SARS-CoV-2 dan COVID-19: Pertanyaan penelitian yang paling penting

Penularan, diagnosis, pengobatan, vaksinasi, asal dan patogenesis virus dibahas disini sebagai sembilan pertanyaan penelitian paling penting.

2019-nCoV menyebabkan wabah penyakit saluran pernapasan bagian bawah yang berkelanjutan yang disebut novel coronavirus pneumonia (NCP) oleh pemerintah Cina pada awalnya. Nama penyakit kemudian direkomendasikan sebagai COVID-19 oleh World Health Organization (WHO). Sementara itu, 2019-nCoV diganti namanya menjadi SARS-CoV-2 oleh International Committee on Taxonomy of Viruses.

Pada 24 Februari 2020, lebih dari 80.000 kasus yang dikonfirmasi termasuk lebih dari 2.700 kematian telah dilaporkan di seluruh dunia, mempengaruhi setidaknya 37 negara. WHO telah menyatakan ini sebagai darurat kesehatan global pada akhir Januari 2020. Episentrum wabah yang sedang berlangsung ini adalah di kota Wuhan di Provinsi Hubei di Cina tengah dan pasar grosir makanan laut Huanan dianggap sebagai salah satu tempat, di mana SARS-CoV-2 dari sumber hewan yang tidak dikenal mungkin telah melewati penghalang spesies untuk menginfeksi manusia.

Satu studi perintis yang dilakukan di kota Shenzhen dekat Hong Kong oleh sekelompok dokter dan ilmuwan dari Universitas Hong Kong telah memberikan bukti nyata pertama untuk penularan SARS-CoV-2 dari manusia ke manusia [1]. Ini merupakan contoh yang sangat baik tentang bagaimana studi klinis berkualitas tinggi dapat membuat perbedaan besar dalam pengaturan kebijakan. Beberapa fitur klinis penting COVID-19 juga telah didokumentasikan dalam penelitian ini. Pertama, tingkat serangan 83% dalam konteks keluarga adalah sangat tinggi, menunjukkan tingginya transmisibilitas SARS-CoV-2. Kedua, manifestasi klinis COVID-19 dalam keluarga ini berkisar dari gejala ringan hingga sedang, dengan gejala yang lebih sistematis dan kelainan radiologis yang lebih parah terlihat pada pasien yang lebih tua. Secara umum, COVID-19 tampaknya tidak separah SARS. Ketiga, seorang anak tanpa gejala ditemukan memiliki kekeruhan ground-glass di paru-parunya dan RNA SARS-CoV-2 dalam sampel dahaknya. Temuan pelepasan virus (shedding virus) asimptomatik ini meningkatkan kemungkinan penularan SARS-CoV-2 dari pembawa asimptomatik ke yang lain, yang kemudian dikonfirmasi oleh yang lain [2]. Akhirnya, presentasi diare pada dua orang dewasa muda dari keluarga yang sama juga menunjukkan kemungkinan untuk keterlibatan gastrointestinal dalam infeksi SARS-CoV-2 dan penularan fecal-oral (kotoran manusia ke mulut). Studi ini telah menetapkan tahap untuk kontrol dan manajemen COVID-19 [1]. Pekerjaan itu selesai tepat waktu dan para penyelidik menunjukkan keberanian dan kepemimpinan yang besar dalam masa yang sangat sulit ketika otoritas Tiongkok gagal mengenali penyebaran orang-ke-orang yang meluas dari SARS-CoV-2 sebelum 20 Januari 2020.

Beberapa makalah menarik tentang SARS-CoV-2 dan COVID-19 telah diterbitkan dalam beberapa minggu terakhir untuk melaporkan reservoir evolusi [3], kemungkinan inang perantara [4] dan urutan genomik [5] dari SARS-CoV-2 sebagai serta karakteristik klinis COVID-19 [6, 7]. Mengingat temuan ini dan kebutuhan mendesak dalam pencegahan dan pengendalian SARS-CoV-2 dan COVID-19, dalam komentar ini kami menyoroti pertanyaan penelitian paling penting di lapangan dari sudut pandang pribadi kami.

