Pecahnya membran inklusi dapat dihambat secara efektif, dan durasi kematian sel inang diperpanjang secara signifikan oleh E64, yaitu inhibitor protease sistein yang kuat. Temuan ini mendukung hipotesis bahwa bakteri berperan dalam memicu pecahnya membran inklusi. Dukungan lebih lanjut diperoleh dari studi lain yang menunjukkan keterlambatan atau hambatan dalam pelepasan alami C. trachomatis L2 dari sel HeLa ketika kloramfenikol, inhibitor sintesis protein bakteri, diberikan selama tahap akhir infeksi. Selain itu, lisis membran plasma inang dan/atau inklusi dipengaruhi oleh faktor-faktor seperti CPAF, PGP4, dan CT153, serta keterlibatan enzim protease (63).

 

Untuk menyelidiki pelepasan Chlamydia dari sel yang terinfeksi, Kerr et al. menggunakan ablasi multiphoton untuk secara selektif merusak inklusi Chlamydia dalam sel inang. Mereka mengamati bahwa jika ablasi pecahnya inklusi terjadi pada saat tertentu selama infeksi, ini mengakibatkan pecahnya membran plasma inang dan dapat mempercepat pertumbuhan bakteri. Karena perlakuan kloramfenikol dan penghambatan CPAF tidak memengaruhi kematian sel akibat ablasi, dapat disimpulkan bahwa pecahnya membran plasma didorong oleh sel inang. Selain itu, diasumsikan bahwa calpain inang dapat berkontribusi pada pecahnya inklusi, yang selanjutnya mendorong kerusakan membran sel inang, sebagaimana ditunjukkan oleh keterlambatan pecahnya inklusi ketika inhibitor calpain hadir (64).

 

4.2. Sitotoksisitas Chlamydia

 

Istilah “toksisitas segera yang tidak tergantung pada multiplikasi,” sebagaimana dikemukakan oleh Moulder et al., merujuk pada efek sitotoksik yang diamati pada sel eukariotik yang dikultur setelah paparan infeksi dengan Chlamydia Elementary Bodies (EBs) dalam jumlah tinggi. Pada awal 1940-an, Rake et al. menunjukkan bahwa pemberian intravena Chlamydia (C. trachomatis, C. muridarum, atau C. psittaci) menyebabkan toksemia dan kematian cepat atau gejala khas infeksi seperti bulu rontok, punggung membungkuk, dan penurunan berat badan pada tikus dalam waktu 4–24 jam pasca-infeksi. Pemberian Chlamydia yang diinaktivasi, serum antikorelasi Chlamydia, atau perlakuan awal dengan suspensi Chlamydia sebelum infeksi dapat menonaktifkan toksin dan melindungi tikus dari kematian (65). Temuan ini menunjukkan bahwa EBs infeksius mungkin menghasilkan toksin, terutama serovar D dan varian L2c dari serovar L2 C. trachomatis, yang menyoroti peran signifikan aktivitas seperti toksin EBs sebagai faktor virulensi dalam patogenesis Chlamydia (66,67).

 

Dosis tinggi Chlamydia menyebabkan kematian sel yang cepat pada sel yang dikultur (fibroblas murine, sel HeLa, dan makrofag murine), yang dapat disebabkan oleh kerusakan fisik langsung. Fenomena ini dikenal sebagai sitotoksisitas langsung. Sitotoksisitas langsung menunjukkan sifat nekrotik dengan tingkat potensi yang berbeda-beda. Toksisitas dosis tinggi C. psittaci untuk sel L tidak berkurang oleh inhibitor yang menargetkan sintesis dan transkripsi protein bakteri (68). Ketika sel terpapar pada dosis Chlamydia yang lebih rendah (10–100 ID50 per sel), diamati adanya toksisitas yang tergantung dan tidak tergantung pada multiplikasi. Namun, ketika dosisnya turun di bawah 10 ID50 per sel, toksisitas yang tidak terkait dengan replikasi bakteri menghilang, dan kematian sel inang menjadi bergantung pada masuknya bakteri ke dalam sel dan replikasi intraseluler. Selain itu, kerusakan sel inang hanya diamati pada 48–72 jam pasca-infeksi dengan dosis rendah ini, menunjukkan terjadinya kematian sel inang tahap akhir (69).

 

Dampak Chlamydia melampaui viabilitas dan proliferasi sel yang terinfeksi, juga memengaruhi nasib sel yang tidak terinfeksi. Penelitian menunjukkan bahwa sel tetangga tanpa inklusi menunjukkan peningkatan signifikan dalam tingkat apoptosis dibandingkan dengan sel epitel yang terinfeksi Chlamydia (70). Selain itu, makrofag yang terinfeksi C. trachomatis melepaskan TNFα, yang berperan penting dalam menginduksi apoptosis sel T (71). Selain potensinya untuk menyebabkan kerusakan jaringan, peradangan, dan sequelae pasca-infeksi, kematian sel yang diinduksi Chlamydia pada sel tetangga dapat menguras sel imun dan menghambat respons imun anti-Chlamydia.

 

5. PERTAHANAN SEL INANG TERHADAP CHLAMYDIA

 

5.1. Nasib Sel

 

5.1.1. Apoptosis (72)

Sejak 1998, Ojcius dan koleganya menggunakan berbagai metode untuk menunjukkan bahwa C. caviae dapat menginduksi apoptosis pada sel HeLa dan makrofag murine (73). Selanjutnya, banyak ilmuwan telah mendemonstrasikan fenomena ini menggunakan fluoresensi ANNEXIN 5, dan dalam beberapa studi, uji mikroskopik juga mengonfirmasi kemunculan karakteristik seperti apoptosis pada sel yang mengandung inklusi Chlamydia (Gambar 2). Selain itu, fragmentasi DNA dan kondensasi nuklir diamati pada sel yang terinfeksi C. muridarum, C. psittaci, atau C. trachomatis L2 (70).

 


Gambar 2. Nasib Sel Inang

Sel yang terinfeksi Chlamydia dapat mengalami berbagai keadaan seluler, termasuk kematian sel terprogram (apoptosis), nekrosis teratur (necroptosis), proses penghancuran diri sendiri (autofagi), dan kematian sel inflamasi (piroptosis).

(a) Apoptosis ditandai dengan pengurangan ukuran sel, kondensasi kromatin nuklir, fragmentasi nukleus, dan adanya apoptosom pada permukaan membran sel.

(b) Necroptosis ditandai dengan peningkatan permeabilitas membran, yang menyebabkan pembengkakan sel dan deformasi atau pembesaran organel. Morfologi nuklir awal tetap tidak berubah, diikuti dengan pecahnya sel secara bertahap.

(c) Autofagi ditandai dengan adanya autofagosom, yaitu struktur seperti vakuola yang terdiri dari membran bilayer atau multilayer.

(d) Piroptosis ditandai dengan pembengkakan sel yang lebih sedikit, sementara infeksi Chlamydia memicu pembentukan inflammasom dalam sel inang, yang selanjutnya menyebabkan terciptanya lubang-lubang kecil di membran sel inang dan pelepasan sitokin inflamasi.

 

5.1.1. Jalur Apoptosis

Dua rangsangan utama yang bersifat pro-apoptotik, STS dan TNF/CHX, memicu apoptosis melalui jalur pensinyalan yang berbeda: jalur intrinsik dan jalur ekstrinsik dari apoptosis, masing-masing. Pada jalur intrinsik, MOMP dimediasi oleh protein keluarga BCL-2 yang pro-apoptotik, BAX dan BAK [74]. Proses ini diatur secara ketat oleh protein BH3-only pro-apoptotik dan protein keluarga BCL-2 yang anti-apoptotik [31,75], yang mengarah pada pelepasan sitokrom c dan aktivasi kaspase inisiator CASP9 [76]. Selanjutnya, CASP9 mengaktifkan kaspase efektor (CASP3 dan CASP7), yang memicu proses degradasi seluler [32]. Pada jalur ekstrinsik, aktivasi kaspase inisiator CASP8 dapat dimulai dengan pembentukan kompleks pensinyalan melalui interaksi dengan reseptor kematian seperti reseptor TNF-α [35]. Dalam kebanyakan kasus, induksi MOMP melalui amplifikasi pensinyalan pro-kematian yang bergantung pada CASP8 diperlukan untuk induksi kematian sel, meskipun pada beberapa jenis sel, CASP8 memiliki kemampuan untuk mengaktifkan langsung kaspase efektor apoptosis [36].

 

5.1.2. Nekroptosis

Dengan menggunakan mikroskopi video waktu-larut untuk memantau nasib sel yang terinfeksi dan menganalisis integritas membran plasma inang serta aktivitas kaspase, Barbara S. Sixt et al. telah menunjukkan bahwa sel yang terinfeksi Chlamydia tidak menghindari kematian dalam kondisi pro-apoptotik, melainkan menjalani bentuk nekrosis yang atipikal. Nekroptosis ini sebagian dipengaruhi oleh keberadaan bakteri dan sel yang terinfeksi mengalami nekrosis, yang ditandai dengan pecahnya mendadak membran plasma sel inang dan pelepasan isi seluler berikutnya (Gambar 2). Proses ini tidak melibatkan aktivasi kaspase efektor apoptosis atau menunjukkan fitur morfologi yang biasanya dikaitkan dengan apoptosis [77].

 

5.1.3. Autophagy

Induksi autofagi oleh Chlamydia tergantung pada spesies dan garis sel yang terlibat (Gambar 2). Autofagi meningkat secara signifikan selama tahap replikasi infeksi C. trachomatis pada penyakit LGV. Selain itu, pertumbuhan C. pneumoniae dan C. trachomatis ditemukan terhambat ketika inhibitor autofagi, seperti 3-metiladenin (3-MA) dan bafilomisin A1 (BafA1), diberikan. Menariknya, ketidakhadiran protein terkait autofagi Atg5−/− atau Irga6−/− dalam fibroblas embrionik tikus (MEFs) menyebabkan peningkatan pertumbuhan chlamydia yang menarik ketika distimulasi oleh IFNγ, dibandingkan dengan MEFs normal [78,79]. Hal ini menunjukkan bahwa protein-protein ini memainkan peran penting dalam memfasilitasi pertahanan melawan infeksi C. trachomatis yang dimediasi oleh autofagi [79]. Dengan menghindari eliminasi dari sistem kekebalan bawaan dan adaptif inang serta mengeksploitasi proses autofagi, C. trachomatis membentuk infeksi persisten [80].

