Penyakit Alzheimer

RINGKASAN

 

Penyakit Alzheimer (Alzheimer Disease / AD) adalah bentuk demensia yang paling umum yang menyerang orang yang berusia lebih dari 60 tahun. Pada AD, disregulasi kadar amiloid-beta (Aβ) menyebabkan munculnya plak senilis yang mengandung endapan Aβ. Aβ adalah molekul biologis kompleks yang berinteraksi dengan banyak jenis reseptor dan/atau membentuk rakitan yang tidak larut dan, akhirnya, endapan nonfisiologisnya bergantian dengan kondisi neuronal normal. Dalam situasi ini, tanda-tanda AD muncul dan pasien mengalami cacat kognitif yang nyata. Secara umum, kecerdasan, keterampilan sosial, kepribadian, dan memori dipengaruhi oleh penyakit ini dan, dalam jangka panjang, menyebabkan penurunan kualitas hidup dan harapan hidup. Karena peran penting Aβ dalam patobiologi AD, banyak upaya telah dilakukan untuk mengungkap peran pastinya dalam disfungsi neuronal dan menemukan strategi terapi yang mujarab terhadap hasil neuronal yang merugikan. Oleh karena itu, penentuan berbagai susunan molekulnya dan mekanisme yang mendasari efek patologisnya menjadi hal yang menarik. Dalam makalah ini, dibahas beberapa bentuk struktural Aβ yang sudah mapan, interaksinya dengan berbagai reseptor, dan kemungkinan mekanisme molekuler dan seluler yang mendasari neurotoksisitasnya. Selain itu, beberapa model AD pada hewan pengerat berbasis Aβ juga ditinjau.

 

PENDAHULUAN

 

Penyakit Alzheimer (Alzheimer Disease / AD) pertama kali dideskripsikan oleh psikiater Jerman, Alois Alzheimer, pada awal tahun 1900-an [1] dan kini dianggap sebagai gangguan neurodegeneratif progresif yang paling umum, yang bertanggung jawab atas 75% dari semua kasus demensia [2,3]. Penyakit ini memengaruhi sekitar 35,6 juta orang di seluruh dunia. Jumlah ini akan meningkat seiring dengan bertambahnya usia populasi [4] dan kemungkinan akan memengaruhi hampir 106,8 juta orang pada tahun 2050 [5].

 

Penyakit AD menyebabkan defisit mental dan kognitif seperti gangguan memori, kecerdasan, dan kepribadian pada orang yang berusia lebih dari 65 tahun [6,7]. Pada tahap lanjut penyakit ini, prosedur sensorik sentral, termasuk sistem visual, juga terpengaruh [8]. Secara kolektif, masalah terkait AD mengurangi harapan hidup, mengurangi kualitas hidup, menyebabkan kecacatan fisik [3], dan akhirnya menyebabkan masalah serius dalam aktivitas kehidupan sehari-hari seperti fungsi sosial dan pekerjaan [9].

 

Untuk mengurangi biaya sosial dan ekonomi serta beban penyakit pada pasien dan keluarga mereka, beberapa upaya luar biasa telah dilakukan akhir-akhir ini untuk menemukan penanda diagnostik yang memprediksi penyakit lebih awal [5]. Metode neuroimaging seperti pencitraan resonansi magnetik dan tomografi emisi positron telah dikembangkan untuk memungkinkan peneliti mendiagnosis AD pada tahap awal [10,11].

 

Selain itu, beberapa biomarker, yang sangat penting dalam mendeteksi ciri patologis AD, telah ditemukan dalam cairan serebrospinal (CSF) dan dapat dinilai [12]. Dari sudut pandang histologis, perkembangan AD dikaitkan dengan 3 ciri neuropatologis utama: akumulasi plak senilis ekstraseluler yang dimediasi oleh amiloid-beta (Aβ), kekusutan neurofibrilar intraseluler (NFT) dan degenerasi sinaptik (gbr. 1) [13,14].

 

Peristiwa ini terutama terjadi di neokorteks, hipokampus, dan daerah subkortikal lain yang diperlukan untuk fungsi kognitif [15]. Munculnya penanda ini tampaknya terjadi bertahun-tahun sebelum tanda dan gejala klinis penyakit, oleh karena itu mereka bisa menjadi penanda yang baik untuk prediksi AD [5]. Sementara itu, peptida Aβ merupakan faktor risiko penting dan memiliki peran sentral dalam timbulnya dan perkembangan AD [16]. Aβ diproduksi pada individu normal tetapi, dalam keadaan tertentu, molekul ini dapat beragregasi dan memulai perkembangan penyakit. Ada banyak bukti yang menekankan bahwa oligomer Aβ memainkan peran utama dalam disfungsi neuronal dan AD [17,18].

 

Dalam artikel ini, poin-poin yang menghubungkan AD dengan berbagai aspek patoneurobiologi Aβ ditinjau, yang dapat membantu kita memahami proses penyakit dengan lebih jelas.

 

Gambar 1. Tiga ciri utama AD dalam sistem saraf:

a. Pembelahan APP, dan pembentukan serta akumulasi Aβ ekstraneuronal.

b. Pembentukan dan pengendapan NFT intraneuronal.

c. Disfungsi sinaptik akibat akumulasi Aβ dan interaksinya dengan reseptor. AICD = domain intraseluler APP.

 

PEMBENTUKAN DAN PEMBERSIHAN Aβ

 

Protein prekursor amiloid (APP) adalah protein transmembran sekali jalan yang diekspresikan dalam kadar tinggi di otak dan dimetabolisme dengan cepat dan sangat kompleks [19]. APP dibelah oleh dua jalur. Dalam jalur nonamiloidogenik, APP dengan panjang penuh dibelah oleh α- dan γ-sekretase. Pembelahan melalui β- dan γ-sekretase dapat terjadi secara acak dan menghasilkan beberapa jenis fragmen Aβ.

 

Enzim pembelah APP β-Site 1 (BACE1) merupakan β-sekretase utama di otak [20]. Bentuk neurotoksik Aβ yang dihasilkan dari pembelahan APP awalnya oleh BACE1 menghasilkan fragmen C99 dan APPβ yang larut, dan C99 kemudian dibelah oleh γ-sekretase untuk menghasilkan Aβ (gbr. 1a) [21,22,23].

 

Selain itu, presenilin 1 (PSEN1) dan 2 (PSEN2) mengatur fungsi proteolitik γ-sekretase, dan mutasi pada protein ini dapat mengubah aktivitas γ-sekretase dan meningkatkan rasio Aβ pada bentuk AD awal [24] Telah disarankan juga bahwa peningkatan kadar kolesterol bebas di membran sel saraf dapat memicu pembentukan Aβ [25]. Baik data klinis maupun genetik menekankan peran unik Aβ dalam patogenesis AD [26].

 

Berdasarkan aspek etiologi, patologi, genetik, dan biokimia penyakit, AD dibagi menjadi dua bentuk utama: familial dan sporadis [6,27]. Telah diketahui bahwa mutasi dalam gen APP mengakibatkan munculnya AD tipe familial (dominan autosomal awal). Di sisi lain, keberadaan salinan ekstra gen APP, seperti pada pasien dengan sindrom Down, terutama mengarah pada perkembangan AD pada dekade kelima kehidupan [28].

