Efek Samping Vaksin Inaktif Penyakit Mulut dan Kuku

RINGKASAN

Penyakit mulut dan kuku (PMK) adalah penyakit virus yang menular dan terkadang fatal yang menyerang hewan berkuku belah, dan pemerintah China mengadopsi langkah-langkah imunisasi wajib untuk PMK. Efek merugikan dari vaksin PMK terhadap babi, sapi, dan kambing telah dilaporkan semakin sering selama musim semi dan musim gugur ketika sejumlah besar ternak divaksinasi. Kerugian finansial yang disebabkan oleh efek samping vaksin telah menjadi perhatian serius baik bagi petani maupun petugas pencegahan primer. Ada berbagai faktor penyebab yang dilaporkan mempengaruhi efek samping vaksin PMK, termasuk produksi vaksin yang tidak tepat, transportasi dan penyimpanan, toleransi ternak yang buruk, dan manipulasi vaksinasi yang tidak memenuhi syarat. Pengobatan simtomatik dan pencegahan obat dini memiliki efek tertentu pada efek samping. Untuk menganalisis penyebab dan mengusulkan tindakan pencegahan, dalam penelitian ini kemungkinan alasan selama prosedur produksi dan pemrosesan vaksin FMD inaktif ditinjau dan tindakan pencegahan yang sesuai direkomendasikan. Tinjauan tersebut dapat memberikan referensi untuk penggunaan vaksin yang lebih baik untuk mencegah PMK.

 

Efek Samping Vaksin Inaktif Penyakit Mulut dan Kuku: Kemungkinan Penyebab Analisis dan Penanggulangannya

1. INTRODUKSI

 

Efek merugikan dari vaksin inaktif penyakit mulut dan kuku biasanya diklasifikasikan menjadi respons umum dan respons alergi berdasarkan instruksi pabrik. Respon umum termasuk pembengkakan lokal di tempat suntikan, demam, dan gangguan lambung, yang akan hilang setelah satu atau dua hari. Reaksi alergi dapat diamati pada hewan yang divaksinasi karena berkembang biak dan kondisi kesehatan masing-masing individu, yang dimanifestasikan sebagai kecemasan, pernapasan cepat, tremor otot, mulut berbusa, dan mimisan; dan itu bisa berakibat fatal tanpa perawatan tepat waktu, atau menyebabkan keguguran pada babi hamil. Efek samping lainnya seperti malabsorpsi tempat suntikan dapat diamati pada hewan setelah vaksinasi untuk jangka pendek. Efek samping vaksin penyakit mulut dan kuku (FMD) tidak dapat diabaikan dan telah dilaporkan bahwa reaksi alergi dan kematian pasca vaksinasi adalah 0,23% dan 0,14% pada sapi, 0,24% dan 0,33% pada sapi perah, 0,14% dan 0,009% pada kambing, masing-masing 0,08% dan 0,007% pada babi (data tidak dipublikasikan).

 

Efek samping pasca vaksinasi diklasifikasikan menjadi derajat ringan, sedang dan berat berdasarkan tingkat keparahannya [1] [2] [3] ; atau diklasifikasikan ke dalam reaksi lokal, sistematis dan alergi [4] [5] [6] mengenai area tubuh yang terkena.

 

Kejadian tidak diinginkan setelah imunisasi (KIPI) telah diklasifikasikan ke dalam lima kategori utama oleh Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) [7] [8]: 1) intrinsik pada vaksin, atau dapat disebabkan oleh cara pemberiannya atau terkait dengan kondisi yang mendasari pada penerima; 2) terkait program, akibat praktik yang tidak tepat dalam pemberian vaksinasi; 3) KIPI kebetulan, bukan reaksi merugikan yang sebenarnya terhadap imunisasi atau vaksin tetapi hanya terkait karena waktu kejadiannya; 4) reaksi di tempat suntikan, reaksi stres akut untuk menyuntikkan; 5) KIPI tidak terdefinisi yang tidak cukup bukti untuk diklasifikasikan sebagai salah satu dari yang di atas.