 

5.1.4. Pyroptosis [72] (Gambar 2)

Berbagai studi telah menunjukkan bahwa Chlamydia spp. memiliki kemampuan untuk memulai inflammasom kanonik, khususnya menargetkan protein yang mengandung domain PYD, NACHT, dan LRR 3 (NLRP3) serta inflammasom absent in melanoma 2 (AIM2), biasanya dalam waktu singkat setelah infeksi. Akibatnya, infeksi ini dapat menginduksi aktivasi CASP1 dan sekresi sitokin pro-inflamasi IL-1β dan IL-18. Namun, fokus utama dari studi-studi ini adalah untuk memeriksa hubungan antara Chlamydia spp. dan monosit atau makrofag manusia atau murin. Penelitian terbatas telah menunjukkan adanya aktivasi inflammasom pada sel epitel, meskipun responnya tertunda. Dibandingkan dengan C. trachomatis (D atau L2), C. caviae, dan C. muridarum, C. pneumoniae menunjukkan kemampuan yang lebih kuat untuk menginduksi inflammasom dan aktivasi CASP1. Ada bukti yang menunjukkan bahwa jalur inflammasom non-kanonik dapat dipicu oleh baik C. trachomatis maupun C. muridarum, yang mengarah pada kematian sel pyroptosis pada makrofag yang terinfeksi yang berasal dari sumsum tulang tikus (BMDM), dengan keterlibatan CASP1 dan CASP11 [81,82]. Selain itu, beberapa studi telah menunjukkan bahwa defisiensi atau penekanan CASP1 dalam sel inang yang terinfeksi dapat memengaruhi proliferasi intraseluler Chlamydia secara merugikan [83,84,85].

 

5.2. Strategi Anti-Kematian Sel Inang

 

5.2.1. Jalur Pro-Kehidupan

Chlamydia dapat mengaktifkan jalur pro-kehidupan sel inang dan jalur anti-apoptotik. Jalur pensinyalan kelangsungan hidup intraseluler yang diaktifkan oleh infeksi Chlamydia mencakup jalur pensinyalan polo-like kinase 1/3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1/Myc proto-oncogene (PLK1/PDPK1/MYC), jalur mitogen-activated protein kinase (MAPK) Raf/MEK/ERK, dan jalur phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B (PI3K/AKT) [63,64,86,87].

 

C. trachomatis mengaktifkan jalur PI3K dengan mengikat EPHA2, yang menyebabkan internalisasi reseptor ini bersama dengan EB. Internaliasi ini terus menghasilkan sinyal kelangsungan hidup yang persisten yang penting untuk replikasi bakteri [88]. Peningkatan ekspresi ERK meningkatkan tingkat EPHA2, yang menghasilkan aktivasi loop umpan balik yang terlibat dalam kelangsungan hidup inang [88]. Jalur pensinyalan ERK-MAPK memainkan peran penting dalam mengatur perolehan nutrisi bakteri, ekspresi faktor anti-apoptotik, dan sintesis sitokin pro-inflamasi [89,90,91]. Penghambatan terarah dari jalur pensinyalan ini dapat meningkatkan kerentanannya sel yang terinfeksi terhadap apoptosis yang diinduksi oleh staurosporine (STS) dan Granzyme B [91,92]. Selain itu, aktivasi ERK awal telah dikaitkan dengan protein efektor Chlamydia TARP yang memfosforilasi SHC1 dan mengaktifkan jalur MEK/ERK [93]. Studi terbaru juga menyarankan bahwa sekresi protein Chlamydia yang dikodekan oleh plasmid, PGP3, dapat menghambat apoptosis dengan menginduksi jalur PI3K/AKT dan ERK [94,95,96]. Pada kasus C. psittaci, sel HeLa yang terinfeksi mengaktifkan jalur ERK dan U0126 meningkatkan kerentanannya sel yang terinfeksi terhadap apoptosis yang diinduksi oleh STS [97]. Akhirnya, Inc Cpn1027 dari C. pneumoniae berinteraksi dengan protein aktivasi/proliferasi sitoplasma 2 (CAPRIN2) dan glycogen synthase kinase 3β (GSK3β), keduanya merupakan anggota jalur β-catenin–WNT, yang memfasilitasi aktivasi transkripsi gen-gen pro-kehidupan [4].

 

Jalur sinyal yang dilalui oleh Chlamydia untuk menginduksi kelangsungan hidup sel inang dipengaruhi oleh spesies Chlamydia dan jenis sel yang terinfeksi. C. pneumoniae menginduksi aktivasi NFκB pada sel epitel manusia dan lini sel mononuklear manusia, Mono Mac 6, dan penggunaan inhibitor translokasi nuklir NFκB (CAPE) serta pengurangan subunit P65 NFκB yang dimediasi siRNA dapat meningkatkan sensitivitas sel infeksi terhadap apoptosis yang diinduksi oleh TNFα/CHX dan STS [98], yang menunjukkan bahwa aktivasi NFκB selama infeksi sangat penting untuk kelangsungan hidup sel inang; oleh karena itu, menghambatnya menginduksi apoptosis pada sel-sel ini [99,100]. Namun, infeksi sel epitel manusia dengan C. trachomatis tidak menghasilkan aktivasi NFκB, dan menghambat aktivasi NFκB pada sel-sel ini tidak meningkatkan sensitivitas terhadap apoptosis yang diinduksi oleh STS atau TNFα/CHX. Selain itu, aktivasi jalur Janus kinase/signal transducer dan activator of transcription protein 3 (JAK/STAT3) telah diusulkan sebagai faktor yang berkontribusi terhadap pengembangan resistensi terhadap apoptosis selama infeksi dengan spesies ini [101].

 

5.2.2. Jalur Anti-Apoptosis

Efek anti-apoptotik dari Chlamydia pertama kali diakui dua puluh tahun yang lalu [15]. Pada tingkat seluler, aktivitas anti-apoptotik sel inang mendominasi selama perkembangan awal dan pertengahan Chlamydia, sementara sel inang memproduksi, termasuk menghambat atau menginduksi apoptosis dan bentuk kematian sel lainnya, selama perkembangan Chlamydia tahap akhir, memberikan jalur keluar untuk sel-sel yang terinfeksi dan memfasilitasi penyebaran infeksi [4,102,103]. Pada tingkat jaringan, apoptosis adalah mekanisme pelarian imun yang menginduksi kematian sel yang tidak inflamasi pada sel yang terinfeksi dan juga membatasi kekebalan adaptif dengan menginduksi apoptosis sel T.

 

Sel-sel inang yang terinfeksi dengan Chlamydia spp. menunjukkan resistensi otonom sel terhadap rangsangan apoptosis intrinsik dan ekstrinsik [87]. Chlamydia spp. memiliki kemampuan untuk menghambat apoptosis intrinsik melalui berbagai mekanisme, termasuk ubiquitinasi penekan tumor p53 oleh MDM2 diikuti dengan degradasinya melalui proteasom [63,64], sekuestrasi protein pro-apoptotik protein kinase Cδ (PKCδ) atau BCL-2-associated agonist of cell death (BAD) pada membran inklusi melalui diasilgliserol atau pengikatan 14-3-3β pada Incs [57], degradasi protein pro-apoptotik [104,105], dan pemblokiran pelepasan sitokrom c mitokondria, serta peningkatan atau stabilisasi protein anti-apoptotik seperti myeloid leukemia cell differentiation protein 1 (MCL1), cIAP2 (juga dikenal sebagai BIRC3), atau BAG family molecular chaperone regulator 1 (BAG1) [15,95].

 

C. trachomatis menghambat apoptosis ekstrinsik dengan memblokir aktivasi caspase 8 melalui protein penghambat FLICE-like seluler, yang bertindak sebagai pengatur utama [106] dan menghambat pembentukan apoptosom [107,108]. Studi juga menunjukkan bahwa penghambatan aktivitas caspase-3 pada infeksi awal C. trachomatis dan C. pneumoniae juga dapat menimbulkan resistensi terhadap apoptosis yang diinduksi oleh staurosporine. Selain itu, mekanisme yang menonjol untuk mencegah kematian sel adalah degradasi protein pro-apoptotik BH3-only oleh CPAF, termasuk Bad, Bim, dan Puma. Proses ini mengarah pada penurunan aktivitas Bax dan Bak, memblokir pelepasan sitokrom c, serta peningkatan stabilitas IAP2 dan faktor pro-survival Mcl-1 selama infeksi [86,104,105].

 

5.3. Respons Imun Anti-Chlamydia pada Inang

 

5.3.1. IFNgama (IFNγ)

Selama periode awal 24 jam infeksi Chlamydia, bakteri berkembang biak dengan cepat dan dikenali oleh reseptor pola pengenalan seluler seperti TLR2, TLR3, NOD1, cGAS, dan STING. Selanjutnya (hari 1-3 pasca infeksi), pengenalan ini memicu produksi IFNγ, terutama oleh sel pembunuh alami (NK), sel limfoid bawaan (ILCs), dan sel γδT [109], memberikan rangsangan yang cukup bagi sel yang terinfeksi untuk membersihkan infeksi dan mencegah penyebaran. Setelah minggu pertama pasca infeksi, kekebalan adaptif mengambil tanggung jawab untuk memproduksi IFNγ. Sel Th1 terutama bertanggung jawab untuk menghasilkan IFNγ, dengan bantuan tambahan dari sel CD8+ T. Limfosit bertahan di lokasi infeksi selama beberapa minggu dan menunjukkan pembersihan infeksi secara spontan dalam periode 28 hingga 45 hari [109]. IFNγ bawaan memainkan peran penting dalam membatasi penyebaran awal C. muridarum, sementara IFNγ yang dihasilkan oleh Th1 sangat penting untuk mengatasi infeksi Chlamydia yang telah mapan [109].