 

Pada otak muda dan dalam kondisi normal, terdapat keseimbangan antara produksi dan eliminasi Aβ yang mempertahankan Aβ pada tingkat konstan, yang dikenal sebagai keadaan stabil (steady state) [29]. Namun, pada penuaan dan kondisi patologis seperti gangguan metabolisme dan eksitotoksisitas, pembentukan dan pembersihan Aβ mengalami gangguan [21] yang menyebabkan akumulasi Aβ dan pembentukan plak senilis [3].

 

Ketidakseimbangan kadar Aβ pada AD mungkin disebabkan oleh produksi dan pembersihannya di otak. Ada beberapa jalur seperti aktivasi enzim degradasi, pembersihan sel dan vaskular yang dimediasi reseptor, dan mekanisme lain yang menyebabkan Aβ dibersihkan di otak [30,31,32,33]. Beberapa reseptor seperti protein terkait reseptor lipoprotein densitas rendah 1 (LRP1) memainkan peran penting dalam pembersihan Aβ yang dimediasi reseptor [30].

 

Selain itu, glikoprotein P diduga terlibat dalam pembersihan Aβ sebagai pompa efluks Aβ di sawar darah-otak (BBB) [31]. Studi eksperimental telah menunjukkan bahwa penghapusan glikoprotein P di BBB meningkatkan deposisi Aβ di otak model tikus AD [32]. Lebih jauh lagi, Aβ didegradasi oleh beberapa peptidase, terutama dua metalloendopeptidase seng yang disebut neprilysin dan enzim pendegradasi insulin [33]. Penelitian telah menunjukkan bahwa tikus yang kekurangan neprilysin memiliki kadar peptida Aβ yang meningkat di otak. Selain itu, aktivitas neprilysin berkurang di korteks dan hipokampus pasien AD [34].

 

Enzim pengurai insulin merupakan pengatur lain kadar Aβ dalam sel saraf. Studi genetik telah menunjukkan bahwa variasi gen enzim pengurai insulin berhubungan dengan gejala klinis AD [35]. Enzim pengubah endotelin merupakan enzim pengurai lain yang diekspresikan dalam jaringan saraf, memecah ‘endotelin besar’ untuk menghasilkan endotelin-1 vasokonstriktor dan memiliki peran utama dalam degradasi Aβ [36].

 

Studi populasi telah menunjukkan bahwa alel apolipoprotein E (ApoE) ε4 merupakan faktor risiko kuat untuk AD yang terjadi pada akhir hayat [27]. ApoE, pembawa kolesterol dan lipid yang dominan di otak, sangat penting untuk katabolisme Aβ. Selain itu, reseptor ApoE telah terlibat dalam pembersihan Aβ melalui BBB pada AD [37].

 

Gangguan pembersihan Aβ juga dapat menyebabkan AD sporadis melalui interaksi dengan ApoE4, penurunan katabolisme Aβ melalui penurunan enzim proteolitik, gangguan transportasi melintasi BBB, atau gangguan transportasi CSF [38].

 

RESPONS TERKAIT KONSENTRASI Aβ

 

Yang menarik, perlu diperhatikan bahwa jumlah Aβ yang sangat rendah mungkin memiliki peran dalam perkembangan saraf [39] dan dalam regulasi neurotransmisi kolinergik [21].

 

Aβ untuk mengurangi dampak stres oksidatif. Evaluasi in vitro terhadap aktivitas antioksidan Aβ telah menunjukkan bahwa ia mampu melindungi neuron dari neurotoksisitas dalam cara yang bergantung pada konsentrasi [28].

 

Aβ yang terakumulasi di sepanjang pembuluh darah otak dikenal sebagai angiopati amiloid serebral. Kondisi ini sering terlihat pada kasus AD dan merupakan salah satu ciri histopatologi AD. [41]. Kondisi ini menyebabkan vasokonstriksi dan disregulasi tonus vaskular.

 

Oleh karena itu, tampak bahwa Aβ dalam konsentrasi yang lebih tinggi, selain neurotoksisitas, mengganggu aliran darah dalam struktur otak dan mempercepat disfungsi saraf.

 

Toksisitas Terkait Struktur

 

Rakitan Aβ dibagi menjadi tiga kelompok berbeda (berdasarkan panjang, berat molekul, dan dimensi mikroskopis) sebagai berikut: (1) oligomer sangat pendek, (2) ligan difusif turunan Aβ, dan (3) protofibril.

 

Oligomer Aβ yang sangat pendek disebut sebagai bentuk dimmer dan heksamer dari Aβ. Ligand difusibel turunan Aβ adalah oligomer kecil dan berat molekulnya berkisar antara 17 hingga 42 kDa [26]. Terakhir, protofibril adalah struktur sementara yang muncul sebelum pembentukan fibril amiloid matang dan dapat disebut sebagai rakitan prefibrilar [29].

 

Dalam bentuk agregatnya, peptida ini mampu memicu neurotoksisitas [15]. Kemampuan ini, bersama dengan munculnya struktur baru, mengganggu fungsi sinaptik [29]. Aβ dalam bentuk struktural spesifiknya memicu pembentukan oksida nitrat dan masuknya ion kalsium yang pada akhirnya dapat menyebabkan pembentukan radikal peroksinitrit dan kematian sel [42].

 

Perlu dicatat bahwa akumulasi oligomer terlarut (nonfibrillar), namun bukan monomer atau kumpulan tidak larut, memiliki efek neurotoksik yang sama [43,44]. Menariknya, beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa bentuk Aβ yang larut dapat mengganggu potensiasi jangka panjang dan pembelajaran penghindaran pada model hewan (45).

 

Selain itu, beberapa peristiwa biologis seperti produksi protein baru dan pembentukan duri dendritik yang terlibat dalam fungsi memori dipengaruhi oleh bentuk larut Aβ [46]. Oleh karena itu, neurodegenerasi pada AD dimediasi sebagian melalui bentuk larut Aβ. Bentuk Aβ ini meningkat di otak pasien AD [44] dan dapat dideteksi dalam CSF dan plasma mereka [47].

 

Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa konsentrasi Aβ terlarut berkorelasi dengan penurunan kognitif pada individu yang terkena AD [43]. Oleh karena itu, hal ini dapat dianggap sebagai prediktor AD yang dapat diandalkan [28]. Gagasan ini juga didukung oleh penelitian pada hewan [48,49], yang menunjukkan bahwa kadar Aβ yang larut berkorelasi dengan perkembangan AD pada model tikus transgenik AD, namun jumlah plak atau kadar Aβ yang tidak larut tidak memiliki hubungan signifikan dengan tingkat keparahan AD [48].

 

Berdasarkan temuan ini, beberapa penelitian terbaru menunjukkan bahwa dimer Aβ yang diisolasi dari otak manusia adalah spesies peptida yang paling beracun [49,50]. Secara keseluruhan, bentuk agregat, oligomer larut dan rakitan Aβ yang tidak larut mengganggu aktivitas sinaptik dan menyebabkan neuritis serta memicu neurodegenerasi [50] dan protein sinaptik bergantian pada AD [43].