Pertanyaan pertama menyangkut bagaimana SARS-CoV-2 ditransmisikan saat ini di pusat wabah Wuhan. Untuk meminimalkan penyebaran SARS-CoV-2, Cina telah mengunci Wuhan dan kota-kota terdekat sejak 23 Januari 2020. Langkah-langkah pengendalian yang belum pernah terjadi sebelumnya termasuk penangguhan semua transportasi perkotaan tampaknya telah berhasil mencegah penyebaran SARS-CoV- lebih lanjut ke 2 kota-kota lain. Namun, jumlah kasus yang dikonfirmasi di Wuhan terus meningkat. Oleh karena itu penting untuk menentukan apakah kenaikan ini disebabkan oleh sejumlah besar orang yang terinfeksi sebelum lockdown dan / atau kegagalan dalam pencegahan penyebaran intra-keluarga, nosokomial (di rumah sakit) atau komunitas secara luas. Berdasarkan jumlah kasus yang ditularkan keluar dari Wuhan ke kota-kota di luar daratan Cina, diperkirakan ada lebih dari 70.000 orang yang terinfeksi SARS-CoV-2 pada 25 Januari 2020 di Wuhan [8]. Ini harus ditentukan secara eksperimental di Wuhan seperti yang dibahas di bawah ini dan ini akan mengungkapkan apakah jumlah sebenarnya dari orang yang terinfeksi dan pembawa asimptomatik memang sangat diremehkan. Selain deteksi RNA virus, pengukuran antibodi IgM dan IgG serta antigen akan sangat membantu. 

Beberapa daerah perumahan yang representatif harus dipilih untuk analisis rinci sehingga gambaran besar dapat disimpulkan. Analisis harus mencakup semua individu yang sehat dan berpenyakit di dalam area dengan tujuan mengidentifikasi orang yang telah pulih dari infeksi atau mengalami infeksi aktif. Rasio pembawa asimptomatik juga harus ditentukan. Analisis juga harus diperluas untuk mendeteksi RNA dan antigen virus influenza. Aktivitas flu musiman di Wuhan juga mencapai puncaknya pada awal 2020. Akan menarik untuk melihat apakah musim flu telah berakhir dan berapa banyak orang yang demam sekarang benar-benar terinfeksi virus influenza. Tindakan kontrol presisi untuk SARS-CoV-2 harus dirancang khusus untuk kelompok berisiko tinggi berdasarkan hasil analisis ini. Membedakan orang yang terkena flu dan mencegah mereka menulari SARS-CoV-2 di rumah sakit mungkin juga penting.

Pertanyaan kedua adalah bagaimana penularan dan patogenitas SARS-CoV-2 dalam penyebaran tersier dan kuaterner pada manusia. Transmisi berkelanjutan SARS-CoV-2 di Wuhan menunjukkan bahwa penyebaran tersier dan kuaterner telah terjadi. Dibandingkan dengan penyebaran primer dan sekunder di mana SARS-CoV-2 ditularkan dari hewan ke manusia dan dari manusia ke manusia, apakah tingkat penularannya meningkat dan apakah patogenisitasnya menurun? Atau, apakah virus itu kurang menular setelah melalui beberapa kali passase pada manusia (beberapa kali menular dari manusia ke manusia) ? Analisis retrospektif dari semua kasus yang dikonfirmasi di Wuhan sangat informatif. Jawaban atas pertanyaan di atas memegang kunci untuk hasil wabah. Jika penularannya melemah, wabah itu mungkin berakhir pada saat SARS-CoV-2 diberantas dari manusia. Sebaliknya, jika penularan yang efektif dapat dipertahankan, kemungkinan meningkat bahwa SARS-CoV-2 akan menjadi human coronavirus lain yang didapat masyarakat seperti halnya empat coronavirus manusia lainnya (229E, OC43, HKU1, dan NL63) hanya menyebabkan flu biasa. Jumlah reproduksi dasar atau basic reproductive number (R₀) dari SARS-CoV-2 diperkirakan 2,68, menghasilkan waktu penggandaan epidemi sekitar 6,4 hari [8]. Perkiraan lain dari R₀ bisa mencapai 4, lebih tinggi dari SARS-CoV, yang lebih rendah dari 2. Menentukan R₀ yang sebenarnya akan menjelaskan apakah dan sejauh mana tindakan pengendalian infeksi efektif.