 

Mekanisme resistensi IFNγ terhadap Chlamydia adalah sebagai berikut: (1) Peningkatan sintesis enzim nitric oxide synthase (iNOS) merangsang sintesis nitrogen oksida (NO). Meskipun peran NO dalam mengatasi Chlamydia masih belum jelas, telah diamati bahwa NO merusak DNA bakteri dan menunjukkan efek sitotoksik [110]. Studi menunjukkan bahwa tikus yang kekurangan iNOS mengalami hasil patologis yang lebih buruk selama infeksi C. trachomatis pada saluran genital, sementara pertumbuhan C. trachomatis berkurang pada fibroblas paru tikus knockout iNOS [111]. (2) Aktivasi indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) mengubah triptofan menjadi N-formil kinurenin. Selain itu, IDO menghambat produksi sitokin intraseluler lainnya dan berpotensi menginduksi apoptosis. Karena C. trachomatis tidak dapat mensintesis triptofan dan harus bergantung pada akuisisi dari inang, keberadaan enzim ini menyebabkan penurunan triptofan sel inang, sehingga menghambat pertumbuhan RBs [112]. Kehadiran kinurenin membatasi proliferasi sel CD4+ T dan menginduksi diferensiasi sel T regulator, yang mengarah pada pengurangan produksi IFNγ dan memfasilitasi reaktivasi C. trachomatis [113]. Dampak dari depleksi triptofan terhadap C. trachomatis memiliki dua aspek: Pertama, itu memicu eliminasi RBs. Kedua, itu membatasi proliferasi RB dengan menghentikan sintesis protein struktural, protein membran, dan lipopolisakarida. Begitu IFNγ dihilangkan atau ekspresi IDO berkurang, kapasitas reproduksi mereka dapat dipulihkan [114].

 

5.3.2. Imunitas Otonom Sel

Imunitas otonom sel mengacu pada kemampuan sel individu untuk mendeteksi, mengendalikan, dan mengeliminasi patogen yang menginvasi sel dengan menginduksi respons pertahanan seluler [115]. Respons imun otonom sel dapat dikategorikan secara fungsional menjadi dua kelompok: deteksi patogen melalui reseptor pola pengenalan (PRRs) dan pelaksanaan fungsi efektor antimikroba [115]. Hal ini merupakan inti dari patogenesis dan imunogenisitas infeksi C. trachomatis [116]. Imunitas otonom sel terhadap patogen intraseluler, seperti Chlamydia, sebagian dimediasi oleh keluarga protein GTPase terkait imun (IRG), yang berlokasi pada inklusi Chlamydia dan memulai penghancuran lisis inklusi yang ditargetkan [109]. Aktivasi PRRs mengarah pada pembentukan lingkungan mikro yang sangat pro-inflamasi di sekitar sel yang terinfeksi C. trachomatis, sehingga menginduksi pertahanan inang otonom sel baik pada sel yang terinfeksi maupun sel tetangga yang tidak terinfeksi [115]. Epitel yang terinfeksi memunculkan respons imun otonom sel, mengalami perubahan seluler, dan melepaskan sitokin pro-inflamasi yang merekrut dan mengaktifkan sel imun bawaan termasuk neutrofil, makrofag, sel dendritik, dan mungkin sel limfoid yang tinggal di jaringan untuk melawan C. trachomatis serta patogen intraseluler lainnya [116].

 

5.3.3. Respons Imun Innate

Sel pembunuh alami (sel NK) dengan cepat bermigrasi ke jaringan yang terinfeksi selama infeksi Chlamydia dan berfungsi sebagai produsen utama IFNγ pada tahap awal, yang memainkan peran penting dalam membentuk respons imun adaptif [113]. Sel NK memiliki kemampuan untuk mengeliminasi sel epitel yang terinfeksi C. trachomatis untuk menghambat proliferasi patogen. Sel dendritik (DC) adalah sel penyaji antigen yang khas. Sel DC yang belum matang mengeluarkan sitokin proinflamasi, seperti IL-6, TNF-α, CCR7, CXCL10, IL-1α, dan IL-12, setelah fagositosis C. muridarum untuk mempromosikan pematangan dan penyajian antigen mereka sendiri. DC in vivo mendegradasi Chlamydia dan menyajikannya kepada limfosit CD4+ naïve melalui molekul MHC II untuk mengaktifkan dan mendiferensiasi sel T menjadi subtipe Th1 dalam memulai respons imun seluler [117]. Makrofag bermigrasi ke lokasi infeksi untuk memfagositosis patogen dan menghasilkan sitokin proinflamasi [109]. Pembersihan C. muridarum oleh makrofag berhubungan dengan autofagi, yang meningkatkan kemampuan mereka dalam menyajikan antigen dan selanjutnya meningkatkan respons sel T. Penelitian telah menunjukkan bahwa IFNγ dapat meningkatkan autofagi pada makrofag dan meningkatkan molekul MHC II [118]. Neutrofil direkrut pada tahap awal infeksi Chlamydia dan dapat secara efektif mengeliminasi Chlamydia melalui fagositosis tubuh inklusi secara lengkap. Namun, sejauh mana efek protektifnya dapat bervariasi tergantung pada spesies Chlamydia [109].

 

5.3.4. Respons Imun Adaptif

Seiring berjalannya infeksi, sel penyaji antigen memulai imunitas adaptif, yang menghasilkan produksi antibodi anti-Chlamydia oleh sel B dan infiltrasi sel T CD4+ dan CD8+ spesifik Chlamydia ke dalam jaringan yang terinfeksi. Keterlibatan sistem imun adaptif sangat penting untuk memfasilitasi pembersihan Chlamydia dan memberikan perlindungan terhadap reinfeksi.

 

Meskipun Chlamydia adalah bakteri obligat intraseluler, bakteri ini dapat menginduksi imunitas humoralis melalui aktivasi sel B, yang menyebabkan produksi antibodi. Meskipun sel B sendirian mungkin tidak memberikan perlindungan terhadap infeksi genital primer Chlamydia, mereka mampu mencegah reinfeksi dengan menghasilkan IgA spesifik Chlamydia dalam sekresi genital [109] dan menghambat penyebaran bakteri ke jaringan yang lebih jauh [113,119].

 

Banyak bukti menunjukkan bahwa sel T CD4+ naïve berdiferensiasi dan berkembang menjadi sel Th1 penghasil IFNγ di bawah pengaruh IL-12, yang merupakan tipe sel adaptif utama untuk pertahanan dan pembersihan infeksi primer Chlamydia [109,113]. Dalam model tikus, tidak banyak bukti yang mendukung peran protektif populasi sel T lainnya dalam infeksi primer Chlamydia. Sel Th2 memperburuk infeksi Chlamydia dengan menghambat respons protektif Th1, dan respons Th2 yang meningkat berhubungan dengan tingginya kejadian hidrosalping pada tikus yang kekurangan IL-12. Tikus knock-out IL-17 yang terinfeksi C. muridarum menunjukkan pengurangan pengeluarannya bakteri dan penurunan infiltrasi neutrofil serta makrofag di lokasi infeksi. Penelitian lain menunjukkan bahwa tikus knock-out reseptor IL-17 menunjukkan fungsi imun Th1 yang sebagian terganggu selama infeksi C. muridarum, menunjukkan peran tidak langsung dari sel Th17 dalam mendukung respons Th1 [113].

 

Meskipun sel CD8+ T mampu mengenali dan mengeliminasi sel target yang mengekspresikan protein C. trachomatis Cap1 dan CrpA, serta mengeluarkan IFNγ untuk menyelesaikan infeksi Chlamydia, penelitian telah menunjukkan bahwa ketidakhadiran sel CD8 atau tikus yang kekurangan perforin tidak mempengaruhi laju pembersihan infeksi dibandingkan dengan tikus tipe liar, yang menunjukkan peran non-esensial mereka dalam membersihkan Chlamydia pada tikus [113]. Dalam model tikus C. muridarum, sel CD8+ T tidak diperlukan atau cukup untuk perlindungan terhadap infeksi primer atau sekunder; namun, mereka berkontribusi pada patologi imun yang terkait dengan infeksi. Sebaliknya, dalam model primata non-manusia, sel CD8+ T memainkan peran penting dalam imunitas protektif, karena penghapusan sel-sel ini setelah imunisasi dengan C. trachomatis yang dilemahkan secara signifikan mengurangi efek protektif vaksin [119].

 

6.  PENYAKIT YANG ADA, PENGOBATAN, DAN PENCEGAHAN CHLAMYDIA

 

6.1. Penyakit yang Ada pada Chlamydia

 

6.1.1. C. trachomatis dan Trachoma

C. trachomatis, bakteri yang bertanggung jawab menyebabkan trachoma dan infeksi saluran reproduksi, diklasifikasikan menjadi berbagai serotipe berdasarkan sifat antigenik MOMP. Serotipe A-C mampu menyebabkan trachoma, penyakit infeksi yang umum dan menjadi penyebab kebutaan global [120]. Gejala utamanya meliputi infeksi konjungtiva berulang pada masa kanak-kanak, yang kemudian menyebabkan peradangan kronis, jaringan parut konjungtiva, entropion (kelainan pada kelopak mata), trikhiasis akibat bulu mata yang menggosok kornea, dan akhirnya kebutaan pada orang dewasa. Trachoma aktif ditandai dengan respons imun yang persisten terhadap antigen Chlamydia yang menyebabkan peradangan parah pada konjungtiva kistik [121,122,123]. Untuk mengatasi tantangan besar dalam kesehatan masyarakat ini, Aliansi GET2020 merekomendasikan penerapan strategi SAFE: Operasi untuk mengoreksi trikhiasis; Antibiotik (azithromycin oral atau tetracycline topikal) untuk mengobati infeksi Chlamydia; Kebersihan wajah; dan Peningkatan lingkungan untuk mengurangi transmisi. Selain itu, Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) juga mendukung administrasi obat massal (MDA) ketika prevalensi trachoma aktif pada anak-anak usia 1–9 tahun mencapai 10% atau lebih [121].

 

6.1.2. C. psittaci dan Psittakosis

Psittakosis adalah infeksi zoonosis yang disebabkan oleh C. psittaci, yang terutama ditularkan kepada manusia dari burung melalui inhalasi organisme yang terdispersi dalam bentuk aerosol dari feses kering atau sekresi pernapasan, atau melalui kontak langsung [124]. Masa inkubasi berlangsung antara 5 hingga 14 hari, dan infeksi dapat berkisar dari tanpa gejala hingga penyakit ringan, dengan kasus berat yang berpotensi mengancam jiwa, terutama selama kehamilan, khususnya pada trimester kedua atau ketiga [124]. Gejala klinis psittakosis meliputi demam tinggi, menggigil, sakit kepala, nyeri otot, batuk yang tidak produktif, dan kesulitan bernapas [120]. Kasus berat dapat menyebabkan sindrom disfungsi organ multipel (MODS), pneumonia, dan gagal napas [125]. Pengobatan utama untuk psittakosis adalah antibiotik tetrasiklin, dengan pilihan yang biasa diresepkan meliputi doksisiklin atau minosiklin. Infeksi ringan hingga sedang dapat dikelola secara efektif melalui pemberian oral, sedangkan kasus berat mungkin memerlukan pemberian doksisiklin secara intravena. Gejala biasanya menunjukkan perbaikan dalam waktu 24–48 jam setelah pengobatan, dan untuk mencegah kekambuhan, disarankan untuk memberikan antibiotik selama durasi minimal 14 hingga 21 hari. Makrolida, seperti azitromisin, roksitromisin, dan eritromisin, merupakan alternatif yang cocok, terutama untuk wanita hamil dan anak-anak. Meskipun fluoroquinolones seperti moksifloksasin dan gatifloksasin menunjukkan aktivitas in vitro yang baik terhadap C. psittaci, efektivitas klinisnya kurang terbukti dan umumnya tidak direkomendasikan sebagai agen lini pertama [125,126].