 

Interaksi Aβ dengan Reseptor

 

Reseptor ryanodine diekspresikan di soma, dendrit proksimal, dan proses distal serta duri sel saraf [51]. Telah ditunjukkan bahwa Aβ meningkatkan ekspresi dan aktivitas reseptor ryanodine 3 dan selanjutnya reseptor ini mengganggu kadar Ca2+ intraseluler. Gangguan homeostasis Ca2+ intraseluler mungkin berperan dalam patologi AD [52].

 

Selain itu, stimulasi reseptor N-methyl-D-aspartate (NMDA) dan pensinyalan intraseluler dari trafficking reseptor AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid) dipengaruhi oleh bentuk Aβ yang larut [46]. Aβ berinteraksi dengan reseptor NMDA, yang bertanggung jawab untuk menjaga homeostasis glutamat dalam neuron. Disregulasi hemostasis ini dapat menyebabkan eksitotoksisitas dan berdampak pada plastisitas neuronal [53].

 

LRP1 adalah protein transmembran yang bertindak sebagai reseptor sinyal dan pengangkut kargo. Ia memiliki beberapa fungsi saraf penting, termasuk proses APP dan modulasi toksisitas Aβ yang dihasilkan. Lebih jauh, LPR1 memodulasi fungsi reseptor NMDA [54]. LRP1 dan ligannya, ApoE dan α2-makroglobulin, terlibat dalam pengendapan Aβ melalui penyerapan dan pembuangan bentuk-bentuk yang dapat larut [55].

 

Reseptor terkait protein sortasi (sorLA) adalah keluarga reseptor lipoprotein densitas rendah lainnya yang diekspresikan dalam neuron dan mengendalikan pengangkutan/pemrosesan APP dan mengatur konversinya menjadi Aβ [56]. Perkembangan AD mengganggu ekspresi sorLA dan fungsi pengaturannya [57]. Varian yang diwariskan oleh gen sorLA dapat mengatur ekspresi sorLA spesifik jaringan, yang dapat dikaitkan dengan AD yang timbul pada tahap lanjut [58].

 

CD36 adalah reseptor imunitas bawaan yang terdapat dalam sel endotel dan mikroglia. Reseptor ini mengikat Aβ dan mengaktifkan produksi spesies oksigen reaktif, vasokonstriksi, dan disregulasi tonus vaskular. Secara kolektif, kejadian ini dapat memicu kerusakan neuronal dalam perkembangan penyakit [59].

 

Reseptor peptida N-formil seperti-1 (FPRL-1) adalah reseptor yang berpasangan dengan protein G tujuh-transmembran. Reseptor ini diekspresikan pada monosit mononuklear manusia seperti mikroglia. Aβ1-42 adalah agonis kemotaktik untuk reseptor ini. Setelah menginfiltrasi plak pikun di otak pasien AD, ekspresinya meningkat pada sel inflamasi. Dengan demikian, reseptor ini mungkin berperan dalam inflamasi yang terlihat pada AD [60]. Selain itu, Aβ berinteraksi dengan reseptor lain seperti tirosin kinase (TrkA), pan-neurotrofin p75 (p75NTR) dan α7 nikotinik asetilkolin (nAChR) [61].

 

Beberapa jalur pensinyalan neurotrofin dapat diaktifkan sebagai respons terhadap Aβ. Aβ meningkatkan faktor pertumbuhan saraf dan ekspresi reseptornya TrkA [62]. Selain itu, interaksi Aβ dengan p75NTR memiliki peran penting dalam patogenesis AD. Neuron otak depan basal kolinergik mengekspresikan reseptor p75NTR dan Aβ dapat menginduksi apoptosis melalui reseptor ini [61]. Selain itu, TrkA mengurangi pembelahan β APP, sedangkan p75NTR mengaktifkan proses ini. Selain itu, penuaan normal mengaktifkan pembentukan Aβ di otak dengan 'beralih' dari sistem reseptor TrkA ke sistem reseptor p75NTR [62].

 

Interaksi Aβ dengan α7 nAChR mendorong endositosis reseptor NMDA dan mengganggu neurotransmisi kolinergik normal [29]. Lebih jauh lagi, Aβ menunjukkan efek antagonis pada α7 nAChR dalam cara yang bergantung pada dosis, dan fungsi patologisnya mungkin sebagian berkorelasi dengan pemblokiran reseptor ini [39].

 

Aβ DAN SISTEM IMUN

 

Sebagai respons terhadap neurotoksisitas yang diinduksi Aβ pada AD, imunitas humoral dan seluler diaktifkan. Penuaan umumnya disertai dengan disregulasi respons imun yang progresif, terutama karena perubahan imunitas seluler. Dibandingkan dengan perubahan imunitas seluler ini, banyak fitur imunitas bawaan yang relatif terjaga dengan baik seiring bertambahnya usia [63].

 

Sejumlah publikasi telah melaporkan keberadaan antibodi anti-Aβ dalam darah dan CSF pasien AD dan subjek sehat [64]. Selain itu, beberapa obat baru-baru ini telah dirancang berdasarkan antibodi monoklonal anti-Aβ manusia sepenuhnya untuk pembersihan Aβ [65,66].

 

Deposisi Aβ bertanggung jawab atas aktivasi mikroglia. Aβ berkontribusi pada peningkatan respons inflamasi melalui stimulasi NF-κB, faktor nuklir yang terlibat dalam produksi sitokin dan juga mengatur jalur ERK (extracellular signal-regulated kinase) dan MAPK (mitogen-activated protein kinase) yang menyebabkan produksi sitokin dan kemokin [67].

 

Reseptor mirip Toll (TLR) penting dalam mengatur respons mikroglia terhadap Aβ dan Aβ fibrilar memicu produksi sitokin inflamasi mikroglia melalui heterodimer TLR4-TLR6, yang perakitannya diatur oleh CD36. Modifikasi keadaan inflamasi mikroglia/makrofag mungkin memiliki peran aksial dalam patologi terkait AD [68].

 

Seperti prion, peptida Aβ dapat terlipat dengan cara yang berbeda, sehingga menghasilkan ‘strain’ dengan aspek patologis yang spesifik. Selain itu, oligomer Aβ menunjukkan afinitas yang tinggi untuk mengikat protein prion seluler (PrPC). Oligomer Aβ mengubah aktivitas tirosin kinase Fyn dari famili Src yang berpartisipasi dalam jalur pensinyalan yang diatur oleh PrPC [70].

 

Selain itu, Aβ mengikat PrPC postsinaptik dan mengaktifkan Fyn untuk mengganggu fungsi saraf [71]. Telah dilaporkan bahwa reseptor NMDA diperlukan untuk transduksi sinyal toksik Aβ [70]. Studi lain menunjukkan bahwa kompleks Aβ-PrPC memberikan sitotoksisitasnya melalui LRP1 transmembran [72]. Selain itu, pola penularan dan penyebaran Aβ mirip dengan prion di otak pasien AD [73].