Pertanyaan ketiga berkaitan dengan pentingnya pelepasan virus dari tubuh orang yang terinfeksi (virus shedding) tanpa gejala dan gejala pada transmisi SARS-CoV-2. Pelepasan virus tanpa gejala dan tanpa gejala merupakan tantangan besar bagi pengendalian infeksi [1, 2]. Selain itu, pasien dengan gejala ringan dan tidak spesifik juga sulit diidentifikasi dan dikarantina. Khususnya, tidak adanya demam pada infeksi SARS-CoV-2 (12,1%) lebih sering daripada pada infeksi SARS-CoV (1%) dan Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (infeksi MERS-CoV; 2%) [6]. Mengingat hal ini, efektivitas menggunakan deteksi demam sebagai metode pengawasan harus ditinjau. Namun, berdasarkan penelitian sebelumnya dari virus influenza dan human coronavirus yang didapat masyarakat, viral load dalam pembawa asimptomatik relatif rendah [9]. Jika ini juga berlaku untuk SARS-CoV-2, risikonya harus tetap rendah. Studi tentang sejarah alami infeksi SARS-CoV-2 pada manusia sangat dibutuhkan. Mengidentifikasi kohort pembawa (carrier) asimptomatik di Wuhan dan mengikuti viral load mereka, presentasi klinis dan titer antibodi selama perjalanan waktu akan memberikan petunjuk tentang berapa banyak subjek yang memiliki gejala pada fase selanjutnya, apakah virus yang keluar dari subjek memang kurang kuat, dan seberapa sering mereka menularkan SARS-CoV-2 ke orang lain.

Pertanyaan keempat berkaitan dengan pentingnya rute fecal-oral (kotoran orang ke mulut) dalam transmisi SARS-CoV-2. Selain transmisi melalui tetesan dan kontak dekat, transmisi fecal-oral SARS-CoV telah terbukti penting dalam keadaan tertentu. Keterlibatan gastrointestinal dari infeksi SARS-CoV-2 dan isolasi SARS-CoV-2 dari sampel tinja pasien mendukung pentingnya rute fecal-oral dalam transmisi SARS-CoV-2. Meskipun diare jarang terlihat dalam penelitian dengan kohort besar [6, 7], kemungkinan penularan SARS-CoV-2 melalui limbah, limbah, air yang terkontaminasi, sistem kondisi udara dan aerosol tidak dapat diremehkan, terutama dalam kasus-kasus seperti kapal pesiar Diamond Princess cruise ship dengan 3.700 orang, di antaranya setidaknya 742 telah dipastikan terinfeksi SARS-CoV-2 secara masuk akal sebagai hasil dari kejadian superspreading. Investigasi lebih lanjut diperlukan untuk menentukan peran penularan fekal-oral dalam kasus-kasus ini dan di dalam daerah perumahan yang representatif yang dipilih untuk studi epidemiologi terperinci di Wuhan sebagaimana dibahas sebelumnya.

Pertanyaan kelima menyangkut bagaimana COVID-19 harus didiagnosis dan reagen diagnostik apa yang harus tersedia. Deteksi RNA SARS-CoV-2 berbasis RT-PCR dalam sampel pernapasan memberikan satu-satunya tes diagnostik spesifik pada fase awal wabah. Ini telah memainkan peran yang sangat penting dalam deteksi dini pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2 di luar Wuhan, yang berimplikasi bahwa infeksi virus yang meluas telah terjadi di Wuhan setidaknya pada awal tahun 2020. Hal ini juga mendorong Cina otoritas untuk mengakui beratnya situasi. Karena kesulitan dalam pengambilan sampel dan masalah teknis lainnya dalam tes ini, pada satu titik di awal Februari, pasien yang didiagnosis secara klinis dengan kekeruhan paru-paru ground glass pada CT dada juga dihitung sebagai kasus yang dikonfirmasi untuk meminta pasien diidentifikasi dan dikarantina sesegera mungkin.  Kit ELISA untuk deteksi antibodi IgM dan IgG terhadap protein-N dan protein SARS-CoV-2 lainnya juga telah tersedia baru-baru ini. Hal ini memungkinkan diagnosis spesifik terhadap infeksi yang sedang dan sedang berlangsung. Khususnya, serokonversi untuk antibodi IgM biasanya terjadi beberapa hari lebih awal daripada IgG. Reagen ELISA untuk deteksi antigen SARS-CoV-2 seperti protein-S dan protein-N masih sangat dibutuhkan, dan akan memberikan tes lain yang sangat komplementer untuk deteksi RNA virus.

Pertanyaan keenam menyangkut bagaimana COVID-19 harus diperlakukan dan pilihan perawatan apa yang harus tersedia. COVID-19 adalah penyakit yang sembuh sendiri pada lebih dari 80% pasien. Pneumonia berat terjadi pada sekitar 15% kasus seperti yang terungkap dalam penelitian dengan kohort besar pasien. Kematian kasus angka kasar (gross case) adalah 3,4% di seluruh dunia pada 25 Februari 2020. Angka ini adalah 4,4% untuk pasien di Wuhan, 4,0% untuk pasien di Hubei dan 0,92% untuk pasien di luar Hubei. Kematian yang sangat tinggi di Wuhan dapat dijelaskan oleh runtuhnya rumah sakit, sejumlah besar pasien yang tidak terdiagnosis, perawatan suboptimal atau kombinasi dari semua ini. Sampai saat ini, kami masih belum memiliki agen anti-SARS-CoV-2 spesifik tetapi obat anti-Ebola, remdesivir, yang mungkin menjanjikan. Sebagai analog nukleotida, remdesivir terbukti efektif dalam mencegah replikasi MERS-CoV pada monyet. Keparahan penyakit, replikasi virus, dan kerusakan paru-paru berkurang ketika obat diberikan baik sebelum atau setelah infeksi dengan MERS-CoV [10]. 

Hasil tersebut memberikan dasar untuk tes cepat dari efek menguntungkan dari remdesivir dalam COVID-19. Agen antivirus lain yang layak diteliti lebih lanjut termasuk ribavirin, protease inhibitor lopinavir dan ritonavir, interferon α2b, interferon β, kloroquine fosfat, dan Arbidol. Namun, kita juga harus mengingat efek samping dari obat antivirus ini. Sebagai contoh, interferon tipe I termasuk interferon α2b dan interferon β terkenal dengan aktivitas antivirusnya. Efek menguntungkan mereka pada fase awal infeksi sangat diharapkan. Namun, pemberian pada tahap selanjutnya membawa risiko bahwa obat tersebut dapat memperburuk badai sitokin (cytokine storm) dan memperburuk peradangan. Khususnya, steroid telah digunakan secara eksperimental secara luas dalam pengobatan SARS dan masih disukai oleh beberapa dokter Cina dalam pengobatan COVID-19. Dikatakan mampu menghentikan badai sitokin dan mencegah fibrosis paru-paru. Namun, jendela di mana steroid mungkin bermanfaat bagi pasien dengan COVID-19 sangat sempit. Dengan kata lain, steroid hanya dapat digunakan ketika SARS-CoV-2 telah dihilangkan oleh respon imun manusia. Jika tidak, replikasi SARS-CoV-2 akan ditingkatkan yang menyebabkan eksaserbasi gejala, pelepasan virus yang substansial, serta peningkatan risiko penularan nosokomial dan infeksi sekunder. Dalam hal ini, akan menarik untuk menentukan apakah laporan infeksi fungi di paru-paru beberapa pasien di Wuhan mungkin terkait dengan penyalahgunaan steroid. Namun demikian, skrening obat-obatan baru, senyawa molekul kecil dan agen lain yang memiliki efek anti-SARS-CoV-2 yang kuat akan berhasil menurunkan senyawa timbal dan agen baru yang mungkin terbukti bermanfaat dalam pengobatan COVID-19.

Pertanyaan ketujuh adalah apakah vaksin inaktif (dari virus yang dimatikan) adalah pilihan yang layak untuk SARS-CoV-2. Peluang bahwa SARS-CoV-2 akan menjadi endemik di beberapa daerah atau bahkan pandemik telah meningkat mengingat penularannya yang tinggi, pelepasan virus tanpa gejala dan tanpa gejala, jumlah pasien yang tinggi dengan gejala ringan, serta bukti untuk kejadian superspreading. Dengan demikian, pengembangan vaksin menjadi perlu untuk pencegahan dan pemberantasan akhir SARS-CoV-2. Vaksin inaktif adalah salah satu jenis utama vaksin konvensional yang dapat dengan mudah diproduksi dan dikembangkan dengan cepat. Dalam pendekatan ini, virion SARS-CoV-2 dapat dinonaktifkan secara kimia dan / atau fisik untuk memperoleh antibodinya. Dalam kasus SARS-CoV dan MERS-CoV, antibodi penetralisasi berhasil dan kuat diinduksi oleh vaksin inaktif di semua jenis percobaan hewan, tetapi ada kekhawatiran tentang peningkatan infeksi virus yang tergantung antibodi dan masalah keamanan lainnya. Sementara vaksin inaktif masih harus diuji, pendekatan alternatif lainnya adalah vaksin hidup (virus yang dilemahkan / attenuated virus), vaksin subunit dan vaksin vektor. Semua ini layak diselidiki dan diuji lebih lanjut pada hewan.

Pertanyaan kedelapan berhubungan dengan asal-usul SARS-CoV-2 dan COVID-19. Singkatnya, dua virus asal-mula (parental viruses) dari SARS-CoV-2 kini telah diidentifikasi. Yang pertama adalah kelelawar coronavirus RaTG13 yang ditemukan di Rhinolophus affinis dari Provinsi Yunnan dan ia berbagi 96,2% keseluruhan identitas urutan genom dengan SARS-CoV-2 [3]. Namun, RaTG13 mungkin bukan leluhur langsung dari SARS-CoV-2 karena tidak diprediksi menggunakan reseptor ACE2 yang sama yang digunakan oleh SARS-CoV-2 karena perbedaan urutan dalam domain pengikatan reseptor yang berbagi identitas 89% dalam asam amino urut dengan yang ada pada SARS-CoV-2. Yang kedua adalah kelompok betacoronavirus yang ditemukan pada spesies mamalia kecil yang terancam punah yang dikenal sebagai trenggiling [4], yang sering dikonsumsi sebagai sumber daging di Cina selatan. Mereka berbagi sekitar 90% keseluruhan identitas urutan nukleotida dengan SARS-CoV-2 tetapi membawa domain pengikatan reseptor yang diperkirakan berinteraksi dengan ACE2 dan berbagi 97,4% identitas dalam urutan asam amino dengan yang dari SARS-CoV-2.  Mereka terkait erat dengan SARS-CoV-2 dan RaTG13, tetapi tampaknya mereka tidak mungkin nenek moyang langsung dari SARS-CoV-2 mengingat perbedaan urutan pada seluruh genom. Banyak hipotesis yang melibatkan rekombinasi, konvergensi dan adaptasi telah dikemukakan untuk menyarankan jalur evolusi yang mungkin untuk SARS-CoV-2, tetapi tidak ada yang didukung oleh bukti langsung. Dewan Juri masih belum tahu tentang hewan apa yang bisa berfungsi sebagai reservoir dan inang perantara SARS-CoV-2. Meskipun pasar grosir makanan laut Huanan disarankan sebagai sumber asli SARS-CoV-2 dan COVID-19, ada bukti untuk keterlibatan pasar hewan liar lainnya di Wuhan. Selain itu, kemungkinan supersebar manusia di pasar Huanan belum dikecualikan. Investigasi lebih lanjut diperlukan untuk menjelaskan asal-usul SARS-CoV-2 dan COVID-19.

Pertanyaan kesembilan menyangkut mengapa SARS-CoV-2 kurang patogen. Jika berkurangnya patogenisitas SARS-CoV-2 adalah hasil dari adaptasi terhadap manusia, akan sangat penting untuk mengidentifikasi dasar molekuler dari adaptasi ini. Induksi badai sitokin (cytokine storm) adalah akar penyebab peradangan patogen baik di SARS dan COVID-19. SARS-CoV dikenal sangat kuat dalam penekanan kekebalan antivirus dan aktivasi respon proinflamasi. Oleh karena itu menarik untuk melihat bagaimana SARS-CoV-2 mungkin berbeda dari SARS-CoV dalam sifat interferon-antagonis dan peradangan aktif. Patut dicatat bahwa beberapa antagonis interferon dan aktivator inflammasome yang dikodekan oleh SARS-CoV tidak disimpan dalam SARS-CoV-2. Khususnya, ORF3 dan ORF8 pada SARS-CoV-2 sangat berbeda dari ORF3a dan ORF8b dalam SARS-CoV yang diketahui menginduksi aktivasi inflammasome NLRP3. ORF3 dari SARS-CoV-2 juga berbeda secara signifikan dari antagonis interferon ORF3b dari SARS-CoV. Dengan demikian, protein virus dari SARS-CoV dan SARS-CoV-2 ini harus dibandingkan karena kemampuannya untuk memodulasi respons antivirus dan proinflamasi. Hipotesis bahwa SARS-CoV-2 mungkin kurang efisien dalam penekanan respon antivirus dan aktivasi inflamasiom NLRP3 harus diuji secara eksperimental.

Banyak kemajuan telah dibuat dalam pengawasan dan pengendalian penyakit menular di Cina setelah berjangkitnya SARS-CoV pada tahun 2003. Sementara itu, penelitian virologi di negara itu juga telah diperkuat. Laporan penyakit baru dan sistem pengawasan berfungsi relatif baik selama pandemi flu babi 2009. Patogen virus baru seperti virus avian influenza H7N9 dan sindrom bunyavirus demam tinggi dengan trombositopenia juga telah ditemukan dalam beberapa tahun terakhir [11, 12], menunjukkan kekuatannya pengawasan penyakit menular dan penelitian virologi di China. Namun, wabah SARS-CoV-2 yang sedang berlangsung tidak hanya menyebabkan morbiditas dan mortalitas yang signifikan di Cina, tetapi juga mengungkapkan masalah sistematis utama dalam pengendalian dan pencegahan penyakit menular di sana. Sayangnya, banyak pelajaran dari wabah 2003 belum dipelajari. Yang penting, peran para profesional pengendalian penyakit, dokter praktek dan ilmuwan terputus dalam berjuang melawan SARS-CoV-2 dan COVID-19. Selain itu, keputusan penting tidak dibuat oleh para ahli di lapangan. Mudah-mudahan, masalah ini akan ditangani dengan cepat dan tegas selama dan setelah wabah.

Di atas kita telah membahas dua kemungkinan wabah ini akan terungkap. Jika SARS-CoV-2 tidak dihilangkan dari manusia melalui karantina dan tindakan lain, masih dapat diberantas dengan vaksinasi. Jika vaksin dari virus yang dilemahkan (attenuated virus) menjadi virus corona manusia yang didapat dari komunitas yang menyebabkan penyakit saluran pernapasan ringan menyerupai keempat virus korona manusia lainnya yang berhubungan dengan flu biasa, itu juga bukan bencana. Sebelum SARS-CoV-2 mengurangi lebih jauh ke bentuk yang jauh lebih ganas, diagnosis dini dan pengobatan yang lebih baik untuk kasus yang parah memegang kunci untuk mengurangi kematian. Kita harus tetap waspada, tetapi ada dasar untuk selalu optimisme. Menggandakan upaya penelitian kami pada SARS-CoV-2 dan COVID-19 akan memperkuat dasar ilmiah yang menjadi dasar pengambilan keputusan penting.

Referensi

1. Chan JFW, Yuan S, Kok KH, To KKW, Chu H, Yang J, Xing F, Liu J, Yip CCY, Poon RWS, Tsoi HW, Lo SKF, Chan KH, Poon VKM, Chan WM, Ip JD, Cai JP, Cheng VCC, Chen H, Hui CKM, Yuen KY. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster. Lancet. 2020;395(10223):514–523. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30154-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

2. Bai Y, Yao L, Wei T, Tian F, Jin DY, Chen L, Wang M. Presumed asymptomatic carrier transmission of COVID-19. JAMA. 2020 doi: 10.1001/jama.2020.1585. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

3. Zhou P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W, Si HR, Zhu Y, Li B, Huang CL, Chen HD, Chen J, Luo Y, Guo H, Jiang RD, Liu MQ, Chen Y, Shen XR, Wang X, Zheng XS, Zhao K, Chen QJ, Deng F, Liu LL, Yan B, Zhan FX, Wang YY, Xiao GF, Shi ZL. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020 doi: 10.1038/s41586-020-2012-7. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

4. Lam TTY, Shum MHH, Zhu HC, Tong YG, Ni XB, Liao YS, Wei W, Cheung WYM, Li WJ, Li LF, Leung GM, Holmes EC, Hu YL, Guan Y. Identification of 2019-nCoV related coronaviruses in Malayan pangolins in southern China. BioRxiv. 2020 doi: 10.1101/2020.02.13.945485. [CrossRef] [Google Scholar]

5. Lu R, Zhao X, Li J, Niu P, Yang B, Wu H, Wang W, Song H, Huang B, Zhu N, Bi Y, Ma X, Zhan F, Wang L, Hu T, Zhou H, Hu Z, Zhou W, Zhao L, Chen J, Meng Y, Wang J, Lin Y, Yuan J, Xie Z, Ma J, Liu WJ, Wang D, Xu W, Holmes EC, Gao GF, Wu G, Chen W, Shi W, Tan W. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. Lancet. 2020 doi: 10.1016/S0140-6736(20)30251-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

6. The Novel Coronavirus Pneumonia Emergency Response Epidemiology Team Vital surveillances: the epidemiological characteristics of an outbreak of 2019 novel coronavirus diseases (COVID-19)—China. China CDC Weekly. 2020;2(8):113–122. [Google Scholar]

7. Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, Wang B, Xiang H, Cheng Z, Xiong Y, Zhao Y, Li Y, Wang X, Peng Z. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019, novel coronavirus–infected pneumonia in Wuhan China. JAMA. 2020 doi: 10.1001/jama.2020.1585. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

8. Wu JT, Leung K, Leung GM. Nowcasting and forecasting the potential domestic and international spread of the 2019-nCoV outbreak originating in Wuhan, China: a modelling study. Lancet. 2020;395(10225):689–697. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30260-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

9. Heimdal I, Moe N, Krokstad S, Christensen A, Skanke LH, Nordbø SA, Døllner H. Human coronavirus in hospitalized children with respiratory tract infections: a 9-year population-based study from Norway. J infect Dis. 2019;219(8):1198–1206. doi: 10.1093/infdis/jiy646. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

10. de Wit E, Feldmann F, Cronin J, Jordan R, Okumura A, Thomas T, Scott D, Cihlar T, Feldmann H. Prophylactic and therapeutic remdesivir (GS-5734) treatment in the rhesus macaque model of MERS-CoV infection. PNAS. 2020 doi: 10.1073/pnas.1922083117. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

11. Gao R, Cao B, Hu Y, Feng Z, Wang D, Hu W, Chen J, Jie Z, Qiu H, Xu K, Xu X, Lu H, Zhu W, Gao Z, Xiang N, Chen Y, He Z, Gu Y, Zhang Z, Yang Y, Zhao X, Zhou L, Li X, Zou S, Zhang Y, Li X, Yang L, Guo J, Dong J, Li Q, Dong L, Zhu Y, Bai T, Wang S, Hao P, Yang W, Zhang Y, Han J, Yu H, Li D, Gao GF, Wu G, Wang YU, Yuen Z, Shu Y. Human infection with a novel avian-origin influenza virus. N Engl J Med. 2013;368:1888–1897. doi: 10.1056/NEJMoa1304459. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

12. Yu XJ, Liang MF, Zhang SY, Liu Y, Li JD, Sun YL, Zhang L, Zhang QF, Popov VL, Li C, Qu J, Li Q, Zhang YP, Hai R, Wu W, Wang Q, Zhan FX, Wang XJ, Kan B, Wang SW, Wan KL, Jing HQ, Lu JX, Yin WW, Zhou H, Guan XH, Liu JF, Bi ZQ, Liu GH, Ren J, Wang H, Zhao Z, Song JD, He JR, Wan T, Zhang JS, Fu XP, Sun LN, Dong XP, Feng ZJ, Yang WZ, Hong T, Zhang Y, Walker DH, Wang Y, Li DX. Fever with thrombocytopenia associated with a novel bunyavirus in China. N Engl J Med. 2011;364(16):1523–1532. doi: 10.1056/NEJMoa1010095

Sumber:

Kit-San Yuen, Zi -Wei Ye, Sin-Yee Fung, Chi-Ping Chan, and Dong-Yan Jin.  2020.  SARS-CoV-2 and COVID-19: The most important research questions. Cell Biosci. 2020; 10: 40.

Published online 2020 Mar 16. doi: 10.1186/s13578-020-00404-4