 

6.1.3. C. pneumoniae dan Pneumonia

C. pneumoniae adalah patogen intraseluler wajib yang ditularkan melalui aerosol dan merupakan penyebab umum penyakit pernapasan, terutama yang muncul sebagai pneumonia dan bronkitis, yang bertanggung jawab atas 10% pneumonia yang didapat di komunitas dan 5% bronkitis, faringitis, serta sinusitis [127]. Infeksi C. pneumoniae biasanya ringan, dengan gejala yang tidak spesifik seperti demam, batuk, dan sesak napas, dengan sebagian besar kasus bersifat tanpa gejala. Kasus berat dapat menyebabkan meningoensefalitis, sindrom Guillain–Barré, miokarditis, dan endokarditis [120]. Pengobatan utama untuk pneumonia bakteri yang didapat dari komunitas (CABP) yang disebabkan oleh C. pneumoniae meliputi antibiotik seperti lefamulin, sebuah pleuromutilin baru yang tersedia secara intravena dan oral serta merupakan alternatif untuk fluoroquinolones dan antibiotik umum lainnya [128].

 

6.2. Obat Anti-Chlamydia

 

6.2.1. Antibiotik Tetrasiklin [129,130]

Tetrasiklin adalah antibiotik yang disukai untuk pengobatan klinis infeksi Chlamydia karena efikasi terapeutiknya yang sangat baik terhadap pneumonia yang disebabkan oleh C. pneumoniae, uretritis dan servisitis non-gonokokal yang disebabkan oleh C. trachomatis, limfogranuloma venerum, konjungtivitis inklusi, serta trachoma, serta psittakosis yang disebabkan oleh C. psittacosis, baik melalui pemberian oral maupun topikal. Doksisiklin dapat dianggap sebagai obat pilihan [131]. Mekanisme bakteriostatik dari obat-obatan tetrasiklin adalah menghambat interaksi antara tRNA aminoasil dan ribosom, sehingga menghalangi sintesis protein bakteri yang penting [132]. Setelah masuk ke dalam sel, obat-obat ini secara spesifik mengikat subunit 30S dari ribosom di situs A, menghalangi masuknya tRNA ke dalam kompleks mRNA-ribosom, dan akibatnya menghambat pemanjangan rantai peptida. Pada akhirnya, ini mengganggu sintesis protein di Chlamydia. Selain itu, obat tetrasiklin juga meningkatkan permeabilitas membran di Chlamydia, menyebabkan kebocoran nukleotida dan zat-zat lain di dalam sel yang pada akhirnya menyebabkan kematian Chlamydia.

 

6.2.2. Antibiotik Makrolida [133,134]

Antibiotik makrolida, termasuk azitromisin, eritromisin, dan roksitromisin, dianggap sebagai obat lini pertama untuk mengobati infeksi Chlamydia. Di antara antibiotik ini, azitromisin menunjukkan efikasi terbaik terhadap infeksi Chlamydia. Secara mekanistik, antibiotik makrolida mengikat daerah antara pusat transpeptidase dari subunit ribosom 50S dan saluran keluaran peptida. Ikatan ini secara efektif menghalangi sintesis protein dengan cara memblokir saluran fisik dan menghambat perpanjangan peptida [132].

 

6.2.3. Antibiotik Quinolon [132]

Quinolon adalah pengobatan lini kedua untuk infeksi Chlamydia. Efek antibiotik quinolon terhadap bakteri (termasuk Chlamydia) terutama dimanifestasikan dalam penghambatan gyrase DNA dan topoisomerase IV, sehingga mempengaruhi replikasi, transkripsi, dan ekspresi DNA. Gyrase DNA terdiri dari dua subunit, α dan β, yang masing-masing dikodekan oleh gen gyrA dan gyrB. Quinolon bekerja pada subunit α gyrase DNA untuk membentuk kompleks obat–DNase, menghambat pembukaan dan penutupan rantai DNA, dan menghalangi sintesis DNA bakteri, sehingga berperan sebagai agen bakterisidal [135,136]. Topoisomerase IV, yang merupakan tetramer, terdiri dari subunit C yang bertanggung jawab untuk pemutusan dan penyambungan kembali rantai DNA, dan subunit E yang mengkatalisis hidrolisis ATP serta pergeseran rantai ke depan. Kompleks enzimatik ini memainkan peran penting dalam proses pemisahan kromosom saudara di tahap akhir selama replikasi DNA. Subunit C dikodekan oleh gen parC. Quinolon menghasilkan efek bakterisidal dengan menghambat aktivitas topoisomerase IV, sehingga menghalangi replikasi DNA. Selain itu, quinolon juga dapat memicu pelarutan diri bakteri dengan mengubah komposisi peptidoglikan pada dinding sel bakteri. Lebih lanjut, mereka juga dapat memicu perbaikan SOS DNA bakteri, sehingga memungkinkan obat ini secara efektif menghambat aktivitas helicase DNA, yang menyebabkan mutasi genetik bakteri atau kematian bakteri.

 

6.2.4. Kelas Antibiotik Rifamisin [137]

Obat-obat yang mewakili kelas antibiotik rifamisin terutama adalah fampisin dan riforazida. Meskipun efektif terhadap infeksi C. trachomatis dan C. pneumoniae, rifampisin bukan pilihan pertama untuk mengobati infeksi Chlamydia. Riforazida menunjukkan aktivitas anti-C. trachomatis yang kuat dan memiliki kemampuan penetrasi sel yang luar biasa. Mekanisme aksinya melibatkan ikatan dengan subunit β dari polimerase RNA tergantung DNA Chlamydia, sehingga menghambat aktivitasnya dan menghalangi pembentukan awal rantai RNA Chlamydia, yang pada akhirnya menghasilkan efek bakterisidal. Yang penting, obat-obat ini memiliki dampak minimal pada polimerase RNA manusia, sehingga mereka kurang berbahaya bagi manusia.

 

6.2.5. Antibiotik Aminoglikosida

Mekanisme antimikroba utama dari antibiotik aminoglikosida terhadap Chlamydia adalah menghambat sintesis protein, menjadikannya obat bakterisidal yang bekerja cepat. Selain itu, antibiotik aminoglikosida juga dapat meningkatkan dampak dari protein membran Chlamydia dengan menghambat sintesisnya, sehingga mempengaruhi fungsi penghalang dan memfasilitasi penetrasi obat ke dalam sel. Namun, karena kemampuannya yang terbatas dalam menembus sel mamalia, konsentrasi inhibisi minimum (MIC) untuk aktivitas anti-Chlamydia cukup tinggi, sekitar 1 μg/mL [131].

 

6.2.6. Antibiotik β-Laktam [138]

Nilai MIC dari antibiotik β-laktam terhadap Chlamydia sangat tinggi, mencapai 128 μg/mL dan bahkan melebihi 1024 μg/mL [131]. Meskipun demikian, obat-obatan ini menunjukkan toksisitas yang lebih rendah dan sering digunakan untuk mengobati infeksi Chlamydia pada wanita hamil. Amoksisilin saat ini menjadi pilihan utama untuk mengobati infeksi C. trachomatis pada saluran urogenital pada wanita hamil. Aktivitas anti-Chlamydia dari obat-obatan ini bergantung pada keberadaan protein pengikat penisilin (PBP) pada bakteri, yang memainkan peran penting dalam metabolisme peptidoglikan melalui aktivitas transpeptidase, karboksipeptidase, dan endopeptidase. Tiga jenis PBP Chlamydia dapat ditargetkan oleh penisilin G. PBP1 menunjukkan aktivitas transpeptidase sementara PBP3 menunjukkan aktivitas karboksipeptidase. Karbapenem dapat mengikat PBP1 dan PBP3, sedangkan sefalosporin dan ampisilin dapat mengikat PBP1 dan PBP2. Mecillinam secara spesifik menargetkan PBP2. Antibiotik dengan cincin β-laktam mengikat PBPs, mengganggu pembelahan RBs dan mengakibatkan infeksi Chlamydia yang persisten.

 

Meskipun Chlamydia tetap rentan terhadap semua antibiotik anti-chlamydial dan setelah puluhan tahun pengobatan tanpa adanya resistensi in vitro yang terkonfirmasi terhadap tetracycline lini pertama dan makrolida pada C. trachomatis, bakteri ini tetap tersebar luas dan terkenal karena kemampuannya menyebabkan infeksi yang bertahan lama dan persisten. Salah satu alasan yang mungkin adalah bahwa Chlamydia memasuki keadaan persisten yang tahan (keadaan RB) sebagai respons terhadap stres, yang ditandai dengan ketidakmampuannya untuk berkembang biak dalam kondisi yang tidak menguntungkan dan kembali ke replikasi normal setelah stresor dihilangkan. Selain itu, Chlamydia telah mengembangkan mekanisme unik untuk melawan efek antimikroba yang dipicu oleh respons imun inang, memungkinkan bakteri ini menyebabkan infeksi yang bertahan lama meskipun tersedia obat yang efektif [120].

 

6.3. Vaksin

 

Ketergantungan yang tidak lengkap pada respons antibodi untuk ketahanan inang terhadap Chlamydia, dikombinasikan dengan kemampuan bakteri obligat intraseluler ini untuk menggunakan berbagai mekanisme dalam mengganggu respons imun, telah menghambat pengembangan vaksin yang efektif untuk eliminasi Chlamydia [139,140]. Desain vaksin untuk mencegah infeksi dan penyakit Chlamydia melibatkan identifikasi kandidat imunogen baru, membahas platform pengiriman dan rute imunisasi yang efektif, serta memilih adjuvan untuk merangsang kekebalan pelindung yang tepat di permukaan mukosa yang ditargetkan sambil meminimalkan sekuel penyakit inflamasi yang parah [141,142].