 

Aβ DAN NEUROFIBRILLARY TANGLE

 

Neurofibrillary tangles (NFT) merupakan ciri khas penyakit Alzheimer dan ditandai dengan gumpalan protein Tau yang tidak normal yang terakumulasi di dalam neuron. Tau adalah protein neuron yang terkait dengan mikrotubulus. Tau dihasilkan oleh neuron dan terlokalisasi di badan sel dan akson [74,75]. Dalam kondisi normal, faktor pertumbuhan saraf meningkatkan ekspresi Tau selama perkembangan neuron [76]. Namun, dalam beberapa kondisi patologis, Tau juga diproduksi oleh sel glia [75,77]. Meskipun wilayah ekspresi utama tau berada di sistem saraf pusat, mRNA-nya juga ditemukan di jaringan perifer [75].

 

Di dalam otak, enam isoform Tau dihasilkan dari satu gen melalui penyambungan alternatif mRNA [74,77]. Dalam kondisi normal, tau mendorong perakitan tubulin menjadi mikrotubulus dan menjaga stabilitasnya [78,79].

 

Selain fungsi ini, ia berinteraksi dengan filamen spektrin dan aktin [75] dan berperan dalam transduksi sinyal yang dimediasi reseptor TrkA [74]. Diperkirakan bahwa kelainan tau mengakibatkan produksi NFT dan kematian neuron yang akhirnya menyebabkan demensia [80].

 

Akumulasi Tau terjadi dalam spektrum luas gangguan neurodegeneratif seperti kelumpuhan supranuklear progresif, degenerasi kortikobasal, penyakit Pick, penyakit biji argyrophilic (AGD), kompleks Parkinson-demensia Guam, dan AD [77]. Bentuk protein tau yang mengalami hiperfosforilasi memberikan efek neurotoksik pada penyakit-penyakit ini yang secara kolektif disebut sebagai tauopati [74].

 

Tau dalam bentuk hiperfosforilasi terakumulasi di bagian somatodendritik neuron dan menjadi komponen inti NFT [76]. NFT adalah filamen heliks berpasangan secara struktural yang terdiri dari protein tau hiperfosforilasi dan neurofilamen [15,77]. Pembentukan NFT berhubungan langsung dengan disfungsi neuronal dan jumlah NFT berhubungan dengan tingkat demensia pada AD [81]. Telah dikemukakan bahwa bertahun-tahun sebelum munculnya tanda-tanda klinis AD [5] pengendapan NFT dan Aβ terjadi di dalam neokorteks, hipokampus, dan struktur subkortikal terkait kognisi lainnya [15].

 

Bukti yang semakin banyak menunjukkan bahwa Aβ dapat diinternalisasi atau diproduksi di dalam sel. Hal ini memberikan peluang bagi Aβ untuk memfasilitasi pembentukan NFT [82]. Di sisi lain, gangguan dalam pembentukan tau dapat memengaruhi produksi Aβ dan plak amiloid [82,83].

 

Tiga jalur utama telah diusulkan untuk menggambarkan hubungan antara Aβ dan patologi tau. Pertama, aktivasi kinase tau oleh Aβ menginduksi pembentukan NFT melalui hiperfosforilasi tau. Kedua, Aβ menurunkan degradasi tau dengan mempromosikan disfungsi proteasom dan, akhirnya, Aβ mengaktifkan caspase-3, yang menyebabkan pemotongan tau dan perubahan agregasi tau yang mengarah pada pembentukan NFT (gbr. 2) [84].

 

Karena imunoterapi dengan antibodi anti-Aβ pada model tikus transgenik rangkap tiga AD mengurangi akumulasi Aβ dan memperlambat pembentukan NFT, tampaknya Aβ juga terlibat dalam pembentukan NFT [85].Karena imunoterapi dengan antibodi anti-Aβ pada model tikus transgenik rangkap tiga AD mengurangi akumulasi Aβ dan memperlambat pembentukan NFT, tampaknya Aβ juga terlibat dalam pembentukan NFT [85].

 

Dugaan ini didukung oleh fakta bahwa selama perkembangan AD, NFT secara bertahap terakumulasi di area limbik dan di isokorteks setelah agregasi Aβ dan menyebabkan demensia dan disfungsi kognitif [80].

 

Gambar 2. Hubungan timbal balik antara pembentukan Aβ dan NFT.

 

Aβ SINTETIK DAN YANG DISEKRESIKAN SECARA ALAMI

 

Rangkaian Aβ diklasifikasikan menjadi dua bentuk utama, yaitu sintetik dan yang disekresikan secara alami. Oligomer Aβ sintetik meliputi peptida dengan panjang 10, 40, atau 42 residu yang meniru bentuk Aβ yang paling umum ditemukan baik pada otak penderita penyakit Alzheimer (AD) maupun otak manusia normal [86]. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa dimer Aβ sintetik yang menyerupai dimer alami dapat membentuk protofibril stabil yang bertahan dalam waktu lama dan mengganggu plastisitas sinaptik [87]. Selain itu, bentuk sintetik Aβ ini secara kimiawi terdefinisi dengan baik, mudah disintesis, dan dapat dianalisis karakteristik biofisiknya [46]. Namun, untuk menghasilkan gangguan memori yang signifikan pada hewan uji, dosis yang lebih tinggi dari bentuk Aβ sintetik ini harus digunakan [50].

 

Peptida Aβ yang disekresikan secara alami biasanya diperoleh dari sel CHO (cultured Chinese hamster ovary) yang secara stabil mengekspresikan APPV717F, yaitu bentuk mutan APP yang diketahui menyebabkan AD familial [50,88]. Sel-sel ini melepaskan oligomer larut (dimer, trimer, dan tetramer) serta monomer Aβ [50,86]. Penting untuk dicatat bahwa sifat biokimia dari rangkaian Aβ yang berasal dari lini sel ini telah dilaporkan [50]. Ada pula bentuk alami lain dari Aβ yang dapat dihasilkan di otak penderita AD, termasuk Aβ25-35, yang merupakan fragmen dari peptida Aβ penuh [89]. Fragmen ini membentuk struktur β-sheet yang memicu kematian sel saraf, gangguan memori, dan kerusakan sinaptik [90,91]. Bukti terkini menunjukkan bahwa injeksi intrasebroventrikular dosis tunggal dari bentuk ini dapat meniru beberapa tanda neuropatologis utama AD pada tahap awal pada tikus [92].

 

Seperti yang disebutkan sebelumnya, bentuk sintetik Aβ mengandung panjang peptida yang telah ditentukan sebelumnya, sedangkan rangkaian Aβ yang berasal dari CHO, seperti peptida Aβ yang dihasilkan secara alami di otak dan cairan serebrospinal (CSF), memiliki panjang yang heterogen. Sebaliknya, tidak seperti Aβ sintetik, peptida Aβ yang dihasilkan secara alami menunjukkan efek biologis hanya pada dosis yang sangat rendah. Oleh karena itu, peptida ini mampu secara efektif mengganggu memori dan potensi jangka panjang pada model hewan [48,50].

 

MODEL HEWAN RODENSIA BERBASIS Aβ

 

Aβ mampu secara langsung menginduksi neurotoksisitas dan menyebabkan kerusakan pada proyeksi basal forebrain kolinergik [21]. Selain itu, Aβ dapat mengganggu kemampuan memori dalam model eksperimental. Berbagai dosis peptida Aβ sintetik dan/atau yang disekresikan secara alami diberikan secara stereotaktik ke otak melalui injeksi intrasebroventrikular [46,48,93,94] dan/atau intrahipokampal untuk induksi AD eksperimental pada rodensia [95].

 

Saat ini, model rodensia transgenik dan knockout [96,97] telah dikembangkan, serta model transgenik lainnya seperti Caenorhabditis elegans [98,99], Drosophila melanogaster [100], dan model AD berbasis vektor virus [101]. Namun, tikus tetap menjadi genus yang paling banyak digunakan. Karena kompleksitas AD, sulit untuk menciptakan model transgenik yang mereplikasi banyak karakteristik penyakit ini. Sebagian besar model transgenik yang telah dikembangkan hingga saat ini menunjukkan beberapa tanda patologis utama AD [102]. Mengingat pentingnya amyloid dalam patogenesis AD, fokus utama studi pemodelan adalah pada deposisi amyloid [101].

 

Setelah penemuan mutasi AD familial pada APP, studi pemodelan berfokus pada pembuatan model AD berdasarkan overekspresi transgen yang mengandung mutasi AD familial [103]. Prediksi pertama model transgenik AD dilaporkan pada tahun 1995 [104], yang mengekspresikan tingkat tinggi APP mutan untuk menghasilkan Aβ ekstraseluler di bagian tertentu otak [105]. Akibatnya, berbagai model berhasil dikembangkan yang menghasilkan plak amyloid [106]. Beberapa model ini ditampilkan dalam tabel 1.

 

Tabel 1. Beberapa Model Hewan Transgenik Berbasis Amyloid untuk Penyakit Alzheimer (AD)

Garis Transgenik	Promotor	Defisit Memori	Karakteristik Neurologis	Ref.
PDAPP	PDGF β	+	Endapan Aβ, plak neuritik, kehilangan sinaps, astrositosis, dan mikrogliosis	104
BRI-Aβ42	MoPrP	–	Plak Aβ di serebelum, plak Aβ ekstraseluler di hipokampus	96
Arc Aβ	MoPrP	+	Endapan Aβ di korteks dan hipokampus, plak Aβ, angiopati amiloid serebral	97
TgAPParc	Thyl.2	+	Tingkat APParc tinggi, deposisi amiloid di subikulum dan talamus	107
5XFAD	Thyl	+	Akumulasi Aβ42, deposisi amiloid dan gliosis, degenerasi sinaps, peningkatan tingkat p25, kehilangan neuron	108
Tg-SwDI/B	Thyl.2	+	Plak di hipokampus dan korteks, endapan Aβ di seluruh otak depan	109
Tet-APPSwe/Ind	Tetracycline Responsive (pTetSplice)	NA	Overekspresi MMo/huAPP tinggi, doksisiklin menghambat ekspresi APP dan mengurangi produksi Aβ	110
APPSWE	Hamster PrP	+	Plak Aβ, kerusakan lipid oksidatif dan glikosidatif	111
PDGF-AppswInd	PDGF β	+	Aβ dan Aβ42 di neokorteks dan hipokampus, tingkat tinggi Aβ1–42 menyebabkan plak Aβ	112
McGill-R-Thyl-APP	Thyl.2	+	Akumulasi Aβ intraneuronal, endapan Aβ ekstraseluler, plak amiloid positif thioflavine S, aktivasi glial	113

Keterangan: NA = Tidak dinilai.

 

JENIS MUTASI MEMENGARUHI PEMBENTUKAN PLAK DALAM MODEL.

 

Sebagai contoh, mutasi pada ujung N dari Aβ menyebabkan peningkatan Aβ40 dan Aβ42, sedangkan mutasi pada ujung C menyebabkan peningkatan bentuk Aβ1-42 [102]. Namun, gen pembawa mutasi terkait amiloid telah disilangkan dengan garis ekspresi berlebih APP manusia dalam model ini. Sebagian besar model ini mengekspresikan APP transgenik pada tingkat yang jauh lebih tinggi dibandingkan APP endogen. Sebagian besar hewan transgenik menunjukkan deposisi amiloid yang bergantung pada usia, mirip dengan yang ditemukan pada penyakit Alzheimer (AD).

 

KESIMPULAN

 

Gangguan neurodegeneratif yang paling umum dan penyebab utama demensia pada orang lanjut usia adalah AD, di mana peptida Aβ memainkan peran substansial dalam patogenesisnya. Kemunculan Aβ terjadi bertahun-tahun sebelum tanda-tanda klinis dan gejala penyakit muncul, sehingga Aβ dapat menjadi biomarker yang andal untuk prediksi AD. Sebagaimana disebutkan, Aβ memainkan peran penting dalam pembentukan plak amiloid dan neurofibrillary tangle (NFT), yang secara bertahap menyebabkan AD. Deposisi Aβ mengakibatkan degenerasi sinaps dan berinteraksi dengan berbagai jenis reseptor sistem saraf pusat, sehingga mengganggu homeostasis neuron. Selain itu, deposisi Aβ di sepanjang pembuluh serebral mengubah tonisitas pembuluh darah dan memicu beberapa defisit serebrovaskular. Lebih lanjut, akumulasinya mengganggu homeostasis Ca2+ intraseluler yang pada akhirnya mengurangi kapasitas penyangga Ca2+ neuron dan meningkatkan hasil eksitotoksisitas. Peptida Aβ juga dapat melipat dalam berbagai cara dan menunjukkan patologi mirip prion di otak pasien AD.

 

Baru-baru ini, sebagian besar upaya diarahkan untuk mengontrol produksi dan pembersihan Aβ. Yang menarik, antibodi monoklonal anti-Aβ telah dikembangkan sebagai strategi baru dalam pengobatan AD. Selain itu, model hewan yang terkait dengan neurotoksisitas Aβ telah dikembangkan untuk memahami AD dengan lebih baik dan untuk menguji strategi baru melawannya. Mekanisme pasti peptida ini masih belum jelas, dan lebih banyak penelitian perlu dilakukan untuk memperjelasnya.

 

REFERENSI

 

1.Koudinov AR, Berezov TT. Alzheimer's amyloid-beta (Aβ) is an essential synaptic protein, not neurotoxic junk. Acta Neurobiol Exp. 2004;64:71–79.

2.Carlo MD. Simple model systems: a challenge for Alzheimer's disease. Immun Ageing. 2012;9:3.

3.Qiu C, Kivipelto M, von Strauss E. Epidemiology of Alzheimer's disease: occurrence, determinants, and strategies toward intervention. Dialogues Clin Neurosci. 2009;11:111–128.

4.Anstey KJ, Cherbuin N, Herath PM, et al. A self-report risk index to predict occurrence of dementia in three independent cohorts of older adults: the ANU-ADRI. PLoS One. 2014;9:e86141.

5.Nordberg A. Amyloid plaque imaging in vivo: current achievement and future prospects. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2007;35:46–50.

6.Mehan S, Arora R, Sehgal V, et al. Inflammatory diseases - immunopathology, clinical and pharmacological bases. In: Khatami M, editor. Dementia: A Complete Literature Review on Various Mechanisms Involved in Pathogenesis and an Intracerebroventricular Streptozotocin-Induced Alzheimer's Disease. Rijeka: InTech; 2012. pp. 3–19.

7.Khorrami A, Ghanbarzadeh S, Mahmoudi J, et al. Investigation of the memory impairment in rats fed with oxidized-cholester- ol-rich diet employing passive avoidance test. Drug Res (Stuttg) 2014.

8.Grienberger C, Rochefort NL, Adelsberger H, et al. Staged decline of neuronal function in vivo in an animal model of Alzheimer's disease. Nat Commun. 2012;774:1–10.

9.Gotz J, Ittner LM. Animal models of Alzheimer's disease and frontotemporal dementia. Nat Rev Neurosci. 2008;9:532–544.

10.Sadigh-Eteghad S, Majdi A, Farhoudi M, et al. Different patterns of brain activation in normal aging and Alzheimer's disease from cognitional sight: meta-analysis using activation likelihood estimation. J Neurol Sci. 2014;343:159–166.

11.Graham MM. Clinical molecular imaging with radiotracers: current status. Med Princ Pract. 2012;21:197–208.

12.Dubois B, Feldman HH, Jacova C, et al. Research criteria for the diagnosis of Alzheimer's disease: revising the NINCDS-ADRDA criteria. Lancet Neurol. 2007;6:734–746.

13.Butterfield DA, Boyd-Kimball D. Amyloid β-peptide1-42 contributes to the oxidative stress and neurodegeneration found in Alzheimer disease brain. Brain Pathol. 2004;14:426–432.

14.Ittner LM, Ke YD, Delerue F, et al. Dendritic function of tau mediates amyloid-beta toxicity in Alzheimer's disease mouse models. Cell. 2010;142:387–397.

15.Moreira PI, Carvalho C, Zhu X, et al. Mitochondrial dysfunction is a trigger of Alzheimer's disease pathophysiology. Biochim Biophys Acta. 2010;1802:2–10.

16.Findeis MA. The role of amyloid β-peptide 42 in Alzheimer's disease. Pharmacol Ther. 2007;116:266–286.

17.Bao F, Wicklund L, Lacor PN, et al. Different β-amyloid oligomer assemblies in Alzheimer brains correlate with age of disease onset and impaired cholinergic activity. Neurobiol Aging. 2012;33:825.

18.Esparza TJ, Zhao H, Cirrito JR, et al. Amyloid-beta oligomerization in Alzheimer dementia versus high-pathology controls. Ann Neurol. 2013;73:104–119.

19.O'Brien RJ, Wong PC. Amyloid precursor protein processing and Alzheimer's disease. Annu Rev Neurosci. 2011;34:185–204.

20.Cole SL, Vassar R. The Alzheimer's disease beta-secretase enzyme, BACE1. Mol Neurodegener. 2007;2:22.

21.Harkany T, Abraham I, Timmerman W, et al. β-Amyloid neurotoxicity is mediated by a glutamate-triggered excitotoxic cascade in rat nucleus basalis. Eur J Neurosci. 2000;12:2735–2745.

22.Selkoe DJ. The cell biology of beta-amyloid precursor protein and presenilin in Alzheimer's disease. Trends Cell Biol. 1998;8:447–453.

23.Cheng Y, Judd TC, Bartberger MD, et al. From fragment screening to in vivo efficacy: optimization of a series of 2-aminoquinolines as potent inhibitors of beta-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme 1 (BACE1) J Med Chem. 2011;54:5836–5857.

24.Ridge PG, Ebbert MT, Kauwe JS. Genetics of Alzheimer's disease. Biomed Res Int. 2013;25:49–54.

25.Casserly I, Topol E. Convergence of atherosclerosis and Alzheimer's disease: inflammation, cholesterol, and misfolded proteins. Lancet. 2004;363:1139–1146.

26.Kirkitadze MD, Kowalska A. Molecular mechanisms initiating amyloid-β fibril formation in Alzheimer's disease. Acta Biochim Pol. 2005;52:417–423.

27.Sadigh-Eteghad S, Talebi M, Farhoudi M. Association of apolipoprotein E epsilon 4 allele with sporadic late onset Alzheimer's disease; a meta-analysis. Neurosciences. 2012;17:321–326.

28.Nunomura A, Castellani RJ, Lee Hg, et al. Neuropathology in Alzheimer's disease: awaking from a hundred-year-old dream. Sci Aging Knowledge Environ. 2006;8:pe10.

29.Shankar GM, Walsh DM. Alzheimer's disease: synaptic dysfunction and Aβ. Mol Neurodegener. 2009;4:48–61.

30.Kanekiyo T, Cirrito JR, Liu CC, et al. Neuronal clearance of amyloid-beta by endocytic receptor LRP1. J Neurosci. 2013;33:19276–19283.

31.Lam FC, Liu R, Lu P, et al. β-Amyloid efflux mediated by P-glycoprotein. J Neurochem. 2001;76:1121–1128.

32.Cirrito JR, Deane R, Fagan AM, et al. P-glycoprotein deficiency at the blood-brain barrier increases amyloid-beta deposition in an Alzheimer disease mouse model. J Clin Invest. 2005;115:3285–3290.

33.Wang YJ, Zhou HD, Zhou XF. Clearance of amyloid-beta in Alzheimer's disease: progress, problems and perspectives. Drug Discov Today. 2006;11:931–938.

34.Caccamo A, Oddo S, Sugarman MC, et al. Age- and region-dependent alterations in Aβ-degrading enzymes: implications for Aβ-induced disorders. Neurobiol Aging. 2005;26:645–654.

35.Qiu WQ, Folstein MF. Insulin, insulin-degrading enzyme and amyloid-beta peptide in Alzheimer's disease: review and hypothesis. Neurobiol Aging. 2006;27:190–198.

36.Palmer JC, Baig S, Kehoe PG, et al. Endothelin-converting enzyme-2 is increased in Alzheimer's disease and up-regulated by Aβ. Am J Pathol. 2009;175:262–270.

37.Wildsmith KR, Holley M, Savage JC, et al. Evidence for impaired amyloid-beta clearance in Alzheimer's disease. Alzheimers Res Ther. 2013;5:33.

38.Mawuenyega KG, Sigurdson W, Ovod V, et al. Decreased clearance of CNS beta-amyloid in Alzheimer's disease. Science. 2010;330:1774.

39.Sadigh-Eteghad S, Talebi M, Farhoudi M, et al. β-Amyloid exhibits antagonistic effects on alpha 7 nicotinic acetylcholine receptors in orchestrated manner. J Med Hypotheses Ideas. 2014;8:49–52.

40.Kontusha A, Berndta C, Webera W, et al. Amyloid-β is an antioxidant for lipoproteins in cerebrospinal fluid and plasma. Free Radic Biol Med. 2001;30:119–128.

41.Attems J, Yamaguchi H, Saido TC, et al. Capillary CAA and perivascular Aβ-deposition: two distinct features of Alzheimer's disease pathology. J Neurol Sci. 2010;299:155–162.

42.Kihara T, Shimohama S. Alzheimer's disease and acetylcholine receptors. Acta Neurobiol Exp. 2004;64:99–105.

43.Hardy J, Selkoe DJ. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics. Science. 2002;297:353–356.

44.Barry AE, Klyubin I, Donald JMM, et al. Alzheimer's disease brain-derived amyloid-β-mediated inhibition of LTP in vivo is prevented by immunotargeting cellular prion protein. J Neurosci. 2011;31:7259.

45.Shankar GM, Li S, Mehta TH, et al. Amyloid-β protein dimers isolated directly from Alzheimer's brains impair synaptic plasticity and memory. Nat Med. 2008;14:837–842.

46.Balducci C, Beeg M, Stravalaci M, et al. Synthetic amyloid-β oligomers impair long-term memory independently of cellular prion protein. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107:2295–2300.

47.Shen C-L, Fitzgerald MC, Murphy RM. Effect of acid predissolution on fibril size and fibril flexibility of synthetic β-amyloid peptide. Biophys J. 1994;67:1238–1246.

48.Kittelberger KA, Piazza F, Tesco G, et al. Natural amyloid-beta oligomers acutely impair the formation of a contextual fear memory in mice. PLoS One. 2012;7:e29940.

49.Jin M, Shepardson N, Yang T, et al. Soluble amyloid-beta protein dimers isolated from Alzheimer cortex directly induce tau hyperphosphorylation and neuritic degeneration. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108:5819–5824.

50.Townsend M, Shankar GM, Mehta T, et al. Effects of secreted oligomers of amyloid β-protein on hippocampal synaptic plasticity: a potent role for trimers. J Physiol. 2006;572:477–492.

51.Popugaeva E, Bezprozvanny I. Role of endoplasmic reticulum Ca2+ signaling in the pathogenesis of Alzheimer disease. Front Mol Neurosci. 2013;6:29.

52.Supnet C, Grant J, Kong H, et al. Amyloid-β1-42 increases ryanodine receptor-3 expression and function in neurons of TgCRND8 mice. J Biol Chem. 2006;281:38440–38447.

53.Danysz W, Parsons CG. Alzheimer's disease, beta-amyloid, glutamate, NMDA receptors and memantine - searching for the connections. Br J Pharmacol. 2012;167:324–352.

54.Nakajima C, Kulik A, Frotscher M, et al. LDL receptor-related protein 1 (LRP1) modulates N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptor-dependent intracellular signaling and NMDA-induced regulation of postsynaptic protein complexes. J Biol Chem. 2013;30:21909–21923.

55.Kang DE, Pietrzik CU, Baum L, et al. Modulation of amyloid β-protein clearance and Alzheimer's disease susceptibility by the LDL receptor-related protein pathway. J Clin Invest. 2000;106:1159–1166.

56.Kanekiyo T, Bu G. The low-density lipoprotein receptor-related protein 1 and amyloid-beta clearance in Alzheimer's disease. Front Aging Neurosci. 2014;6:93.

57.Andersen OM, Reiche J, Schmidt V, et al. Neuronal sorting protein-related receptor sorLA/LR11 regulates processing of the amyloid precursor protein. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102:13461–13466.

58.Rogaeva E, Meng Y, Lee JH, et al. The neuronal sortilin-related receptor SORL1 is genetically associated with Alzheimer disease. Nat Genet. 2007;39:168–177.

59.Park L, Zhou J, Zhou P, et al. Innate immunity receptor CD36 promotes cerebral amyloid angiopathy. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110:3089–3094.

60.Le Y, Gong W, Tiffany HL, et al. Amyloid-β42 activates a G-protein-coupled chemoattractant receptor, FPR-like-1. J Neurosci. 2001;21:RC123.

61.Perez SE, He B, Muhammad N, et al. Cholinotrophic basal forebrain system alterations in 3xTg-AD transgenic mice. Neurobiol Dis. 2011;41:338–352.

62.Bulbarelli A, Lonati E, Cazzaniga E, et al. TRKA pathway activation induced by amyloid-beta (Aβ) Mol Cell Neurosci. 2009;40:365–373.

63.Fulop T, Lacombe G, Cunnane S, et al. Elusive Alzheimer's disease: can immune signatures help our understanding of this challenging disease? Part 2. New immune paradigm. Discov Med. 2013;15:33–42.

64.Weksler ME, Gouras G, Relkin NR, et al. The immune system, amyloid-beta peptide, and Alzheimer's disease. Immunol Rev. 2005;205:244–256.

65.Bohrmann B, Baumann K, Benz J, et al. Gantenerumab: a novel human anti-Aβ antibody demonstrates sustained cerebral amyloid-β binding and elicits cell-mediated removal of human amyloid-β. J Alzheimers Dis. 2012;28:49–69.

66.Panza F, Frisardi V, Solfrizzi V, et al. Immunotherapy for Alzheimer's disease: from anti-β-amyloid to tau-based immunization strategies. Immunotherapy. 2012;4:213–238.

67.Ridolfi E, Barone C, Scarpini E, et al. The role of the innate immune system in Alzheimer's disease and frontotemporal lobar degeneration: an eye on microglia. Clin Dev Immunol. 2013;2013:939786.

68.Boutajangout A, Wisniewski T. The innate immune system in Alzheimer's disease. Int J Cell Biol. 2013;2013:576383.

69.Forloni G, Sclip A, Borsello T, et al. The neurodegeneration in Alzheimer disease and the prion protein. Prion. 2013;7:60–65.

70.Peggion C, Sorgato MC, Bertoli A. Prions and prion-like pathogens in neurodegenerative disorders. Pathogens. 2014;3:149–163.

71.Um JW, Nygaard HB, Heiss JK, et al. Alzheimer amyloid-β oligomer bound to postsynaptic prion protein activates Fyn to impair neurons. Nat Neurosci. 2012;15:1227–1235.

72.Rushworth JV, Griffiths HH, Watt NT, et al. Prion protein-mediated toxicity of amyloid-beta oligomers requires lipid rafts and the transmembrane LRP1. J Biol Chem. 2013;288:8935–8951.

73.Brundin P, Melki R, Kopito R. Prion-like transmission of protein aggregates in neurodegenerative diseases. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;11:301–307.

74.Mohorko N, Bresjanac M. Tau protein and human tauopathies: an overview. Zdrav Vestn. 2008;77:35–41.

75.Buee L, Bussiere T, Buee-Scherrer V, et al. Tau protein isoforms, phosphorylation and role in neurodegenerative disorders. Brain Res Rev. 2000;33:95–130.

76.Kimura T, Whitcomb DJ, Jo J, et al. Microtubule-associated protein tau is essential for long-term depression in the hippocampus. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2014;369:20130144.

77.Goedert M, Spillantini MG. A century of Alzheimer's disease. Science. 2006;314:777–781.

78.Davidowitz EJ, Chatterjee I, Moe JG. Targeting tau oligomers for therapeutic development for Alzheimer's disease and tauopathies. Curr Topics Biotechnol. 2008;4:47–64.

79.Gotz J, Probst A, Spillantini MG, et al. Somatodendritic localization and hyperphosphorylation of tau protein in transgenic mice expressing the longest human brain tau isoform. EMBO J. 1995;7:1304–1313.

80.Kimura T, Yamashita S, Fukuda T, et al. Hyperphosphorylated tau in parahippocampal cortex impairs place learning in aged mice expressing wild-type human tau. EMBO J. 2007;26:5143–5152.

81.Brion J-P. Neurofibrillary tangles and Alzheimer's disease. Eur Neurol. 1998;40:130–140. doi: 10.1159/000007969.

82.Blurton-Jones M, Laferla FM. Pathways by which Aβ facilitates tau pathology. Curr Alzheimer Res. 2006;3:437–448.

83.Mazzitelli S, Xu P, Ferrer I, et al. The loss of c-JUN N-terminal protein kinase activity prevents the amyloidogenic cleavage of amyloid precursor protein and the formation of amyloid plaques in vivo. J Neurosci. 2011;31:16969–16976.

84.Luan K, Rosales JL, Lee K-Y. Viewpoint: crosstalks between neurofibrillary tangles and amyloid plaque formation. Ageing Res Rev. 2013;12:174–181.

85.Oddo S, Billings L, Kesslak JP, et al. Aβ immunotherapy leads to clearance of early, but not late, hyperphosphorylated tau aggregates via the proteasome. Neuron. 2004;43:321–332.

86.Selkoe DJ. Soluble oligomers of the amyloid β-protein impair synaptic plasticity and behavior. Behav Brain Res. 2008;192:106–113.

87.O'Nuallain B, Klyubin I, Mc Donald JM, et al. A monoclonal antibody against synthetic Aβ dimer assemblies neutralizes brain-derived synaptic plasticity-disrupting Aβ. J Neurochem. 2011;119:189–201.

88.Shankar GM, Bloodgood BL, Townsend M, et al. Natural oligomers of the Alzheimer amyloid-β protein induce reversible synapse loss by modulating an NMDA type glutamate receptor-dependent signaling pathway. J Neurosci. 2007;27:2866. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4970-06.2007. -2875.

89.Kubo T, Nishimura S, Kumagae Y, et al. In vivo conversion of racemized β-amyloid ([D-Ser26] Aβ1-40) to truncated and toxic fragments ([D-Ser26] Aβ25-35/40) and fragment presence in the brains of Alzheimer's patients. J Neurosci Res. 2002;70:474–483.

90.Pike CJ, Walencewicz-Wasserman AJ, Kosmoski J, et al. Structure-activity analyses of β-amyloid peptides: contributions of the β25-35 region to aggregation and neurotoxicity. J Neurochem. 1995;64:253–265.

91.Palop JJ, Mucke L. Amyloid-β-induced neuronal dysfunction in Alzheimer's disease: from synapses toward neural networks. Nat Neurosci. 2010;13:812–818.

92.Awale S, Tohda C, Tezuka Y, et al. Protective effects of Rosa damascena and its active constituent on Aβ25-35-induced neuritic atrophy. Evid Based Complement Alternat Med. 2011;2011:1–9.

93.Walsh DM, Klyubin I, Fadeeva JV, et al. Naturally secreted oligomers of amyloid β-protein potently inhibit hippocampal long-term potentiation in vivo. Nature. 2002;416:535–539.

94.Kim J-H, Anwyl R, Suh Y-H, et al. Use-dependent effects of amyloidogenic fragments of β-amyloid precursor protein on synaptic plasticity in rat hippocampus in vivo. J Neurosci. 2001;21:1327–1333.

95.Cetin F, Dincer S. The effect of intrahippocampal beta-amyloid1-42 peptide injection on oxidant and antioxidant status in rat brain. Ann NY Acad Sci. 2007;1100:510–517.

96.McGowan E, Pickford F, Kim J, et al. Aβ42 is essential for parenchymal and vascular amyloid deposition in mice. Neuron. 2005;42:191–199.

97.Knobloch M, Konietzko U, Krebs DC, et al. Intracellular Aβ and cognitive deficits precede β-amyloid deposition in transgenic arcAβ mice. Neurobiol Aging. 2007;28:1297–1306.

98.Link CD. Expression of human β-amyloid peptide in transgenic Caenorhabditis elegans. Proc Natl Acad Sci USA. 1995;92:9368–9372.

99.Wu Y, Luo Y. Transgenic C. elegans as a model in Alzheimer's research. Curr Alzheimer Res. 2005;2:37–45.

100.Gunawardena S, Goldstein LS. Disruption of axonal transport and neuronal viability by amyloid precursor protein mutations in drosophila. Neuron. 2001;32:389–401.

101.Rockenstein E, Crews L, Masliah E. Transgenic animal models of neurodegenerative diseases and their application to treatment development. Adv Drug Deliv Rev. 2007;59:1093–1102.

102.Duff K, Suleman F. Transgenic mouse models of Alzheimer's disease: how useful have they been for therapeutic development? Brief Funct Genomic Proteomic. 2004;3:47–59.

103.Elder GA, Sosa MAG, Gasperi RD. Transgenic mouse models of Alzheimer's disease. Mt Sinai J Med. 2010;77:69–81.

104.Games D, Adams D, Alessandrini R, et al. Alzheimer-type neuropathology in transgenic mice overexpressing V717F β-amyloid precursor protein. Nature. 1995;373:523–527.

105.Duff K. Transgenic mouse models of Alzheimer disease. In: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, editors. Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress. Brentwood: American College of Neuropsychopharmacology; 2002. p. 1215.

106.Oddo S, Caccamo A, Shepherd JD, et al. Triple-transgenic model of Alzheimer's disease with plaques and tangles: intracellular Aβ and synaptic dysfunction. Neuron. 2003;39:409–421.

107.Ronnback A, Zhu S, Dillner K, et al. Progressive neuropathology and cognitive decline in a single arctic APP transgenic mouse model. Neurobiol Aging. 2011;32:280–292.

108.Oakley H, Cole SL, Logan S, et al. Intraneuronal β-amyloid aggregates, neurodegeneration, and neuron loss in transgenic mice with five familial Alzheimer's disease mutations: potential factors in amyloid plaque formation. J Neurosci. 2006;26:10129–10140.

109.Davis J, Xu F, Deane R, et al. Early-onset and robust cerebral microvascular accumulation of amyloid β-protein in transgenic mice expressing low levels of a vasculotropic Dutch/Iowa mutant form of amyloid β protein precursor. J Biol Chem. 2004;279:20296–20306.

110.Jankowsky JL, Slunt HH, Gonzales V, et al. Persistent amyloidosis following suppression of Aβ production in a transgenic model of Alzheimer disease. PLoS Med. 2005;2:1318–1333.

111.Hsiao K, Chapman P, Nilsen S, et al. Correlative memory deficits, Aβ elevation, and amyloid plaques in transgenic mice. Science. 1996;274:99–102.

112.Mucke L, Masliah E, Yu G-Q, et al. High-level neuronal expression of Aβ1-42 in wild-type human amyloid protein precursor transgenic mice: synaptotoxicity without plaque formation. J Neurosci. 2000;20:4050–4058.

113.Leon WC, Canneva F, Partridge V, et al. A novel transgenic rat model with a full Alzheimer's-like amyloid pathology displays pre-plaque intracellular amyloid-β-associated cognitive impairment. J Alzheimers Dis. 2010;20:113–126.

 

SUMBER:

Saeed Sadigh-Eteghad, Babak Sabermarouf, Alireza Majdi, Mahnaz Talebi, Mehdi Farhoudi, Javad Mahmoudi. Amyloid-Beta: A Crucial Factor in Alzheimer's Disease. Med Princ Pract. 2014 Nov 27;24(1):1–10.