Dan efek buruk dari vaksinasi PMK inaktif dikelompokkan ke dalam empat kategori utama: 1) intrinsik terhadap vaksin; 2) praktik yang tidak tepat dalam pemberian vaksinasi; 3) terkait dengan kondisi penyakit yang mendasari pada hewan penerima; 4) rute, tempat atau teknik pemberian yang tidak tepat.

 

Patut direnungkan mengapa efek sampingnya relatif lebih kecil bila imunisasi vaksin virus jenis lain dibandingkan dengan vaksin PMK, yang keduanya merupakan vaksin inaktif emulsi minyak dan dilakukan oleh petugas yang sama? Prosedur produksi vaksin PMK inaktif dijelaskan sebagai “kultur sel - proliferasi virus - inaktivasi virus - emulsi minyak - pengemasan vaksin”, dan penambahan apa yang dapat menyebabkan efek samping? Meskipun tidak ada keamanan mutlak untuk semua jenis vaksin, dan efek samping pasti akan terjadi dengan rasio yang diharapkan; lalu dengan demikian penanggulangan seperti apa yang bisa dilakukan sebelum dan sesudah imunisasi vaksin PMK? Efek samping mungkin dapat dikurangi dan diminimalkan secara signifikan dengan analisis penyebab yang mendalam dan penerapan langkah-langkah perbaikan yang tepat waktu.

 

2. ANALISIS PENYEBAB

 

Virus penyebab FMD (FMDV) adalah picornavirus yang termasuk dalam virus RNA beruntai positif, dengan panjang penuh genom RNA 8,5 Kb yang terdiri dari 5'-untranslated region (5'UTR), open reading frame (ORF), 3'- bagian yang tidak diterjemahkan (3 'UTR) dan PolyA di bagian ekor. Sejumlah besar protein struktural dan non-struktural diproduksi oleh elemen virus selama replikasi virus dan semua produk ini akan menimbulkan reaksi merugikan setelah disuntikkan ke hewan penerima.

 

2.1. Sel Produksi BHK-21

BHK-21 merupakan cell line turunan hamster dan biasa digunakan untuk produk vaksin PMK [9] . Protein endogen diproduksi dan disekresikan oleh sel BHK-21, sebagai sejenis protein heterolog untuk penerima imun, dan menginduksi respon imun tetapi tidak terkait dengan vaksin itu sendiri.

 

2.2. Serum Sapi Baru Lahir

Serum sapi baru lahir adalah salah satu komponen alami dalam media kultur sel, dan menyediakan faktor pertumbuhan dan nutrisi molekuler rendah untuk sel perekat untuk mempertahankan pertumbuhan eksponensial. Sejumlah besar serum sapi yang baru lahir diperlukan untuk pertumbuhan dan pelepasan sel BHK-21. Komponen utama serum sapi yang baru lahir meliputi albumin, globulin, makroglobulin α2, dan sejumlah kecil faktor pertumbuhan dan hormon seperti faktor pertumbuhan trombosit, faktor pertumbuhan epidermal, faktor pertumbuhan saraf, faktor pertumbuhan seperti insulin, insulin, dan somatropin. Semua protein heterolog dari serum sapi yang baru lahir ini dapat menginduksi serangkaian respon yang merugikan [10] jika mereka tidak sepenuhnya dihilangkan selama pemurnian vaksin.

 

2.3. Antibiotik, Trypsin, dan Ethylenediaminetetraaceticacid

Antibiotik biasanya ditambahkan ke media kultur dalam proses kultur sel skala besar, untuk mencegah kontaminasi bakteri. Penisilin dan streptomisin adalah antibiotik yang paling umum dan konvensional; selain itu, kanamisin, gentamisin, dan amfoterisin B kadang-kadang ditambahkan ke dalam media biakan.

 

Penambahan antibiotik mengurangi kontaminasi bakteri dan sementara itu meningkatkan risiko efek samping. Misalnya, penisilin, sebagai hapten untuk merangsang produksi IgE [11] , melekat pada sel mast yang terletak di sekitar dinding mikrovaskuler mukosa bronkial dan kulit atau menempel pada permukaan basofil dalam darah tepi, yang berpotensi membuat hewan penerima dalam status peka terhadap satu antigen spesifik; dan reaksi alergi akan terpicu begitu antigen identik ditemui dimana histamin dilepaskan dari sel yang pecah setelah pengikatan antigen dengan IgE [12] , dengan hasil kontraksi otot polos, telangiektasia, dan peningkatan permeabilitas pembuluh darah. Streptomisin dapat menyebabkan reaksi alergi, ototoksisitas, dan toksisitas ginjal yang serupa dengan penisilin, tetapi relatif jarang. Tripsin adalah enzim proteolitik, diekstraksi dari pankreas sapi, kambing atau babi; dan secara selektif menghidrolisis polipeptida yang terdiri dari lisin atau arginin, banyak digunakan dalam manipulasi bagian sel. Dan ethylenediaminetetraaceticacid (EDTA) biasanya ditambahkan ke tripsin untuk menetralkan aktivitas enzimatiknya. Injeksi tripsin pada manusia dapat menyebabkan peningkatan menggigil, demam, sakit kepala, pusing, nyeri dada, sakit perut, dan diare [13] . Pemberian EDTA dapat menimbulkan reaksi yang merugikan seperti pusing sementara [14], kelelahan, dan nyeri sendi. Singkatnya, penambahan kultur sel termasuk antibiotik, trypsin, dan EDTA merupakan semua potensi penyebab efek samping pada hewan yang divaksinasi.

 

2.4. Biner Ethyleneimine

Inaktivasi merupakan langkah paling kritis dalam persiapan vaksin PMK inaktif, dan pemilihan agen inaktivasi juga sangat penting untuk produk akhir. Secara historis, formalin, kristal violet dan N-acetyl ethyleneimine (AEI) semuanya pernah digunakan untuk menyiapkan vaksin PMK dengan berbagai pertimbangan. Binary ethyleneimine (BEI) saat ini paling banyak digunakan sebagai agen inaktivasi [15]. Prosedur inaktivasi perlakuan BEI selama 48 jam pada suhu 26˚C dengan konsentrasi akhir 3 mmol/L sebanyak dua kali yang direkomendasikan oleh “World Organization for Animal Health” (OIE) pada tahun 2006.

 

Konsentrasi BEI ditingkatkan dari 1 mmol/L menjadi 3 mmol/L dan suhu inaktivasi diturunkan dari 30˚C menjadi 26˚C dibandingkan dengan yang direkomendasikan oleh OIE pada tahun 2000. Dan BEI merupakan salah satu reagen yang sangat diperlukan untuk vaksin PMK modern. Penelitian klinis menunjukkan bahwa BEI menunjukkan kemanjuran dalam pengobatan kanker meskipun disertai dengan penekanan sumsum tulang dengan hasil reaksi yang merugikan [16] seperti mual, muntah, kehilangan nafsu makan, diare, atau demam dan ruam pada beberapa individu. Efek buruk dari BEI mungkin terkait dengan respon imun.

 

2.5. Natrium Tiosulfat

Natrium tiosulfat 2% digunakan dalam pembuatan vaksin FMD yang tidak aktif untuk menetralkan BEI. Natrium tiosulfat, juga dikenal sebagai natrium sulfit, soda kaustik, dan natrium hiposulfit adalah senyawa anorganik kristal bening berwarna putih, Na2S2O3・5H2O dengan titik leleh 48˚C. Natrium tiosulfat berasa pahit, deliquescent, dan larut dalam air dan alkohol. Ini biasanya digunakan sebagai agen pereduksi dalam produksi kimia atau sebagai obat detoksifikasi dalam pengobatan. Reaksi samping natrium tiosulfat yang dimanifestasikan pada manusia adalah pusing, kelelahan, mual, dan muntah [17] , yang mungkin terkait dengan respons imunologi.

 

2.6. Kontaminasi dalam Kultur Sel

Suhu yang sesuai, nutrisi yang memadai, nilai pH yang sesuai, dan lingkungan yang tidak beracun dan steril merupakan faktor yang sangat diperlukan untuk pertumbuhan sel mamalia. Kontaminasi mikroorganisme pada sel mamalia diklasifikasikan menjadi kontaminasi dominan dan resesif menurut pengamatan visual. Kontaminasi dominan BHK-21 yang dianggap berasal dari bakteri, ragi dan jamur dimanifestasikan sebagai kekeruhan sedang, morfologi sel tidak teratur dan sel terlepas dari cawan petri kultur. Ketika antibiotik dosis tinggi digunakan untuk menghambat kontaminasi terbuka, kontaminasi resesif yang dianggap berasal dari mikoplasma atau virus non-sitopatik seperti HCV, PCV, dan PRRSV mungkin juga menjadi perhatian. Meskipun tingkat keparahan kontaminasi dominasi tidak terlihat [18] , endotoksin dalam jumlah besar, sumber utama pirogen, dapat diproduksi juga; yang meningkatkan risiko efek samping. Selain itu, kontaminasi resesif dapat mengubah sifat fisikokimia sel inang dengan konsekuensi pembacaan kontrol kualitas yang salah.

 

2.7. Adjuvan Vaksin

Ada berbagai jenis adjuvan vaksin, dan minyak mineral biasa digunakan di China untuk menyiapkan vaksin FMD yang tidak aktif. Tempat suntikan dapat bermanifestasi sebagai kemerahan, bengkak, panas dan nyeri setelah imunisasi karena karakteristik minyak mineral [19] , lengket dan sulit diserap [20] . Meskipun ajuvan Montanide ISA 206 oleh SEPPIC (Paris, Prancis) dapat mengurangi efek samping lokal setelah penyuntikan vaksin, masalahnya tetap ada.

 

3. Penanggulangan

 

Langkah-langkah profilaksis sebelum imunisasi vaksin dan perawatan tepat waktu setelah respons balik terwujud adalah wajib untuk meminimalkan respons balik dari vaksinasi PMK yang tidak aktif yang menyebabkan hilang.

 

3.1. Tindakan Profilaksis Sebelum Vaksinasi

Pelatihan staf vaksinasi harus diperkuat untuk meningkatkan profesionalisme dan tanggung jawab, yang penting untuk meminimalkan reaksi yang merugikan. Vaksinasi harus dilakukan sesuai dengan instruksi dan prosedur yang direkomendasikan oleh pabrik secara ketat. Vaksin tidak boleh digunakan jika sudah kadaluwarsa, berubah warna, berjamur, terdapat gumpalan yang tidak dapat terurai atau benda asing, tanpa label atau label yang jelas [21] ; dan vaksin yang disimpan atau diangkut secara tidak benar tanpa seluruh transportasi rantai dingin tidak boleh digunakan; Selain itu, vaksin tanpa persetujuan formal produksi atau tidak diproduksi oleh manufaktur yang memenuhi syarat juga tidak diperbolehkan untuk digunakan.

 

Untuk hewan sehat dengan lesi kulit, jarum suntik steril dan antibiotik profilaksis harus digunakan untuk vaksinasi, karena kulit lesi dapat meningkatkan efek samping jika terjadi infeksi mikroorganisme melalui tempat imunisasi. Kedua, diperlukan metode injeksi yang tepat [22] ; satu jarum suntik untuk satu hewan adalah prasyaratnya. Imunisasi vaksin merupakan stres yang kuat pada hewan penerima, dan obat anti stres dan penambahan multivitamin ke dalam air umpan dapat dipertimbangkan untuk mengurangi kerugian akibat stres vaksinasi [23].

 

Hewan penerima harus dalam kondisi sehat sebelum vaksinasi, infeksi atau penyakit resesif pada periode laten dapat menyebabkan timbulnya penyakit lebih cepat, yang harus dipertimbangkan sebelum imunisasi vaksin. Vaksin batch baru harus diuji dalam skala kecil (seperti 30 ekor babi) selama tiga hingga enam hari sebelum vaksinasi berskala lebih tinggi, untuk memastikan tidak ada respons merugikan yang parah; dan pemeliharaan dan pengelolaan hewan yang divaksinasi harus diperkuat setelah vaksinasi.

 

3.2. Terapi terhadap efek merugikan setelah vaksinasi

Langkah-langkah tepat waktu dan cepat harus diambil setelah respons yang merugikan ditemukan. Perlakuan lokal dapat diterapkan untuk reaksi yang sedikit sementara; dan reaksi merugikan sistemik seperti alergi serius harus diobati dengan injeksi epinefrin dan deksametason [24] , dan pengobatan simtomatik harus digunakan pada waktu yang sama [25]. Misalnya, injeksi subkutan 0,1% adrenalin hidroklorida 1 mg, dan 10% norepinefrin dengan dosis 2 mg yang dilarutkan ke dalam 500 mg glukosa harus diberikan kepada penerima dengan respons merugikan yang parah. Injeksi intravena 5% glukosa 500 mg dengan 1 g vitamin C dan 6500 mg vitamin B dapat diberikan setelah gejala mereda, diikuti dengan 5% natrium bikarbonat 500 mg. Respirasi yang dibantu, injeksi adrenalin di beberapa tempat, dan pemberian kortison, senyawa aminopyrin dan vitamin senyawa dapat digunakan terutama untuk hewan dengan respon merugikan yang parah. Hewan-hewan itu akan pulih dalam dua hari.

 

REFERENSI

[1]	Parrella, A., Gold, M., Marshall, H., Braunack-Mayer, A. and Baghurst, P. (2013) Parental Perspectives of Vaccine Safety and Experience of Adverse Events Following Immunisation. Vaccine, 31, 2067-2074.
[2]	Pasternak, B., Feenstra, B., Melbye, M. and Hviid, A. (2015) Improving Vaccine Safety through a Better Understanding of Vaccine Adverse Events. Clinical Infectious Diseases, 60, 1586-1587.
[3]	Narwaney, K.J., Breslin, K., Ross, C.A., Shoup, J.A., Wain, K.F., Weintraub, E.S., McNeil, M.M. and Hambidge, S.J. (2017) Vaccine Adverse Events in a Safety Net Healthcare System and a Managed Care Organization. Vaccine, 35, 1335-1340.
[4]	Li, P.H., Wagner, A., Rutkowski, R. and Rutkowski, K. (2017) Vaccine Allergy: A Decade of Experience from 2 Large UK Allergy Centers. Annals of Allergy, Asthma & Immunology, 118, 729-731.
[5]	Caubet, J.C. and Ponvert, C. (2014) Vaccine Allergy. Immunology and Allergy Clinics of North America, 34, 597-613.
[6]	Kelso, J.M. (2015) Drug and Vaccine Allergy. Immunology and Allergy Clinics of North America, 35, 221-230.
[7]	Puliyel, J. and Naik, P. (2018) Revised World Health Organization (WHO)’s Causality Assessment of Adverse Events Following Immunization: A Critique. F1000Res, 7, 243.
[8]	Singh, A.K., Wagner, A.L., Joshi, J., Carlson, B.F., Aneja, S. and Boulton, M.L. (2017) Application of the Revised WHO Causality Assessment Protocol for Adverse Events Following Immunization in India. Vaccine, 35, 4197-4202.
[9]	Amadori, M., Volpe, G., Defilippi, P. and Berneri, C. (1997) Phenotypic Features of BHK-21 Cells Used for Production of Foot-and-Mouth Disease Vaccine. Biologicals, 25, 65-73.
[10]	Demirjian, A. and Levy, O. (2009) Safety and Efficacy of Neonatal Vaccination. European Journal of Immunology, 39, 36-46.
[11]	Zimmerman, M.C. (1958) Penicillinase-Proved Allergy to Penicillin in Poliomyelitis Vaccine. The Journal of the American Medical Association, 167, 1807-1809.
[12]	Haslam, S., Yen, D., Dvirnik, N. and Engen, D. (2012) Cefazolin Use in Patients Who Report a Non-IgE Mediated Penicillin Allergy: A Retrospective Look at Adverse Reactions in Arthroplasty. Iowa Orthopedic Journal, 32, 100-103.
[13]	Criep, L.H. and Beam, L.R. (1964) Allergy to Trypsin. Journal of Allergy, 35, 425-432.
[14]	Kelso, J.M., Greenhawt, M.J., Li, J.T., Nicklas, R.A., Bernstein, D.I., Blessing-Moore, J., Cox, L., Khan, D., Lang, D.M., Oppenheimer, J., Portnoy, J.M., Randolph, C.R., Schuller, D.E., Spector, S.L., Tilles, S.A. and Wallace, D. (2012) Adverse Reactions to Vaccines Practice Parameter 2012 Update. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 130, 25-43.
[15]	Aarthi, D., Ananda Rao, K., Robinson, R. and Srinivasan, V.A. (2004) Validation of Binary Ethyleneimine (BEI) Used as an Inactivant for Foot and Mouth Disease Tissue Culture Vaccine. Biologicals, 32, 153-156.
[16]	Habib, M., Hussain, I., Irshad, H., Yang, Z.Z., Shuai, J.B. and Chen, N. (2006) Immunogenicity of Formaldehyde and Binary Ethylenimine Inactivated Infectious Bursal Disease Virus in Broiler Chicks. Journal of Zhejiang University Science B, 7, 660-664.
[17]	Brucculeri, M., Cheigh, J., Bauer, G. and Serur, D. (2005) Long-Term Intravenous Sodium Thiosulfate in the Treatment of a Patient with Calciphylaxis. Seminars in Dialysis, 18, 431-434.
[18]	Lee, N.H., Lee, J.A., Park, S.Y., Song, C.S., Choi, I.S. and Lee, J.B. (2012) A Review of Vaccine Development and Research for Industry Animals in Korea. Clinical and Experimental Vaccine Research, 1, 18-34.
[19]	Gupta, R.K. and Siber, G.R. (1995) Adjuvants for Human Vaccines—Current Status, Problems and Future Prospects. Vaccine, 13, 1263-1276.
[20]	Spickler, A.R. and Roth, J.A. (2003) Adjuvants in Veterinary Vaccines: Modes of Action and Adverse Effects. Journal of Veterinary Internal Medicine, 17, 273-281.
[21]	Hibbs, B.F., Moro, P.L., Lewis, P., Miller, E.R. and Shimabukuro, T.T. (2015) Vaccination Errors Reported to the Vaccine Adverse Event Reporting System, (VAERS) United States, 2000-2013. Vaccine, 33, 3171-3178.
[22]	Aggarwal, A. (1998) Needle Length and Injection Technique for Efficient Intramuscular Vaccine Delivery. Indian Pediatrics, 35, 389-391.
[23]	Palacios, R. (2014) Considerations on Immunization Anxiety-Related Reactions in Clusters. Colombia Médica, 45, 136-140.
[24]	Florida Dental, A. (2011) Medical Management of Vaccine Reactions in Children and Teens.
[25]	Gebus, M., Barbier, C., Bost-Bru, C., Michard-Lenoir, A.P. and Plantaz, D. (2015) Extensive Swelling Reaction after a Pentavalent Vaccination. Archives de Pédiatrie, 22, 967-970.   SUMBER:  Keshan Zhang, Bingzhou Lu, Huanan Liu, Junhao Zhao, Haixue Zheng, Xiangtao Liu. 2018. Adverse Effects of Inactivated Foot-and-Mouth Disease Vaccine—Possible Causes Analysis and Countermeasures.  World Journal of Vaccines.  Vol.8 No.4, November 2018.