 

Penelitian vaksin Chlamydia sebagian besar berfokus pada dua kandidat antigen vaksin, MOMP dan CPAF [141]. Studi eksperimental dengan vaksin antigen tunggal telah menunjukkan bahwa nMOMP menghasilkan perlindungan yang paling kuat terhadap penularan dan infertilitas. Alternatif yang menjanjikan adalah vaksin sintetis MOMP yang menggabungkan epitope spesifik dari berbagai serovar [143]. Pendekatan lain adalah mengembangkan vaksin multivalen yang menggabungkan rMOMP dengan antigen rekombinan lain yang terkonservasi dengan baik, seperti CPAF dan/atau Pmps [144]. Untuk mencegah infeksi Chlamydia secara efektif, vaksin harus memicu respons imun mukosa yang kuat, yang dapat dicapai dengan rute sublingual, intranasal, dan oral [141]. Selain itu, adjuvan, rute, dan sistem pengiriman yang efektif dan aman sangat penting untuk merangsang respons imun yang kuat dalam pengembangan vaksin C. trachomatis [143]. Temuan penelitian menunjukkan bahwa penggunaan adjuvan yang berasal dari TLR untuk menargetkan DC dengan antigen Chlamydia secara efektif merangsang dan memperkuat respons imun dari sel T CD4+ dan CD8+ yang menghasilkan IFNγ, sehingga memberikan kontrol dan pencegahan yang efisien terhadap infeksi C. trachomatis. Pendekatan ini menjanjikan untuk pengembangan vaksin Chlamydia di masa depan [145].

 

7.  KESIMPULAN

 

Secara keseluruhan, sebagai bakteri obligat intraseluler, siklus reproduksi biphasic unik Chlamydia dan ketergantungannya pada nutrisi inang memfasilitasi infeksi dan penyebarannya sekaligus menyajikan tantangan untuk pemberantasan total. Meskipun sel inang menggunakan berbagai mekanisme imun untuk mempertahankan dirinya, Chlamydia telah mengembangkan berbagai strategi untuk melawan pertahanan ini dan memperburuk perkembangan penyakit dengan menyebabkan kematian sel inang. Hal ini menyulitkan pengobatan infeksi Chlamydia secara tuntas, dan pengobatan yang ada sebagian besar mengandalkan antibiotik untuk meredakan gejala, tanpa vaksin yang efektif tersedia. Oleh karena itu, melakukan penelitian komprehensif tentang biologi Chlamydia dan interaksinya dengan inangnya sangat penting untuk mengembangkan strategi pengobatan dan pencegahan yang lebih efektif.

 

REFERENSI

 

1.    Laroucau, K.; Ortega, N.; Vorimore, F.; Aaziz, R.; Mitura, A.; Szymanska-Czerwinska, M.; Cicerol, M.; Salinas, J.; Sachse, K.; Caro, M.R. Detection of a novel Chlamydia species in captive spur-thighed tortoises (Testudo graeca) in southeastern Spain and proposal of Candidatus Chlamydia testudinis. Syst. Appl. Microbiol. 2020, 43, 126071.

2.          Li, Z.; Liu, P.; Hou, J.; Xu, G.; Zhang, J.; Lei, Y.; Lou, Z.; Liang, L.; Wen, Y.; Zhou, J. Detection of Chlamydia psittaci and Chlamydia ibidis in the Endangered Crested Ibis (Nipponia nippon). Epidemiol. Infect. 2020, 148, e1.

3.       Grieshaber, S.; Grieshaber, N.; Yang, H.; Baxter, B.; Hackstadt, T.; Omsland, A. Impact of Active Metabolism on Chlamydia trachomatis Elementary Body Transcript Profile and Infectivity. J. Bacteriol. 2018, 200, e00065-18.

4.            Elwell, C.; Mirrashidi, K.; Engel, J. Chlamydia cell biology and pathogenesis. Nat. Rev. Microbiol. 2016, 14, 385–400.

5.       Harris, S.R.; Clarke, I.N.; Seth-Smith, H.M.; Solomon, A.W.; Cutcliffe, L.T.; Marsh, P.; Skilton, R.J.; Holland, M.J.; Mabey, D.; Peeling, R.W.; et al. Whole-genome analysis of diverse Chlamydia trachomatis strains identifies phylogenetic relationships masked by current clinical typing. Nat. Genet. 2012, 44, 413–419, S411.

6.      Bachmann, N.L.; Polkinghorne, A.; Timms, P. Chlamydia genomics: Providing novel insights into Chlamydial biology. Trends Microbiol. 2014, 22, 464–472.

7.        Stephens, R.S.; Kalman, S.; Lammel, C.; Fan, J.; Marathe, R.; Aravind, L.; Mitchell, W.; Olinger, L.; Tatusov, R.L.; Zhao, Q.; et al. Genome sequence of an obligate intracellular pathogen of humans: Chlamydia trachomatis. Science 1998, 282, 754–759.

8.       Hefty, P.S.; Stephens, R.S. Chlamydial type III secretion system is encoded on ten operons preceded by sigma 70-like promoter elements. J. Bacteriol. 2007, 189, 198–206.

9.         Lee, J.K.; Enciso, G.A.; Boassa, D.; Chander, C.N.; Lou, T.H.; Pairawan, S.S.; Guo, M.C.; Wan, F.Y.M.; Ellisman, M.H.; Sutterlin, C.; et al. Replication-dependent size reduction precedes differentiation in Chlamydia trachomatis. Nat. Commun. 2018, 9, 45.

10.  Sturd, N.; Rucks, E.A. Chlamydia trachomatis. Trends Microbiol. 2023, 31, 535–536.

11.   Liechti, G.W. Localized Peptidoglycan Biosynthesis in Chlamydia trachomatis Conforms to the Polarized Division and Cell Size Reduction Developmental Models. Front. Microbiol. 2021, 12, 733850.

12.     Cossé, M.M.; Hayward, R.D.; Subtil, A. One Face of Chlamydia trachomatis: The Infectious Elementary Body. Biol. Chlamydia 2018, 412, 35–58.

13.       Saka, H.A.; Thompson, J.W.; Chen, Y.S.; Kumar, Y.; Dubois, L.G.; Moseley, M.A.; Valdivia, R.H. Quantitative proteomics reveals metabolic and pathogenic properties of Chlamydia trachomatis developmental forms. Mol. Microbiol. 2011, 82, 1185–1203.

14.       Omsland, A.; Sixt, B.S.; Horn, M.; Hackstadt, T. Chlamydial metabolism revisited: Interspecies metabolic variability and developmental stage-specific physiologic activities. FEMS Microbiol. Rev. 2014, 38, 779–801.

15.    Bastidas, R.J.; Elwell, C.A.; Engel, J.N.; Valdivia, R.H. Chlamydial Intracellular Survival Strategies. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2013, 3, a010256.

16.       Becker, E.; Hegemann, J.H. All subtypes of the Pmp adhesin family are implicated in Chlamydial virulence and show species-specific function. Microbiologyopen 2014, 3, 544–556.

17.   Mölleken, K.; Becker, E.; Hegemann, J.H. The Chlamydia pneumoniae Invasin Protein Pmp21 Recruits the EGF Receptor for Host Cell Entry. PLoS Pathog. 2013, 9, e1003325.

18.    Stallmann, S.; Hegemann, J.H. The Chlamydia trachomatis Ctad1 invasin exploits the human integrin β1 receptor for host cell entry. Cell Microbiol. 2016, 18, 761–775.

19.    Kim, J.H.; Jiang, S.; Elwell, C.A.; Engel, J.N. Chlamydia trachomatis co-opts the FGF2 signaling pathway to enhance infection. PLoS Pathog. 2011, 7, e1002285.

20.    Abromaitis, S.; Stephens, R.S. Attachment and Entry of Chlamydia Have Distinct Requirements for Host Protein Disulfide Isomerase. PLoS Pathog. 2009, 5, e1000357.

21.     Subbarayal, P.; Karunakaran, K.; Winkler, A.C.; Rother, M.; Gonzalez, E.; Meyer, T.F.; Rudel, T. EphrinA2 Receptor (EphA2) Is an Invasion and Intracellular Signaling Receptor for Chlamydia trachomatis. PLoS Pathog. 2015, 11, e1004846.

22.       Patel, A.L.; Chen, X.F.; Wood, S.T.; Stuart, E.S.; Arcaro, K.F.; Molina, D.P.; Petrovic, S.; Furdui, C.M.; Tsang, A.W. Activation of epidermal growth factor receptor is required for Chlamydia trachomatis development. BMC Microbiol. 2014, 14, 277.

23.       Elwell, C.A.; Ceesay, A.; Kim, J.H.; Kalman, D.; Engel, J.N. RNA interference screen identifies Abl kinase and PDGFR signaling in Chlamydia trachomatis entry. PLoS Pathog. 2008, 4, e1000021.

24.       Gérard, H.C.; Fomicheva, E.; Whittum-Hudson, J.A.; Hudson, A.P. Apolipoprotein E4 enhances attachment of Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae elementary bodies to host cells. Microb. Pathog. 2008, 44, 279–285.

25.       Mueller, K.E.; Plano, G.V.; Fields, K.A. New Frontiers in Type III Secretion Biology: The Chlamydia Perspective. Infect. Immun. 2014, 82, 2–9.

26.       Thalmann, J.; Janik, K.; May, M.; Sommer, K.; Ebeling, J.; Hofmann, F.; Genth, H.; Klos, A. Actin Re-Organization Induced by Chlamydia trachomatis Serovar D—Evidence for a Critical Role of the Effector Protein CT166 Targeting Rac. PLoS ONE 2010, 5, e9887.

27.       Bullock, H.D.; Hower, S.; Fields, K.A. Domain Analyses Reveal That Chlamydia trachomatis CT694 Protein Belongs to the Membrane-localized Family of Type III Effector Proteins. J. Biol. Chem. 2012, 287, 28078–28086.

28.       Hower, S.; Wolf, K.; Fields, K.A. Evidence that CT694 is a novel Chlamydia trachomatis T3S substrate capable of functioning during invasion or early cycle development. Mol. Microbiol. 2009, 72, 1423–1437.

29.       Jiwani, S.; Ohr, R.J.; Fischer, E.R.; Hackstadt, T.; Alvarado, S.; Romero, A.; Jewett, T.J. Chlamydia trachomatis Tarp cooperates with the Arp2/3 complex to increase the rate of actin polymerization. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2012, 420, 816–821.

30.       Chen, Y.S.; Bastidas, R.J.; Saka, H.A.; Carpenter, V.K.; Richards, K.L.; Plano, G.V.; Valdivia, R.H. The Chlamydia trachomatis type III secretion chaperone Slc1 engages multiple early effectors, including TepP, a tyrosine-phosphorylated protein required for the recruitment of CrkI-II to nascent inclusions and innate immune signaling. PLoS Pathog. 2014, 10, e1003954.

31.       Pais, S.V.; Milho, C.; Almeida, F.; Mota, L.J. Identification of novel type III secretion chaperone-substrate complexes of Chlamydia trachomatis. PLoS ONE 2013, 8, e56292.

32.       Korhonen, J.T.; Puolakkainen, M.; Haveri, A.; Tammiruusu, A.; Sarvas, M.; Lahesmaa, R. Chlamydia pneumoniae entry into epithelial cells by clathrin-independent endocytosis. Microb. Pathog. 2012, 52, 157–164.

33.       Ford, C.; Nans, A.; Boucrot, E.; Hayward, R.D. Chlamydia exploits filopodial capture and a macropinocytosis-like pathway for host cell entry. PLoS Pathog. 2018, 14, e1007051.

34.       Mehlitz, A.; Rudel, T. Modulation of host signaling and cellular responses by Chlamydia. Cell Commun. Signal. 2013, 11, 90.

35.       Ridderhof, J.C.; Barnes, R.C. Fusion of inclusions following superinfection of HeLa cells by two serovars of Chlamydia trachomatis. Infect. Immun. 1989, 57, 3189–3193.

36.       Rajeeve, K.; Vollmuth, N.; Janaki-Raman, S.; Wulff, T.F.; Baluapuri, A.; Dejure, F.R.; Huber, C.; Fink, J.; Schmalhofer, M.; Schmitz, W.; et al. Reprogramming of host glutamine metabolism during Chlamydia trachomatis infection and its key role in peptidoglycan synthesis. Nat. Microbiol. 2020, 5, 1390–1402.

37.       Hackstadt, T.; Baehr, W.; Ying, Y. Chlamydia trachomatis developmentally regulated protein is homologous to eukaryotic histone H1. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88, 3937–3941.

38.       Christensen, S.; McMahon, R.M.; Martin, J.L.; Huston, W.M. Life inside and out: Making and breaking protein disulfide bonds in Chlamydia. Crit. Rev. Microbiol. 2019, 45, 33–50.

39.       Pal, R.R.; Baidya, A.K.; Mamou, G.; Bhattacharya, S.; Socol, Y.; Kobi, S.; Katsowich, N.; Ben-Yehuda, S.; Rosenshine, I. Pathogenic E. coli Extracts Nutrients from Infected Host Cells Utilizing Injectisome Components. Cell 2019, 177, 683–696.e18.

40.       Stelzner, K.; Vollmuth, N.; Rudel, T. Intracellular lifestyle of Chlamydia trachomatis and host-pathogen interactions. Nat. Rev. Microbiol. 2023, 21, 448–462.

41.       Hybiske, K.; Stephens, R.S. Mechanisms of host cell exit by the intracellular bacterium Chlamydia. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104, 11430–11435.

42.       Omsland, A.; Sager, J.; Nair, V.; Sturdevant, D.E.; Hackstadt, T. Developmental stage-specific metabolic and transcriptional activity of in an axenic medium. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2012, 109, 19781–19785, Corrected in Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 1970.

43.       Saka, H.A.; Valdivia, R.H. Acquisition of nutrients by Chlamydiae: Unique challenges of living in an intracellular compartment. Curr. Opin. Microbiol. 2010, 13, 4–10.

44.       Larson, C.L.; Heinzen, R.A. High-Content Imaging Reveals Expansion of the Endosomal Compartment during Coxiella burnetii Parasitophorous Vacuole Maturation. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2017, 7, 48.

45.       Pokorzynski, N.D.; Thompson, C.C.; Carabeo, R.A. Ironing Out the Unconventional Mechanisms of Iron Acquisition and Gene Regulation in Chlamydia. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2017, 7, 394.

46.       Gurumurthy, R.K.; Chumduri, C.; Karlas, A.; Kimmig, S.; Gonzalez, E.; Machuy, N.; Rudel, T.; Meyer, T.F. Dynamin-mediated lipid acquisition is essential for Chlamydia trachomatis development. Mol. Microbiol. 2014, 94, 186–201.

47.       Agaisse, H.; Derré, I. STIM1 Is a Novel Component of ER-Chlamydia trachomatis Inclusion Membrane Contact Sites. PLoS ONE 2015, 10, e0125671.

48.       Beatty, W.L. Trafficking from CD63-positive late endocytic multivesicular bodies is essential for intracellular development of Chlamydia trachomatis. J. Cell Sci. 2006, 119, 350–359.

49.       Lutter, E.I.; Barger, A.C.; Nair, V.; Hackstadt, T. Chlamydia trachomatis inclusion membrane protein CT228 recruits elements of the myosin phosphatase pathway to regulate release mechanisms. Cell Rep. 2013, 3, 1921–1931.

50.       Mitchell, C.M.; Mathews, S.A.; Theodoropoulos, C.; Timms, P. In vitro characterisation of koala Chlamydia pneumoniae: Morphology, inclusion development and doubling time. Vet. Microbiol. 2009, 136, 91–99.

51.       Mehlitz, A.; Eylert, E.; Huber, C.; Lindner, B.; Vollmuth, N.; Karunakaran, K.; Goebel, W.; Eisenreich, W.; Rudel, T. Metabolic adaptation of to mammalian host cells. Mol. Microbiol. 2017, 103, 1004–1019.

52.       Tjaden, J.; Winkler, H.H.; Schwoppe, C.; Van Der Laan, M.; Mohlmann, T.; Neuhaus, H.E. Two nucleotide transport proteins in Chlamydia trachomatis, one for net nucleoside triphosphate uptake and the other for transport of energy. J. Bacteriol. 1999, 181, 1196–1202.

53.       Al’perina, E.L. Involvement of thedopaminergic system inthe mechanisms ofimmunomodulation. Usp. Fiziol. Nauk. 2014, 45, 45–56.

54.       Eisenreich, W.; Heesemann, J.; Rudel, T.; Goebel, W. Metabolic Adaptations of Intracellullar Bacterial Pathogens and their Mammalian Host Cells during Infection (“Pathometabolism”). Microbiol. Spectr. 2015, 3, 27–58.

55.       Al-Nedawi, K.N.; Czyz, M.; Bednarek, R.; Szemraj, J.; Swiatkowska, M.; Cierniewska-Cieslak, A.; Wyczolkowska, J.; Cierniewski, C.S. Thymosin beta 4 induces the synthesis of plasminogen activator inhibitor 1 in cultured endothelial cells and increases its extracellular expression. Blood 2004, 103, 1319–1324.

56.       Iliffe-Lee, E.R.; McClarty, G. Regulation of carbon metabolism in. Mol. Microbiol. 2000, 38, 20–30.

57.       Read, T.D.; Brunham, R.C.; Shen, C.; Gill, S.R.; Heidelberg, J.F.; White, O.; Hickey, E.K.; Peterson, J.; Utterback, T.; Berry, K.; et al. Genome sequences of Chlamydia trachomatis MoPn and Chlamydia pneumoniae AR39. Nucleic Acids Res. 2000, 28, 1397–1406.

58.       Read, T.D.; Myers, G.S.; Brunham, R.C.; Nelson, W.C.; Paulsen, I.T.; Heidelberg, J.; Holtzapple, E.; Khouri, H.; Federova, N.B.; Carty, H.A.; et al. Genome sequence of Chlamydophila caviae (Chlamydia psittaci GPIC): Examining the role of niche-specific genes in the evolution of the Chlamydiaceae. Nucleic Acids Res. 2003, 31, 2134–2147.

59.       Rother, M.; Teixeira da Costa, A.R.; Zietlow, R.; Meyer, T.F.; Rudel, T. Modulation of Host Cell Metabolism by Chlamydia trachomatis. Microbiol. Spectr. 2019, 7, 110–128.

60.       Juul, N.; Jensen, H.; Hvid, M.; Christiansen, G.; Birkelund, S. Characterization of in vitro Chlamydial cultures in low-oxygen atmospheres. J. Bacteriol. 2007, 189, 6723–6726.

61.       Dietz, I.; Jerchel, S.; Szaszák, M.; Shima, K.; Rupp, J. When oxygen runs short: The microenvironment drives host-pathogen interactions. Microbes Infect. 2012, 14, 311–316.

62.       Iliffe-Lee, E.R.; McClarty, G. Glucose metabolism in Chlamydia trachomatis: The ‘energy parasite’ hypothesis revisited. Mol. Microbiol. 1999, 33, 177–187.

63.       Yang, C.F.; Starr, T.; Song, L.H.; Carlson, J.H.; Sturdevant, G.L.; Beare, P.A.; Whitmire, W.M.; Caldwell, H.D. Chlamydial Lytic Exit from Host Cells Is Plasmid Regulated. Mbio 2015, 6, e01648-15.

64.       Kerr, M.C.; Gomez, G.A.; Ferguson, C.; Tanzer, M.C.; Murphy, J.M.; Yap, A.S.; Parton, R.G.; Huston, W.M.; Teasdale, R.D. Laser-mediated rupture of Chlamydial inclusions triggers pathogen egress and host cell necrosis. Nat. Commun. 2017, 8, 14729.

65.       Rake, G.; Jones, H.P. Studies on Lymphogranuloma Venereum: II. The Association of Specific Toxins with Agents of the Lymphogranuloma-Psittacosis Group. J. Exp. Med. 1944, 79, 463–486.

66.       Schoborg, R.V. Chlamydia persistence—A tool to dissect Chlamydia-host interactions. Microbes Infect. 2011, 13, 649–662.

67.       Pospischil, A.; Borel, N.; Chowdhury, E.H.; Guscetti, F. Aberrant Chlamydial developmental forms in the gastrointestinal tract of pigs spontaneously and experimentally infected with Chlamydia suis. Vet. Microbiol. 2009, 135, 147–156.

68.       Moulder, J.W.; Hatch, T.P.; Byrne, G.I.; Kellogg, K.R. Immediate toxicity of high multiplicities of Chlamydia psittaci for mouse fibroblasts (L cells). Infect. Immun. 1976, 14, 277–289.

69.       Chang, M.C. Development of the oral contraceptives. Am. J. Obstet. Gynecol. 1978, 132, 217–219.

70.       Perfettini, J.L.; Darville, T.; Gachelin, G.; Souque, P.; Huerre, M.; Dautry-Varsat, A.; Ojcius, D.M. Effect of Chlamydia trachomatis infection and subsequent tumor necrosis factor alpha secretion on apoptosis in the murine genital tract. Infect. Immun. 2000, 68, 2237–2244.

71.       Jendro, M.C.; Fingerle, F.; Deutsch, T.; Liese, A.; Kohler, L.; Kuipers, J.G.; Raum, E.; Martin, M.; Zeidler, H. Chlamydia trachomatis-infected macrophages induce apoptosis of activated T cells by secretion of tumor necrosis factor-alpha in vitro. Med. Microbiol. Immunol. 2004, 193, 45–52.

72.       Sixt, B.S. Host cell death during infection with Chlamydia: A double-edged sword. FEMS Microbiol. Rev. 2021, 45, fuaa043.

73.       Ojcius, D.M.; Souque, P.; Perfettini, J.L.; Dautry-Varsat, A. Apoptosis of epithelial cells and macrophages due to infection with the obligate intracellular pathogen Chlamydia psittaci. J. Immunol. 1998, 161, 4220–4226.

74.       Dadsena, S.; Cuevas Arenas, R.; Vieira, G.; Brodesser, S.; Melo, M.N.; Garcia-Saez, A.J. Lipid unsaturation promotes BAX and BAK pore activity during apoptosis. Nat. Commun. 2024, 15, 4700.

75.       Czabotar, P.E.; Lessene, G.; Strasser, A.; Adams, J.M. Control of apoptosis by the BCL-2 protein family: Implications for physiology and therapy. Nat. Rev. Mol. Cell Bio 2014, 15, 49–63.

76.       Dumoux, M.; Nans, A.; Saibil, H.R.; Hayward, R.D. Making connections: Snapshots of Chlamydial type III secretion systems in contact with host membranes. Curr. Opin. Microbiol. 2015, 23, 1–7.

77.       Sixt, B.S.; Nunez-Otero, C.; Kepp, O.; Valdivia, R.H.; Kroemer, G. Chlamydia trachomatis fails to protect its growth niche against pro-apoptotic insults. Cell Death Differ. 2019, 26, 1485–1500.

78.       Al-Zeer, M.A.; Al-Younes, H.M.; Braun, P.R.; Zerrahn, J.; Meyer, T.F. IFN-γ-Inducible Irga6 Mediates Host Resistance against Chlamydia trachomatis via Autophagy. PLoS ONE 2009, 4, e4588.

79.       Yasir, M.; Pachikara, N.D.; Bao, X.F.; Pan, Z.; Fan, H.Z. Regulation of Chlamydial Infection by Host Autophagy and Vacuolar ATPase-Bearing Organelles. Infect. Immun. 2011, 79, 4019–4028.

80.       Witkin, S.S.; Minis, E.; Athanasiou, A.; Leizer, J.; Linhares, I.M. Chlamydia trachomatis: The Persistent Pathogen. Clin. Vaccine Immunol. 2017, 24, e00203-17.

81.       Finethy, R.; Jorgensen, I.; Haldar, A.K.; de Zoete, M.R.; Strowig, T.; Flavell, R.A.; Yamamoto, M.; Nagarajan, U.M.; Miao, E.A.; Coers, J. Guanylate Binding Proteins Enable Rapid Activation of Canonical and Noncanonical Inflammasomes in Chlamydia-Infected Macrophages. Infect. Immun. 2015, 83, 4740–4749.

82.       Weber, M.M.; Lam, J.L.; Dooley, C.A.; Noriea, N.F.; Hansen, B.T.; Hoyt, F.H.; Carmody, A.B.; Sturdevant, G.L.; Hackstadt, T. Absence of Specific Chlamydia trachomatis Inclusion Membrane Proteins Triggers Premature Inclusion Membrane Lysis and Host Cell Death. Cell Rep. 2017, 19, 1406–1417.

83.       Abdul-Sater, A.A.; Koo, E.; Häcker, G.; Ojcius, D.M. Inflammasome-dependent Caspase-1 Activation in Cervical Epithelial Cells Stimulates Growth of the Intracellular Pathogen Chlamydia trachomatis. J. Biol. Chem. 2009, 284, 26789–26796.

84.       Christian, J.G.; Heymann, J.; Paschen, S.A.; Vier, J.; Schauenburg, L.; Rupp, J.; Meyer, T.F.; Häcker, G.; Heuer, D. Targeting of a Chlamydial Protease Impedes Intracellular Bacterial Growth. PLoS Pathog. 2011, 7, e1002283.

85.       Itoh, R.; Murakami, I.; Chou, B.; Ishii, K.; Soejima, T.; Suzuki, T.; Hiromatsu, K. Chlamydia pneumoniae harness host NLRP3 inflammasome-mediated caspase-1 activation for optimal intracellular growth in murine macrophages. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2014, 452, 689–694.

86.       Suchland, R.J.; Dimond, Z.E.; Putman, T.E.; Rockey, D.D. Demonstration of Persistent Infections and Genome Stability by Whole-Genome Sequencing of Repeat-Positive, Same-Serovar Chlamydia trachomatis Collected From the Female Genital Tract. J. Infect. Dis. 2017, 215, 1657–1665.

87.       Roth, A.; Konig, P.; van Zandbergen, G.; Klinger, M.; Hellwig-Burgel, T.; Daubener, W.; Bohlmann, M.K.; Rupp, J. Hypoxia abrogates antiChlamydial properties of IFN-gamma in human fallopian tube cells in vitro and ex vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 19502–19507.

88.       Cocchiaro, J.L.; Valdivia, R.H. New insights into Chlamydia intracellular survival mechanisms. Cell Microbiol. 2009, 11, 1571–1578.

89.       Su, H.; McClarty, G.; Dong, F.; Hatch, G.M.; Pan, Z.X.K.; Zhong, G.M. Activation of Raf/MEK/ERK/cPLA2 signaling pathway is essential for Chlamydial acquisition of host glycerophospholipids. J. Biol. Chem. 2004, 279, 9409–9416.

90.       Buchholz, K.R.; Stephens, R.S. The extracellular signal-regulated kinase/mitogen-activated protein kinase pathway induces the inflammatory factor interleukin-8 following Chlamydia trachomatis infection. Infect. Immun. 2007, 75, 5924–5929.

91.       Rajalingam, K.; Sharma, M.; Lohmann, C.; Oswald, M.; Thieck, O.; Froelich, C.J.; Rudel, T. Mcl-1 Is a Key Regulator of Apoptosis Resistance in Chlamydia trachomatis-Infected Cells. PLoS ONE 2008, 3, e3102.

92.       Verbeke, P.; Welter-Stahl, L.; Ying, S.; Hansen, J.; Hacker, G.; Darville, T.; Ojcius, D.M. Recruitment of BAD by the Chlamydia trachomatis vacuole correlates with host-cell survival. PLoS Pathog. 2006, 2, e45.

93.       Mehlitz, A.; Banhart, S.; Maurer, A.P.; Kaushansky, A.; Gordus, A.G.; Zielecki, J.; Macbeath, G.; Meyer, T.F. Tarp regulates early Chlamydia-induced host cell survival through interactions with the human adaptor protein SHC1. J. Cell Biol. 2010, 190, 143–157.

94.       Du, K.; Zheng, Q.; Zhou, M.; Zhu, L.; Ai, B.; Zhou, L. Chlamydial antiapoptotic activity involves activation of the Raf/MEK/ERK survival pathway. Curr. Microbiol. 2011, 63, 341–346.

95.       Kun, D.; Xiang-Lin, C.; Ming, Z.; Qi, L. Chlamydia inhibit host cell apoptosis by inducing Bag-1 via the MAPK/ERK survival pathway. Apoptosis 2013, 18, 1083–1092.

96.       Siegl, C.; Prusty, B.K.; Karunakaran, K.; Wischhusen, J.; Rudel, T. Tumor suppressor p53 alters host cell metabolism to limit Chlamydia trachomatis infection. Cell Rep. 2014, 9, 918–929.

97.       Li, L.; Wang, C.; Wen, Y.T.; Hu, Y.M.; Xie, Y.F.; Xu, M.; Liang, M.X.; Liu, W.; Liu, L.Z.; Wu, Y.M. ERK1/2 and the Bcl-2 Family Proteins Mcl-1, tBid, and Bim Are Involved in Inhibition of Apoptosis During Persistent Chlamydia psittaci Infection. Inflammation 2018, 41, 1372–1383.

98.       Paland, N.; Rajalingam, K.; Machuy, N.; Szczepek, A.; Wehrl, W.; Rudel, T. NF-kappaB and inhibitor of apoptosis proteins are required for apoptosis resistance of epithelial cells persistently infected with Chlamydophila pneumoniae. Cell Microbiol. 2006, 8, 1643–1655.

99.       Wahl, C.; Oswald, F.; Simnacher, U.; Weiss, S.; Marre, R.; Essig, A. Survival of Chlamydia pneumoniae-Infected Mono Mac 6 cells is dependent on NFκB binding activity. Infect. Immun. 2001, 69, 7039–7045.

100.  Wahl, C.; Maier, S.; Marre, R.; Essig, A. Chlamydia pneumoniae induces the expression of inhibitor of apoptosis 2 (c-IAP2) in a human monocytic cell line by an NF-kappaB-dependent pathway. Int. J. Med. Microbiol. 2003, 293, 377–381.

101.  Sun, Y.; Zhou, P.; Chen, S.; Hu, C.; Bai, Q.; Wu, H.; Chen, Y.; Zhou, P.; Zeng, X.; Liu, Z.; et al. The JAK/STAT3 signaling pathway mediates inhibition of host cell apoptosis by Chlamydia psittaci infection. Pathog. Dis. 2017, 75, ftx088.

102.  Byrne, G.I.; Ojcius, D.M. Chlamydia and apoptosis: Life and death decisions of an intracellular pathogen. Nat. Rev. Microbiol. 2004, 2, 802–808.

103.  Schwarzenbacher, R.; Stenner-Liewen, F.; Liewen, H.; Robinson, H.; Hua, Y.A.; Bossy-Wetzel, E.; Reed, J.C.; Liddington, R.C. Structure of the Chlamydia protein CADD reveals a redox enzyme that modulates host cell apoptosis. J. Biol. Chem. 2004, 279, 29320–29324.

104.  Dong, F.; Pirbhai, M.; Xiao, Y.; Zhong, Y.; Wu, Y.; Zhong, G. Degradation of the proapoptotic proteins Bik, Puma, and Bim with Bcl-2 domain 3 homology in Chlamydia trachomatis-infected cells. Infect. Immun. 2005, 73, 1861–1864.

105.  Ying, S.; Seiffert, B.M.; Hacker, G.; Fischer, S.F. Broad degradation of proapoptotic proteins with the conserved Bcl-2 homology domain 3 during infection with Chlamydia trachomatis. Infect. Immun. 2005, 73, 1399–1403.

106.  Bohme, L.; Albrecht, M.; Riede, O.; Rudel, T. Chlamydia trachomatis-infected host cells resist dsRNA-induced apoptosis. Cell Microbiol. 2010, 12, 1340–1351.

107.  Fischer, S.F.; Harlander, T.; Vier, J.; Häcker, G. Protection against CD95-induced apoptosis by Chlamydial infection at a mitochondrial step. Infect. Immun. 2004, 72, 1107–1115.

108.  Pirbhai, M.; Dong, F.; Zhong, Y.M.; Pan, K.Z.; Zhong, G.M. The secreted protease factor CPAF is responsible for degrading pro-apoptotic BH3-only proteins in Chlamydia trachomatis-infected cells. J. Biol. Chem. 2006, 281, 31495–31501.

109.  Dockterman, J.; Coers, J. Immunopathogenesis of genital Chlamydia infection: Insights from mouse models. Pathog. Dis. 2021, 79, ftab012.

110.  Schairer, D.O.; Chouake, J.S.; Nosanchuk, J.D.; Friedman, A.J. The potential of nitric oxide releasing therapies as antimicrobial agents. Virulence 2012, 3, 271–279.

111.  Ramsey, K.H.; Miranpuri, G.S.; Sigar, I.M.; Ouellette, S.; Byrne, G.I. Chlamydia trachomatis persistence in the female mouse genital tract: Inducible nitric oxide synthase and infection outcome. Infect. Immun. 2001, 69, 5131–5137.

112.  Brunham, R.C.; Rey-Ladino, J. Immunology of Chlamydia infection: Implications for a Chlamydia trachomatis vaccine. Nat. Rev. Immunol. 2005, 5, 149–161.

113.  Helble, J.D.; Starnbach, M.N. T cell responses to Chlamydia. Pathog. Dis. 2021, 79, ftab014.

114.  Lo, C.C.; Xie, G.; Bonner, C.A.; Jensen, R.A. The alternative translational profile that underlies the immune-evasive state of persistence in Chlamydiaceae exploits differential tryptophan contents of the protein repertoire. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2012, 76, 405–443.

115.  Randow, F.; MacMicking, J.D.; James, L.C. Cellular self-defense: How cell-autonomous immunity protects against pathogens. Science 2013, 340, 701–706.

116.  Finethy, R.; Coers, J. Sensing the enemy, containing the threat: Cell-autonomous immunity to Chlamydia trachomatis. FEMS Microbiol. Rev. 2016, 40, 875–893.

117.  Labuda, J.C.; McSorley, S.J. Diversity in the T cell response to Chlamydia-sum are better than one. Immunol. Lett. 2018, 202, 59–64.

118.  Al-Zeer, M.A.; Al-Younes, H.M.; Lauster, D.; Abu Lubad, M.; Meyer, T.F. Autophagy restricts Chlamydia trachomatis growth in human macrophages via IFNG-inducible guanylate binding proteins. Autophagy 2013, 9, 50–62.

119.  Liang, S.; Bulir, D.; Kaushic, C.; Mahony, J. Considerations for the rational design of a Chlamydia vaccine. Hum. Vaccin. Immunother. 2017, 13, 831–835.

120.  Panzetta, M.E.; Valdivia, R.H.; Saka, H.A. Chlamydia Persistence: A Survival Strategy to Evade Antimicrobial Effects in-vitro and in-vivo. Front. Microbiol. 2018, 9, 3101.

121.  Taylor, H.R.; Burton, M.J.; Haddad, D.; West, S.; Wright, H. Trachoma. Lancet 2014, 384, 2142–2152.

122.  Ramadhani, A.M.; Derrick, T.; Macleod, D.; Holland, M.J.; Burton, M.J. The Relationship between Active Trachoma and Ocular Chlamydia trachomatis Infection before and after Mass Antibiotic Treatment. PLoS Negl. Trop. Dis. 2016, 10, e0005080.

123.  Renneker, K.K.; Mtuy, T.B.; Kabona, G.; Mbwambo, S.G.; Mosha, P.; Mollel, J.M.; Hooper, P.J.; Emerson, P.M.; Hollingsworth, T.D.; Butcher, R.; et al. Acceptability and feasibility of tests for infection, serological testing, and photography to define need for interventions against trachoma. PLoS Negl. Trop. Dis. 2024, 18, e0011941.

124.  Garin, N.; Marti, C.; Skali Lami, A.; Prendki, V. Atypical Pathogens in Adult Community-Acquired Pneumonia and Implications for Empiric Antibiotic Treatment: A Narrative Review. Microorganisms 2022, 10, 2326.

125.  Zhang, Y.; Hu, H.; Xu, Y.; Chen, Y.; Liu, B.; Chen, J.; Nie, W.; Zhong, S.; Ma, J.; Liu, C. Venous-arterial extracorporeal membrane oxygenation for psittacosis pneumonia complicated with cardiogenic shock: Case report and literature review. BMC Cardiovasc. Disord. 2024, 24, 6.

126.  Stewardson, A.J.; Grayson, M.L. Psittacosis. Infect. Dis. Clin. N. Am. 2010, 24, 7–25.

127.  Premachandra, N.M.; Jayaweera, J. Chlamydia pneumoniae infections and development of lung cancer: Systematic review. Infect. Agent. Cancer 2022, 17, 11.

128.  Covvey, J.R.; Guarascio, A.J. Clinical use of lefamulin: A first-in-class semisynthetic pleuromutilin antibiotic. J. Intern. Med. 2022, 291, 51–63.

129.  Suchland, R.J.; Geisler, W.M.; Stamm, W.E. Methodologies and cell lines used for antimicrobial susceptibility testing of Chlamydia spp. Antimicrob. Agents Chemother. 2003, 47, 636–642.

130.  Suchland, R.J.; Sandoz, K.M.; Jeffrey, B.M.; Stamm, W.E.; Rockey, D.D. Horizontal transfer of tetracycline resistance among Chlamydia spp. in vitro. Antimicrob. Agents Chemother. 2009, 53, 4604–4611.

131.  Donati, M.; Di Francesco, A.; D’Antuono, A.; Delucca, F.; Shurdhi, A.; Moroni, A.; Baldelli, R.; Cevenini, R. In Vitro Activities of Several Antimicrobial Agents against Recently Isolated and Genotyped Chlamydia trachomatis Urogenital Serovars D through K. Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54, 5379–5380.

132.  Hammerschlag, M.R.; Kohlhoff, S.A. Treatment of Chlamydial infections. Expert. Opin. Pharmacother. 2012, 13, 545–552.

133.  Binet, R.; Bowlin, A.K.; Maurelli, A.T.; Rank, R.G. Impact of azithromycin resistance mutations on the virulence and fitness of Chlamydia caviae in guinea pigs. Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54, 1094–1101.

134.  Riska, P.F.; Kutlin, A.; Ajiboye, P.; Cua, A.; Roblin, P.M.; Hammerschlag, M.R. Genetic and culture-based approaches for detecting macrolide resistance in Chlamydia pneumoniae. Antimicrob. Agents Chemother. 2004, 48, 3586–3590.

135.  Rupp, J.; Gebert, A.; Solbach, W.; Maass, M. Serine-to-asparagine substitution in the GyrA gene leads to quinolone resistance in moxifloxacin-exposed Chlamydia pneumoniae. Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49, 406–407.

136.  Rupp, J.; Solbach, W.; Gieffers, J. Variation in the mutation frequency determining quinolone resistance in Chlamydia trachomatis serovars L2 and D. J. Antimicrob. Chemother. 2008, 61, 91–94.

137.  Kutlin, A.; Kohlhoff, S.; Roblin, P.; Hammerschlag, M.R.; Riska, P. Emergence of resistance to rifampin and rifalazil in Chlamydophila pneumoniae and Chlamydia trachomatis. Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49, 903–907.

138.  Storey, C.; Chopra, I. Affinities of beta-lactams for penicillin binding proteins of Chlamydia trachomatis and their antiChlamydial activities. Antimicrob. Agents Chemother. 2001, 45, 303–305.

139.  Puolakkainen, M. Innate immunity and vaccines in Chlamydial infection with special emphasis on Chlamydia pneumoniae. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2009, 55, 167–177.

140.  Hafner, L.; Beagley, K.; Timms, P. Chlamydia trachomatis infection: Host immune responses and potential vaccines. Mucosal Immunol. 2008, 1, 116–130.

141.  Cochrane, M.; Armitage, C.W.; O’Meara, C.P.; Beagley, K.W. Towards a Chlamydia trachomatis vaccine: How close are we? Future Microbiol. 2010, 5, 1833–1856.

142.  Murray, S.M.; McKay, P.F. Chlamydia trachomatis: Cell biology, immunology and vaccination. Vaccine 2021, 39, 2965–2975.

143.  Olsen, A.W.; Follmann, F.; Erneholm, K.; Rosenkrands, I.; Andersen, P. Protection Against Chlamydia trachomatis Infection and Upper Genital Tract Pathological Changes by Vaccine-Promoted Neutralizing Antibodies Directed to the VD4 of the Major Outer Membrane Protein. J. Infect. Dis. 2015, 212, 978–989.

144.  de la Maza, L.M.; Zhong, G.; Brunham, R.C. Update on Chlamydia trachomatis Vaccinology. Clin. Vaccine Immunol. 2017, 24, e00543-16.

145.  Rey-Ladino, J.; Ross, A.G.; Cripps, A.W. Immunity, immunopathology, and human vaccine development against sexually transmitted Chlamydia trachomatis. Hum. Vaccin. Immunother. 2014, 10, 2664–2673.

 

SUMBER:

Shuaini Yang, Jiajia Zeng, Jinxi Yu, Ruoyuan Sun, Yuqing Tuo and Hong Bai. Insights into Chlamydia Development and Host Cells Response. 2024. Microorganisms 2024, 12(7), 1302; https://doi.org/10.3390/microorganisms12071302

 

No comments: