Mekanisme Resistensi Antimikroba pada Patogen ESKAPE

Intisari
Patogen ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, dan Enterobacter species) merupakan penyebab utama infeksi nosokomial di seluruh dunia. Kebanyakan nakteri tersebut merupakan isolat yang resisten terhadap banyak obat, yang menjadi salah satu tantangan terbesar dalam praktik klinis. Resistensi multidrug adalah salah satu dari tiga ancaman utama terhadap kesehatan masyarakat global dan biasanya disebabkan oleh penggunaan atau resep obat yang berlebihan, penggunaan antimikroba yang tidak tepat, dan obat-obatan di bawah standar.

 
Memahami mekanisme resistensi bakteri ini sangat penting untuk pengembangan agen antimikroba baru atau alat alternatif lain untuk memerangi tantangan kesehatan masyarakat ini. Pemahaman mekanistik yang lebih besar juga akan membantu dalam prediksi mekanisme resistensi yang mendasari atau bahkan tidak diketahui, yang dapat diterapkan pada patogen resisten multiobat lain yang muncul. Dalam ulasan ini, kami merangkum mekanisme resistensi antimikroba yang diketahui dari patogen ESKAPE.

 
1. Introduksi
Infeksi nosokomial disebabkan oleh berbagai organisme, termasuk bakteri, jamur, virus, parasit, dan agen lainnya. Infeksi dapat berasal dari sumber eksogen atau endogen dan ditularkan melalui kontak langsung atau tidak langsung antara pasien, petugas kesehatan, benda yang terkontaminasi, pengunjung, atau bahkan berbagai sumber lingkungan. Sebuah survei infeksi yang didapat di rumah sakit di Amerika Serikat pada tahun 2011 melaporkan total sekitar 722.000 kasus yang dilaporkan, dengan 75.000 kematian terkait dengan infeksi nosokomial [1]. Studi kedua yang dilakukan pada tahun 2002 memperkirakan bahwa dengan mempertimbangkan semua jenis infeksi bakteri, sekitar 1,7 juta pasien menderita menderita Healthcare-Associated Infection (HAI), yang berkontribusi pada kematian 99.000 pasien per tahun [2].

 
Meningkatnya jumlah patogen resisten antimikroba, yang semakin terkait dengan infeksi nosokomial, menempatkan beban yang signifikan pada sistem perawatan kesehatan dan memiliki biaya ekonomi global yang penting. Efeknya termasuk tingkat kematian dan morbiditas yang tinggi, peningkatan biaya pengobatan, ketidakpastian diagnostik, dan kurangnya kepercayaan pada pengobatan ortodoks. Laporan terbaru menggunakan data dari studi surveilans berbasis rumah sakit serta dari Infectious Diseases Society of America telah mulai merujuk pada sekelompok patogen nosokomial sebagai "patogen ESKAPE" [3, 4]. ESKAPE adalah akronim untuk kelompok bakteri, yang mencakup spesies Gram-positif dan Gram-negatif, yang terdiri dari spesies Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, dan Enterobacter. Bakteri ini adalah penyebab umum infeksi nosokomial yang mengancam jiwa di antara individu yang sakit kritis dan dengan gangguan sistem imun dan ditandai dengan mekanisme resistensi obat yang berpotensi [5].

 
2. Mekanisme Resistensi Antimikroba Patogen ESKAPE
Gen resistensi antimikroba dapat dibawa pada kromosom bakteri, plasmid, atau transposon [6]. Mekanisme resistensi obat terbagi dalam beberapa kategori besar, termasuk inaktivasi/perubahan obat, modifikasi situs/target pengikatan obat, perubahan permeabilitas sel yang mengakibatkan berkurangnya akumulasi obat intraseluler, dan pembentukan biofilm [7-9].

 
2.1. Inaktivasi atau Perubahan Obat
Banyak bakteri menghasilkan enzim yang secara ireversibel memodifikasi dan menonaktifkan antibiotik, seperti b-laktamase, enzim pengubah aminoglikosida, atau kloramfenikol asetiltransferase. Salah satu enzim yang dicirikan dengan baik adalah b-laktamase. Mereka sangat lazim dan bertindak dengan menghidrolisis cincin b-laktam yang ada di semua b-laktam; dengan demikian, semua penisilin, sefalosporin, monobaktam, dan karbapenem sangat penting untuk aktivitasnya [10]. b-laktamase diklasifikasikan menggunakan dua sistem klasifikasi utama: skema Ambler (klasifikasi molekuler) dan sistem Bush-Jacoby-Medeiros, yang mengklasifikasikan b-laktamase yang paling penting secara klinis sebagai yang diproduksi oleh bakteri Gram-negatif [4]. Enzim kelas Ambler terdiri dari penisilinase, sefalosporinase, b-laktamase spektrum luas, b-laktamase spektrum luas (ESBLs), dan karbapenemase. Mereka dapat menonaktifkan penisilin (kecuali temocillin), oxyimino-cephalosporins generasi ketiga (misalnya, ceftazidime, cefotaxime, dan ceftriaxone), aztreonam, cefamandole, cefoperazone, dan methoxy-cephalosporins (misalnya, dan carcephamycins). Enzim kelas A juga dapat dihambat oleh inhibitor -laktamase, seperti asam klavulanat, sulbaktam, atau tazobaktam [5, 6].

 
Kelompok Ambler kelas A mengandung sejumlah enzim yang signifikan termasuk ESBL (terutama tipe TEM, SHV, dan CTX-M) dan KPC. Enzim tipe TEM pertama kali diidentifikasi pada tahun 1965 pada Escherichia coli dari pasien Yunani, dengan TEM diambil dari nama pasien, Temoniera. TEM-1 tersebar luas tidak hanya di antara bakteri dari keluarga Enterobacteriaceae (misalnya, K. pneumoniae, Enterobacter spp.), tetapi juga pada bakteri nonfermentatif seperti P. aeruginosa. Saat ini, enzim TEM adalah kelompok yang paling umum di E. coli. Di antara enzim sulfhidril variabel (SHV), SHV-1 adalah yang paling relevan secara klinis dan mewakili K. pneumoniae yang paling umum [11]. Gen yang mengkode enzim TEM dan SHV memiliki tingkat mutasi yang cukup tinggi, menghasilkan tingkat keragaman yang tinggi dalam jenis enzim dan dengan demikian meningkatkan cakupan resistensi antibiotik. CTX-Ms telah diidentifikasi dalam patogen ESKAPE termasuk K. pneumoniae, A. baumannii, P. aeruginosa, dan spesies Enterobacter. Beberapa dari prevalensi tertinggi dan dampak klinis yang signifikan terkait dengan spektrum luas b-laktamase pada K. pneumoniae [12, 13]. Karbapenemase juga banyak ditemukan pada isolat bakteri klinis seperti K. pneumoniae seperti KPC-1 yang mengakibatkan resistensi terhadap imipenem, meropenem, amoksisilin/klavulanat, piperasilin/tazobactam, ceftazidime, aztreonam, dan ceftriaxone [14].

 
Enzim kelas B Ambler, atau enzim kelompok 3 seperti yang diklasifikasikan oleh sistem Bush-Jacoby (Tabel 1), termasuk metallo-β-laktamase (MBLs), yang membutuhkan Zn2+ sebagai kofaktor. Bakteri yang menghasilkan enzim ini menunjukkan resistensi terhadap semua -laktam, termasuk penisilin, sefalosporin, karbapenem, dan inhibitor -laktamase, kecuali aztreonam. Gen yang mengkode MBL ditemukan pada plasmid; karenanya, mereka mudah ditularkan ke mikroorganisme lain. Metallo-β-laktamase (MBLs) yang paling umum adalah imipenemase metallo-β-laktamase (IMP), Verona integron encoded metallo-β-laktamase (VIM), dan New Delhi metallo-beta-laktamase-1 (NDM- 1) enzim [5, 15]. MBL tipe IMP terutama ditemukan pada P. aeruginosa, K. pneumoniae, A. baumannii, dan Enterobacter cloacae, sedangkan enzim tipe VIM telah terdeteksi sebagian besar pada P. aeruginosa dan A. baumannii. Enzim tipe NDM-1 telah diisolasi dari K. pneumoniae dan E. cloacae [5, 16].

Tabel 1.

Kelompok Ambler kelas C terdiri dari beberapa enzim penting, termasuk penisilinase dan sefalosporinase, seperti AmpC b-laktamase, yang menghasilkan resistensi tingkat rendah terhadap obat sefalosporin spektrum sempit. AmpC yang dikodekan secara kromosom biasanya diidentifikasi pada P. aeruginosa dan bakteri dalam keluarga Enterobacteriaceae seperti spesies Enterobacter di mana produksi mereka biasanya sangat rendah dan tidak menimbulkan resistensi yang relevan secara klinis tetapi dapat diinduksi selama terapi obat. Namun demikian, perolehan plasmid yang dapat ditularkan dari bakteri lain dapat menyebabkan kelebihan produksi AmpC b-laktamase pada beberapa organisme yang biasanya kekurangan pengkodean gen untuk AmpC kromosom, misalnya, K. pneumonia [17]. AmpC b-laktamase menonaktifkan aztreonam, semua penisilin, dan sebagian besar sefalosporin dan tidak rentan terhadap penghambatan oleh sebagian besar inhibitor b-laktamase kecuali avibactam, antibiotik inhibitor -laktamase non-β-laktam baru [4].

 
Kelas Ambler D terdiri dari berbagai enzim, seperti enzim hidrolisis oksasilin (OXA). Anggota yang paling umum dari kelas ini, seperti OXA-11, OXA-14, dan OXA-16, menunjukkan sifat ESBL dan biasanya ditemukan di P. aeruginosa [11, 18, 19]. Enzim OXA diklasifikasikan sebagai kelompok 2d mengikuti skema Bush-Jacoby, dan hampir semua enzim ini, kecuali OXA-18, resisten terhadap inhibitor -laktamase [20]. Lebih lanjut, karbapenemas tipe OXA umumnya ditemukan pada Acinetobacter spp. Spesifik A. baumannii carbapenem-hydrolyzing OXA enzim, yang memiliki efisiensi katalitik rendah, bersama dengan penghapusan porin dan mekanisme resistensi antibiotik lainnya, dapat menyebabkan resistensi yang tinggi terhadap carbapenem [21].

 
2.2. Modifikasi Situs Pengikatan Obat
Beberapa bakteri resisten menghindari pengenalan oleh agen antimikroba dengan memodifikasi situs target mereka. Mutasi pengkodean gen untuk protein pengikat penisilin (PBPs), yang merupakan enzim yang biasanya berlabuh pada membran sitoplasma dinding sel bakteri dan berfungsi dalam perakitan dan kontrol tahap akhir pembangunan dinding sel, menghasilkan ekspresi unik protein pengikat penisilin, misalnya, ekspresi PBP2a unik di S. aureus, yang merupakan PBP paling dominan dalam sel MRSA dibandingkan dengan PBP asli (PBP1-4) [22]. PBP2a memiliki afinitas rendah untuk semua antibiotik -laktam dan bertindak sebagai pengganti PBP lain, sehingga memungkinkan kelangsungan hidup S. aureus dengan adanya konsentrasi tinggi obat -laktam termasuk methicillin yang bekerja pada biosintesis dinding sel [23]. Sintesis dinding sel bakteri pada organisme Gram-positif resisten methicillin dapat dihambat oleh glikopeptida, yang menargetkan residu asil-D-alanil-D-alanin (asil D-Ala-D-Ala) dari prekursor peptidoglikan. Namun, dengan mengubah target ikatan silang peptidoglikan (D-Ala-D-Ala menjadi D-Ala-D-Lac atau D-Ala-D-Ser), dikodekan oleh kluster gen kompleks (Van-A, Van-B , Van-D, Van-C, Van-E, dan Van-G), E. faecium dan E. faecalis dapat meningkatkan ketahanannya terhadap glikopeptida dalam penggunaan klinis saat ini (vankomisin dan teicoplanin) [6].

 
2.3. Mengurangi Akumulasi Obat Intraseluler
Keseimbangan penyerapan dan eliminasi antibiotik menentukan kerentanan bakteri terhadap obat tertentu. Dengan demikian, mengurangi jumlah antibiotik yang dapat melewati membran sel bakteri merupakan salah satu strategi yang digunakan oleh bakteri untuk mengembangkan resistensi antibiotik. Mekanisme dimana bakteri mencapai hal ini termasuk terjadinya penurunan saluran protein pada membran luar bakteri untuk mengurangi masuknya obat dan/atau adanya pompa penghabisan untuk mengurangi jumlah obat yang terakumulasi di dalam sel.

 
2.3.1. Kehilangan Porin
Membran luar bakteri Gram-negatif mengandung protein yang disebut porin yang membentuk saluran yang memungkinkan lewatnya banyak zat hidrofilik, termasuk antibiotik. Penurunan jumlah protein P. aeruginosa porin OprD menghasilkan penurunan masuknya obat ke dalam sel, memungkinkan bakteri untuk mengembangkan resistensi terhadap imipenem [24]. Hilangnya 29-kDa protein membran luar (OMP) pada bakteri Gram-negatif lainnya, seperti A. baumannii, memungkinkan bakteri tersebut menjadi tidak sensitif terhadap obat imipenem dan meropenem. Strain K. pneumoniae yang resisten terhadap beberapa obat juga menunjukkan resistensi/penurunan kerentanan terhadap b-laktam (seperti sefalosporin dan karbapenem) dengan hilangnya protein membran luar yang dikenal sebagai OmpK35 dan OmpK36 bersama-sama dengan produksi enzim resistensi, termasuk AmpC b-laktamase dan karbapenemase A generasi baru, KPC [21].

 
2.3.2. Pompa penetrasi
Untuk meningkatkan pembuangan antibiotik dari kompartemen intraseluler (atau ruang antar membran pada bakteri Gram-negatif), beberapa bakteri mengandung protein membran yang berfungsi sebagai pengekspor, yang disebut pompa penetrasi, untuk agen antimikroba tertentu. Pompa ini mengeluarkan obat dari sel dengan kecepatan tinggi, yang berarti bahwa konsentrasi obat tidak pernah cukup tinggi untuk menimbulkan efek antibakteri. Kebanyakan pompa penetrasi adalah pengangkut multiobat yang secara efisien memompa berbagai macam antibiotik, berkontribusi terhadap resistensi multiobat. Hingga saat ini, ada lima keluarga super pompa penetrasi yang telah dijelaskan. Ini termasuk keluarga ATP-binding kaset (ABC), keluarga kecil resistensi multidrug, keluarga super fasilitator utama, keluarga resistensi-nodulasi-divisi (RND), dan keluarga ekstrusi senyawa multidrug dan beracun [25].

 
Jenis pompa penetrasi yang paling umum pada bakteri Gram-negatif adalah pompa penetrasi poliselektif, milik superfamili RND, yang memainkan peran kunci dalam fenotipe bakteri resistensi multiobat (MDR). Jenis pompa ini mengeluarkan berbagai antibiotik dan molekul yang tidak terkait secara struktural, seperti pewarna dan garam empedu, tetapi juga deterjen dan biosida yang sering digunakan dalam praktik medis [26]. AcrAB-TolC dan MexAB-OprM adalah pompa penetrasi multiobat yang biasanya termasuk dalam superfamili RND. Mereka biasanya dikodekan secara kromosom. Kedua pompa penghabisan ini sangat penting untuk kelangsungan hidup bakteri, terutama dengan adanya agen beracun. P. aeruginosa mengandung sejumlah besar pompa penetrasi, dengan empat pompa penetrasi multidrug resistance tipe RND yang kuat (Mex) yang mampu menghilangkan senyawa beracun dari periplasma dan sitoplasma. Dua dari pompa penetrasi ini, MexAB-OprM dan MexCD-OprJ, bertanggung jawab untuk resistensi terhadap setidaknya tiga kelas utama antibiotik, yaitu, carbapenem, fluoroquinolones, dan aminoglikosida [27, 28]. Penelitian telah menunjukkan bahwa overekspresi MexXY-OprM dari P. aeruginosa menghasilkan resistensi terhadap aminoglikosida, fluoroquinolones, dan sefalosporin antipseudomonal spesifik. Lebih lanjut, banyak isolat P. aeruginosa klinis juga mengekspresikan MexCD-OprJ dan MexEF-OprN.

 
Peningkatan prevalensi strain yang memproduksi pompa penetrasi ini juga telah dilaporkan pada isolat klinis Enterobacter aerogenes dan K. pneumoniae. Ekspresi berlebih dari pompa penetrasi AcrAB, bersama dengan penurunan ekspresi porin, adalah karakteristik strain E. aerogenes MDR yang resisten terhadap imipenem. Pada bakteri ini, pompa penetrasi juga mengeluarkan antibiotik lain yang tidak terkait, seperti fluorokuinolon, tetrasiklin, dan kloramfenikol. Isolat A. baumannii juga dapat menunjukkan fenotipe MDR melalui keberadaan dan ekspresi berlebih dari pompa penetrasi RND AdeABC. Pompa ini dikaitkan dengan resistensi terhadap berbagai antibiotik, termasuk fluoroquinolones, b-laktam, tetrasiklin (termasuk tigecycline), makrolida/lincosamida, kloramfenikol, dan aminoglikosida. Seperti porin P. aeruginosa, A. baumannii juga menunjukkan permeabilitas yang sangat rendah. Pompa penetrasi tipe RND AdeABC, AdeDE, AdeFGH, dan AdeIJK berperan dalam resistensi terhadap aminoglikosida, fluorokuinolon, eritromisin, tetrasiklin, dan kloramfenikol di semua spesies bakteri yang dilaporkan hingga saat ini. Akhirnya, efek sinergis dari pompa penetrasi multiobat dan penghalang membran luar penting untuk resistensi terhadap banyak agen. Misalnya, porin utama yang diekspresikan oleh P. aeruginosa adalah OprF, yang memiliki permeabilitas jauh lebih rendah daripada E. coli OmpF, membuat aktivitas pompa penetrasi lebih efektif pada strain yang resisten [26].

 
2.4. Formasi Biofilm
Biofilm adalah komunitas mikroba kompleks yang hidup sebagai lapisan tipis pada permukaan biotik atau abiotik, ditanamkan dalam matriks zat polimer ekstraseluler yang dibuat oleh biofilm itu sendiri. Mikroorganisme dalam biofilm dapat berinteraksi satu sama lain, begitu juga dengan lingkungan. Komponen utama matriks disekresikan zat polimer ekstraseluler, terutama terdiri dari polisakarida, protein, lipid, dan DNA ekstraseluler dari mikroba [29]. Ada tiga langkah kunci untuk pembentukan biofilm. Langkah pertama adalah adhesi, yang terjadi sebagai sel mencapai permukaan dan jangkar ke situs. Langkah kedua adalah pertumbuhan dan pematangan, yang terjadi ketika mikroba mulai menghasilkan eksopolisakarida yang membentuk matriks dan kemudian matang dari mikrokoloni menjadi tandan sel berlapis-lapis. Langkah terakhir adalah detasemen, yang dapat dibagi menjadi dua jenis: aktif dan pasif. Detasemen aktif diprakarsai oleh bakteri itu sendiri, misalnya, dengan penginderaan kuorum dan degradasi enzimatik dari matriks biofilm. Sebaliknya, detasemen pasif disebabkan oleh kekuatan eksternal, seperti geser fluida, gesekan, dan campur tangan manusia [30].

 
Dapat dikatakan bahwa penyebab utama resistensi antimikroba bukanlah mekanisme resistensi obat klasik, yaitu pompa penetrasi, modifikasi situs target, atau degradasi enzimatik. Kemungkinan matriks biofilm menyediakan perisai mekanis dan biokimiawi yang menyediakan kondisi yang diperlukan untuk melemahkan aktivitas obat (misalnya, O₂ rendah, pH rendah, CO₂ tinggi, dan ketersediaan air rendah). Dalam kondisi ini sulit untuk menghilangkan bakteri menggunakan antibiotik konvensional. Apalagi, ketika bakteri mengalami kelangkaan nutrisi, mereka bisa menjadi toleran terhadap antibiotik. Ini mungkin menjelaskan resistensi antibiotik yang lebih besar dari sel-sel di lapisan dalam biofilm (bakteri yang diekstraksi dari biofilm dan tumbuh dalam kaldu memulihkan kerentanan penuh mereka, menunjukkan bahwa resistensi adalah fenotipik dan bukan genotipik) [31]. Patogen yang paling umum ditemukan dalam biofilm dalam pengaturan perawatan kesehatan adalah S. aureus, P. aeruginosa, A. baumannii, dan K. pneumonia [32].

 
3. Resistensi Antibiotik pada Patogen ESKAPE

3.1. Enterococcus faecium
Spesies Enterococcus sebelumnya diklasifikasikan sebagai bagian dari genus Streptococcus. Bakteri tersebut merupakan bakteri anaerob fakultatif Gram-positif, yang sering ditemukan berpasangan atau berantai. Habitat normalnya adalah usus manusia dan hewan. Ada lebih dari 20 spesies Enterococcus, tetapi Enterococcus faecium dan Enterococcus faecalis adalah yang paling relevan secara klinis. Sebagian besar infeksi Enterococcus didapat secara endogen, tetapi infeksi silang dapat terjadi pada pasien rawat inap [33]. Selama dekade terakhir, beberapa laporan telah mengungkapkan peningkatan infeksi enterokokus resisten ampisilin dan vankomisin di fasilitas kesehatan. Misalnya, di Belanda, jumlah rata-rata infeksi enterokokus resisten ampisilin invasif di rumah sakit universitas meningkat dari sekitar 10 infeksi pada tahun 1999 menjadi 50 infeksi pada tahun 2005 per rumah sakit [34]. Tingkat resistensi antimikroba di antara enterococci sangat memprihatinkan, terutama kejadian Enterococcus yang resisten terhadap vankomisin (VRE), yang terutama terkait dengan E. faecium. VRE muncul di Amerika Utara selama akhir 1980-an, dengan 61% isolat E. faecium diperkirakan resisten terhadap vankomisin pada tahun 2002. Sementara kejadian VRE jauh lebih rendah di negara-negara Eropa, termasuk Irlandia dan Inggris, sebuah survei oleh Inggris Society for Antimicrobial Chemotherapy 2001-2006 menemukan bahwa kejadian VRE di Eropa telah meningkat dari sekitar 20% menjadi lebih dari 30% [35, 36]. Meskipun tingkat global VRE tinggi, ada beberapa variasi geografis. Ada enam jenis VRE (Van-A-E dan Van-G), dengan van-A yang paling umum dan menunjukkan tingkat resistensi tertinggi terhadap semua antibiotik glikopeptida [37]. Pada tahun 2011, Galloway-Pena dan rekan-rekannya mendemonstrasikan dua clades E. faecium yang berbeda secara genetik. Isolat klinis clade A ditemukan berasosiasi terutama dengan rumah sakit, sedangkan isolat clade B dikaitkan dengan asal masyarakat. Kedua clades mengekspresikan protein pengikat penisilin afinitas rendah (disebut PBP5) yang berikatan lemah dengan obat b-laktam. Selain itu, clade A telah memperoleh beberapa determinan virulensi dan gen resistensi dari adanya urutan penyisipan 16 (IS16) dan gen yang mengkode PBP5 resisten ampisilin (pbp5R) sementara clade B telah terbukti memiliki pengkodean gen untuk sensitif ampisilin. PBP5 (pbp5S) [38].

 
3.2. Stafilokokus aureus
S. aureus adalah bakteri kokus Gram-positif, dengan sel-sel tersusun dalam kelompok seperti anggur yang khas. Dengan persyaratan pertumbuhan nonfastidious, S. aureus adalah bagian dari flora kulit normal, terutama hidung dan perineum manusia dan hewan. Tingkat pengangkutan tinggi pada populasi umum, dan penularan dapat terjadi melalui kontak langsung atau melalui jalur udara. Secara tradisional, infeksi yang disebabkan oleh spesies Staphylococcus telah merespon dengan baik terhadap pengobatan penisilin; namun, penggunaan antibiotik ini secara berlebihan menyebabkan munculnya isolat Staphylococcus penghasil b-laktamase pada tahun 1948, dengan 65-85% isolat klinis stafilokokus sekarang juga resisten terhadap penisilin G. Dalam dua dekade, insiden penghasil -laktamase Spesies Staphylococcus meningkat lebih dari 80% baik di komunitas dan infeksi terkait rumah sakit seperti yang dilaporkan oleh Bodonakik et al., 1984; Appelbaum dan Brown, 2007; dan Wu et al., 2010 [39–42]. Laporan tentang Staphylococcus aureus (MRSA) yang resisten methicillin muncul pada 1960-an, dan saat ini, isolat MRSA diperkirakan mencapai 25% dari isolat S. aureus, dengan prevalensi hingga 50% atau lebih di beberapa daerah. Para peneliti dari Prince of Songkhla Hospital, Prasat Neurological Institute, dan Hospital for Tropical Diseases, Thailand, mempelajari prevalensi resistensi methicillin di antara 92 isolat klinis S. aureus. Dari isolat ini, 60,9% adalah MRSA, dan semuanya sensitif terhadap vankomisin [43]. Mengatasi masalah MRSA adalah prioritas utama untuk sistem kesehatan masyarakat di seluruh dunia, dengan banyak penelitian saat ini berfokus pada strategi intervensi masa depan.

 
Dalam kebanyakan kasus, antibiotik glikopeptida, misalnya, vankomisin dan teicoplanin, digunakan sebagai antibiotik lini pertama untuk pengobatan infeksi MRSA. Namun, tekanan selektif dari antibiotik ini telah menyebabkan beberapa strain menjadi peka terhadap vankomisin in vitro, dengan kasus S. aureus yang resisten terhadap vankomisin dan vankomisin klinis (VISA dan VRSA, resp.) menjadi lebih umum [44]. Sayangnya, sebagian besar isolat VISA juga kurang rentan terhadap teicoplanin, dengan istilah glikopeptida-intermediate S. aureus digunakan untuk mengidentifikasi isolat ini. VISA pertama kali dilaporkan di Jepang pada pertengahan 1990-an, dan strainnya kini telah muncul di negara-negara lain di Asia, Amerika Serikat, dan Eropa. VRSA menjadi perhatian khusus karena pertukaran antarspesies gen resistensi genetik dari VRE. Isolat VRSA mengandung determinan resistensi van-A dan mec-A dari VRE dan MRSA, yang menghasilkan resistensi terhadap beberapa obat, termasuk methicillin dan vancomycin [45].

 
3.3. Klebsiella pneumonia
K. pneumoniae adalah anggota dari keluarga Enterobacteriaceae. Ini adalah basil Gram-negatif nonfastidious, yang biasanya dikemas. Spesies dari genus Klebsiella adalah bakteri patogen yang paling sering ditemukan terkait dengan infeksi dalam pengaturan perawatan kesehatan dan infeksi mungkin endogen atau diperoleh melalui kontak langsung dengan inang yang terinfeksi. Dalam beberapa tahun terakhir, banyak strain K. pneumoniae telah memperoleh berbagai besar enzim b-laktamase, yang dapat menghancurkan struktur kimia antibiotik b-laktam seperti penisilin, sefalosporin, dan karbapenem. Karena carbapenem secara konvensional digunakan untuk mengobati infeksi persisten yang disebabkan oleh bakteri Gram-negatif, peningkatan prevalensi K. pneumoniae (CRKP) yang resisten terhadap carbapenem, dengan resistensi yang dikodekan oleh bla _KPC, menghadirkan tantangan yang signifikan bagi dokter [46, 47]. Selain itu, munculnya enzim super K. pneumoniae, yang dikenal sebagai NDM-1 dan dikodekan oleh bla_NDM-1 ,telah meningkatkan proporsi isolat K. pneumoniae yang resisten terhadap karbapenem dan dapat menimbulkan ancaman bagi antibiotik lain seperti b-laktam, aminoglikosida, dan fluorokuinolon [15, 16]. Bahkan jika beberapa praktik pengendalian infeksi intensif digunakan, wabah strain resisten multidrug (MDR) yang dimediasi karbapenemase hanya berkurang dan tidak dapat diberantas sepenuhnya. Oleh karena itu diperlukan pengobatan yang efektif untuk mengatasi patogen tersebut.

 
3.4. Acinetobacter baumanii
Spesies Acinetobacter tersebar luas di lingkungan dan mudah mencemari lingkungan rumah sakit. Patogen manusia yang paling penting adalah A. baumannii, yang memiliki waktu kelangsungan hidup yang relatif lama di tangan manusia, yang dapat menyebabkan tingginya tingkat kontaminasi silang pada infeksi nosokomial [48]. A. baumannii adalah coccobacillus Gram-negatif nonfermentatif dan menyebabkan infeksi di berbagai tempat, termasuk saluran pernapasan dan saluran kemih. Strain sering resisten antibiotik, yang merupakan masalah khusus di bangsal bedah dan unit perawatan intensif [49]. Baru-baru ini, munculnya strain A. baumannii penghasil karbapenemase yang membawa imipenem metallo-β-laktamase, dikodekan oleh blaIMP, dan oksasilinase serin β-laktamase, yang dikodekan oleh blaOXA, telah dilaporkan. Strain ini menunjukkan resistensi terhadap colistin dan imipenem, dan kombinasi gen resistensi membuat mereka mampu menghindari aksi senyawa antibiotik yang paling tradisional [50, 51].

 
3.5. Pseudomonas aeruginosa
P. aeruginosa adalah Gram-negatif, berbentuk batang, anaerob fakultatif yang merupakan bagian dari flora usus normal. Tingkat pengangkutan cukup rendah pada populasi umum tetapi lebih tinggi pada pasien rawat inap di rumah sakit, terutama host immunocompromised. Pasien terinfeksi melalui sumber eksogen, seperti melalui kontak langsung/tidak langsung dengan lingkungan, tetapi sumber endogen juga memungkinkan. Banyak strain P. aeruginosa menunjukkan kerentanan intrinsik yang berkurang terhadap beberapa agen antibakteri, serta kecenderungan untuk mengembangkan resistensi selama terapi terutama pada strain yang resisten terhadap karbapenem (terutama imipenem). Mekanisme resistensi imipenem yang paling umum pada P. aeruginosa adalah kombinasi dari produksi AmpC kromosom dan perubahan porin. Memang, produksi enzim AmpC tingkat rendah tidak menghasilkan resistensi karbapenem tingkat tinggi karena potensinya yang rendah untuk menghidrolisis obat karbapenem tetapi kelebihannya bersama dengan penurunan permeabilitas porin membran luar dan / atau ekspresi berlebih pompa penetrasi berkontribusi pada resistensi karbapenem tingkat tinggi di patogen ini [24, 33]. P. aeruginosa juga menghasilkan ESBL dan dapat menampung enzim resistensi antibiotik lainnya seperti K. pneumoniae carbapenemases (KPC), VIM yang dikodekan oleh, dan imipenem metallo-β-lactamases. Kombinasi enzim-enzim ini menyebabkan tingginya tingkat resistensi carbapenem di antara isolat P. aeruginosa dan juga munculnya galur yang resisten terhadap fluorokuinolon karena mekanisme resistensi yang sesuai dapat dibawa oleh plasmid yang sama [46, 52]. Peningkatan terus menerus dari isolat MDR menyajikan situasi yang rumit untuk terapi antimikroba; namun, colistin masih efektif dalam banyak kasus [51].

 
3.6. Enterobacter sp.
Spesies Enterobacter adalah batang Gram-negatif nonfastidious yang kadang-kadang dienkapsulasi. Bakteri tersebut dapat menyebabkan infeksi oportunistik pada pasien immunocompromised, biasanya dirawat di rumah sakit, dan mengandung berbagai mekanisme resistensi antibiotik. Banyak strain Enterobacter mengandung ESBL dan karbapenemas, termasuk VIM, OXA, metallo-β-laktamase-1, dan KPC [53]. Selanjutnya, derepresi AmpC b-laktamase yang stabil yang dapat diekspresikan pada tingkat tinggi melalui mutasi pada kelompok bakteri ini juga penting. Strain MDR ini resisten terhadap hampir semua obat antimikroba yang tersedia, kecuali tigecycline dan colistin [51].

 
Kesimpulannya, bakteri ESKAPE nosokomial mewakili paradigma resistensi, patogenesis, dan penularan penyakit. Ada berbagai mekanisme resistensi antimikroba yang digunakan oleh patogen ESKAPE nosokomial, termasuk inaktivasi enzimatik, modifikasi target obat, perubahan permeabilitas sel melalui hilangnya porin atau peningkatan ekspresi pompa penetrasi, dan perlindungan mekanis yang diberikan oleh pembentukan biofilm. Resistensi antimikroba pada patogen ini merupakan ancaman utama bagi sistem kesehatan masyarakat di seluruh dunia dan tampaknya akan meningkat dalam waktu dekat karena profil resistensi berubah. Hal ini menyebabkan kelangkaan agen terapeutik potensial dalam pengobatan yang menimbulkan kekhawatiran, namun telah mendorong penelitian dan pengembangan antibiotik baru atau pendekatan baru untuk mengendalikan infeksi yang disebabkan bakteri tersebut. Dalam konteks ini, ada upaya penelitian saat ini yang difokuskan pada pengenalan skema terapi baru untuk menghindari patogen ini, termasuk strategi antivirulensi, terapi bakteriofag, probiotik, antibodi terapeutik, inhibitor sintetis khusus untuk enzim resistensi atau pompa penetrasi bakteri, dan penghambatan pembentukan biofilm. Alat baru ini memberikan harapan untuk pencegahan dan pengobatan penyakit menular yang disebabkan oleh organisme ESKAPE ini.

 
DAFTAR PUSTAKA
1. S. S. Magill, J. R. Edwards, W. Bamberg et al., “Multistate point-prevalence survey of health care-associated infections,” The New England Journal of Medicine, vol. 370, no. 13, pp. 1198–1208, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
2. R. M. Klevens, J. R. Edwards, C. L. Richards Jr. et al., “Estimating health care-associated infections and deaths in U.S. Hospitals, 2002,” Public Health Reports, vol. 122, no. 2, pp. 160–166, 2007.View at: Google Scholar
3. L. B. Rice, “Federal funding for the study of antimicrobial resistance in nosocomial pathogens: no ESKAPE,” Journal of Infectious Diseases, vol. 197, no. 8, pp. 1079–1081, 2008.View at: Publisher Site | Google Scholar
4. K. Bush and G. A. Jacoby, “Updated functional classification of β-lactamases,” Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 54, no. 3, pp. 969–976, 2010.View at: Publisher Site | Google Scholar
5. L. B. Rice, “Progress and challenges in implementing the research on ESKAPE pathogens,” Infection Control and Hospital Epidemiology, vol. 31, supplement 1, pp. S7–S10, 2010.View at: Publisher Site | Google Scholar
6. A. Giedraitienė, A. Vitkauskienė, R. Naginienė, and A. Pavilonis, “Antibiotic resistance mechanisms of clinically important bacteria,” Medicina, vol. 47, no. 3, pp. 137–146, 2011.View at: Google Scholar
7.   G. D. Wright, “Bacterial resistance to antibiotics: enzymatic degradation and modification,” Advanced Drug Delivery Reviews, vol. 57, no. 10, pp. 1451–1470, 2005.View at: Publisher Site | Google Scholar
8. X.-Z. Li and H. Nikaido, “Efflux-mediated drug resistance in bacteria,” Drugs, vol. 64, no. 2, pp. 159–204, 2004.View at: Publisher Site | Google Scholar
9. D. N. Wilson, “Ribosome-targeting antibiotics and mechanisms of bacterial resistance,” Nature Reviews Microbiology, vol. 12, no. 1, pp. 35–48, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
10.  G. A. Jacoby and L. S. Munoz-Price, “The new beta-lactamases,” The New England journal of medicine, vol. 352, no. 4, pp. 380–391, 2005.View at: Publisher Site | Google Scholar
11.  S. Džidić, J. Šušković, and B. Kos, “Antibiotic resistance mechanisms in bacteria: biochemical and genetic aspects,” Food Technology and Biotechnology, vol. 46, no. 1, pp. 11–21, 2008.View at: Google Scholar
12.  W.-H. Zhao and Z.-Q. Hu, “Epidemiology and genetics of CTX-M extended-spectrum β-lactamases in Gram-negative bacteria,” Critical Reviews in Microbiology, vol. 39, no. 1, pp. 79–101, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
13.  R. Bonnet, “Growing group of extended-spectrum β-lactamases: The CTX-M Enzymes,” Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 48, no. 1, pp. 1–14, 2004.View at: Publisher Site | Google Scholar
14.  M. Babic, A. M. Hujer, and R. A. Bonomo, “What's new in antibiotic resistance? Focus on beta-lactamases,” Drug Resistance Updates, vol. 9, no. 3, pp. 142–156, 2006.View at: Publisher Site | Google Scholar
15.  K. K. Kumarasamy, M. A. Toleman, T. R. Walsh et al., “Emergence of a new antibiotic resistance mechanism in India, Pakistan, and the UK: a molecular, biological, and epidemiological study,” The Lancet Infectious Diseases, vol. 10, no. 9, pp. 597–602, 2010.View at: Publisher Site | Google Scholar
16.  D. Yong, M. A. Toleman, C. G. Giske et al., “Characterization of a new metallo-β-lactamase gene, bla NDM-1, and a novel erythromycin esterase gene carried on a unique genetic structure in Klebsiella pneumoniae sequence type 14 from India,” Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 53, no. 12, pp. 5046–5054, 2009.View at: Publisher Site | Google Scholar
17.  G. A. Jacoby, “AmpC β-lactamases,” Clinical Microbiology Reviews, vol. 22, no. 1, pp. 161–182, 2009.View at: Publisher Site | Google Scholar
18.  L. M. C. Hall, D. M. Livermore, D. Gur, M. Akova, and H. E. Akalin, “OXA-11, an extended-spectrum variant of OXA-10 (PSE-2) β-lactamase from Pseudomonas aeruginosa,” Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 37, no. 8, pp. 1637–1644, 1993.View at: Publisher Site | Google Scholar
19.  F. Danel, L. M. C. Hall, D. Gur, and D. M. Livermore, “OXA-14, another extended-spectrum variant of OXA-10 (PSE-2) β-lactamase from Pseudomonas aeruginosa,” Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 39, no. 8, pp. 1881–1884, 1995.View at: Publisher Site | Google Scholar
20.  L. N. Philippon, T. Naas, A.-T. Bouthors, V. Barakett, and P. Nordmann, “OXA-18, a class D clavulanic acid-inhibited extended-spectrum β-lactamase from Pseudomonas aeruginosa,” Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 41, no. 10, pp. 2188–2195, 1997.View at: Google Scholar
21.  J. M. Thomson and R. A. Bonomo, “The threat of antibiotic resistance in Gram-negative pathogenic bacteria: β-lactams in peril!,” Current Opinion in Microbiology, vol. 8, no. 5, pp. 518–524, 2005.View at: Publisher Site | Google Scholar
22.  M. J. Pucci and T. J. Dougherty, “Direct quantitation of the numbers of individual penicillin-binding proteins per cell in Staphylococcus aureus,” Journal of Bacteriology, vol. 184, no. 2, pp. 588–591, 2002.View at: Publisher Site | Google Scholar
23.  S. S. Tang, A. Apisarnthanarak, and L. Y. Hsu, “Mechanisms of β-lactam antimicrobial resistance and epidemiology of major community- and healthcare-associated multidrug-resistant bacteria,” Advanced Drug Delivery Reviews, vol. 78, pp. 3–13, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
24.  T. Fukuoka, S. Ohya, T. Narita et al., “Activity of the carbapenem panipenem and role of the OprD (D2) protein in its diffusion through the Pseudomonas aeruginosa outer membrane,” Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 37, no. 2, pp. 322–327, 1993.View at: Publisher Site | Google Scholar
25.  J. Sun, Z. Deng, and A. Yan, “Bacterial multidrug efflux pumps: mechanisms, physiology and pharmacological exploitations,” Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 453, no. 2, pp. 254–267, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
26.  H. Nikaido and J.-M. Pagès, “Broad-specificity efflux pumps and their role in multidrug resistance of Gram-negative bacteria,” FEMS Microbiology Reviews, vol. 36, no. 2, pp. 340–363, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
27.  H. P. Schweizer, “Efflux as a mechanism of resistance to antimicrobials in Pseudomonas aeruginosa and related bacteria: unanswered questions,” Genetics and Molecular Research, vol. 2, no. 1, pp. 48–62, 2003.View at: Google Scholar
28.  H. Vaez, J. Faghri, B. N. Isfahani et al., “Efflux pump regulatory genes mutations in multidrug resistance Pseudomonas aeruginosa isolated from wound infections in Isfahan hospitals,” Advanced Biomedical Research, vol. 3, article 117, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
29.  G. Sharma, S. Rao, A. Bansal, S. Dang, S. Gupta, and R. Gabrani, “Pseudomonas aeruginosa biofilm: potential therapeutic targets,” Biologicals, vol. 42, no. 1, pp. 1–7, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
30.  G. Laverty, S. P. Gorman, and B. F. Gilmore, “Biomolecular mechanisms of Pseudomonas aeruginosa and Escherichia coli biofilm formation,” Pathogens, vol. 3, no. 3, pp. 596–632, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
31.  J. L. del Pozo and R. Patel, “The challenge of treating biofilm-associated bacterial infections,” Clinical Pharmacology and Therapeutics, vol. 82, no. 2, pp. 204–209, 2007.View at: Publisher Site | Google Scholar
32.  N. Høiby, T. Bjarnsholt, M. Givskov, S. Molin, and O. Ciofu, “Antibiotic resistance of bacterial biofilms,” International Journal of Antimicrobial Agents, vol. 35, no. 4, pp. 322–332, 2010.View at: Publisher Site | Google Scholar
33.  H.-A. Elsner, I. Sobottka, D. Mack, M. Claussen, R. Laufs, and R. Wirth, “Virulence factors of Enterococcus faecalis and Enterococcus faecium blood culture isolates,” European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, vol. 19, no. 1, pp. 39–42, 2000.View at: Publisher Site | Google Scholar
34.  J. Top, R. Willems, S. van der Velden, M. Asbroek, and M. Bonten, “Emergence of clonal complex 17 Enterococcus faecium in the Netherlands,” Journal of Clinical Microbiology, vol. 46, no. 1, pp. 214–219, 2008.View at: Publisher Site | Google Scholar
35.  A. H. C. Uttley, N. Woodford, A. P. Johnson et al., “Vancomycin-resistant enterococci,” The Lancet, vol. 342, no. 8871, pp. 615–617, 1993.View at: Publisher Site | Google Scholar
36.  R. Hope, D. M. Livermore, G. Brick, M. Lillie, and R. Reynolds, “BSAC working parties on resistance surveillance non-susceptibility trends among staphylococci from bacteraemias in the UK and Ireland, 2001–06,” Journal of Antimicrobial Chemotherapy, vol. 62, supplement 2, pp. i65–i74, 2001.View at: Publisher Site | Google Scholar
37.  A. Smith, “Bacterial resistance to antibiotics,” in Hugo and Russell's Pharmaceutical Microbiology, pp. 220–232, John Wiley & Sons, 2009.View at: Google Scholar
38.  C. A. Arias and B. E. Murray, “The rise of the Enterococcus: beyond vancomycin resistance,” Nature Reviews Microbiology, vol. 10, no. 4, pp. 266–278, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
39.  N. C. Bodonakik, S. D. King, and V. R. Narla, “Antimicrobial resistance in clinical isolates of Staphylococcus aureus at the University Hospital of the West Indies,” The West Indian Medical Journal, vol. 33, no. 1, pp. 8–13, 1984.View at: Google Scholar
40.  P. C. Appelbaum, “Microbiology of antibiotic resistance in Staphylococcus aureus,” Clinical Infectious Diseases, vol. 45, no. 3, pp. S165–S170, 2007.View at: Publisher Site | Google Scholar
41.  P. D. Brown and C. Ngeno, “Antimicrobial resistance in clinical isolates of Staphylococcus aureus from hospital and community sources in southern Jamaica,” International Journal of Infectious Diseases, vol. 11, no. 3, pp. 220–225, 2007.View at: Publisher Site | Google Scholar
42.  D. Wu, Q. Wang, Y. Yang et al., “Epidemiology and molecular characteristics of community-associated methicillin-resistant and methicillin-susceptible Staphylococcus aureus from skin/soft tissue infections in a children's hospital in Beijing, China,” Diagnostic Microbiology and Infectious Disease, vol. 67, no. 1, pp. 1–8, 2010.View at: Publisher Site | Google Scholar
43.  N. Indrawattana, O. Sungkhachat, N. Sookrung et al., “Staphylococcus aureus clinical isolates: antibiotic susceptibility, molecular characteristics, and ability to form biofilm,” BioMed Research International, vol. 2013, Article ID 314654, 11 pages, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
44.  H. F. Chambers and F. R. DeLeo, “Waves of resistance: Staphylococcus aureus in the antibiotic era,” Nature Reviews Microbiology, vol. 7, no. 9, pp. 629–641, 2009.View at: Publisher Site | Google Scholar
45.  P. C. Appelbaum, “Reduced glycopeptide susceptibility in methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA),” International Journal of Antimicrobial Agents, vol. 30, no. 5, pp. 398–408, 2007.View at: Publisher Site | Google Scholar
46.  K. Bush, G. A. Jacoby, and A. A. Medeiros, “A functional classification scheme for β-lactamases and its correlation with molecular structure,” Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 39, no. 6, pp. 1211–1233, 1995.View at: Publisher Site | Google Scholar
47.  A. M. Queenan and K. Bush, “Carbapenemases: the versatile β-lactamases,” Clinical Microbiology Reviews, vol. 20, no. 3, pp. 440–458, 2007.View at: Publisher Site | Google Scholar
48.  E. T. S. Houang, R. T. Sormunen, L. Lai, C. Y. Chan, and A. S.-Y. Leong, “Effect of desiccation on the ultrastructural appearances of Acinetobacter baumannii and Acinetobacter lwoffii,” Journal of Clinical Pathology, vol. 51, no. 10, pp. 786–788, 1998.View at: Publisher Site | Google Scholar
49.  M. Biendo, G. Laurans, J. F. Lefebvre, F. Daoudi, and F. Eb, “Epidemiological study of an Acinetobacter baumannii outbreak by using a combination of antibiotyping and ribotyping,” Journal of Clinical Microbiology, vol. 37, no. 7, pp. 2170–2175, 1999.View at: Google Scholar
50.  J. Vila, S. Martí, and J. Sánchez-Céspedes, “Porins, efflux pumps and multidrug resistance in Acinetobacter baumannii,” Journal of Antimicrobial Chemotherapy, vol. 59, no. 6, pp. 1210–1215, 2007.View at: Publisher Site | Google Scholar
51.  H. W. Boucher, G. H. Talbot, J. S. Bradley et al., “Bad bugs, no drugs: no ESKAPE! An update from the Infectious Diseases Society of America,” Clinical Infectious Diseases, vol. 48, no. 1, pp. 1–12, 2009.View at: Publisher Site | Google Scholar
52.  D. M. Livermore, “Multiple mechanisms of antimicrobial resistance in Pseudomonas aeruginosa: our worst nightmare?” Clinical Infectious Diseases, vol. 34, no. 5, pp. 634–640, 2002.View at: Publisher Site | Google Scholar
53.  M. Castanheira, L. M. Deshpande, D. Mathai, J. M. Bell, R. N. Jones, and R. E. Mendes, “Early dissemination of NDM-1- and OXA-181-producing Enterobacteriaceae in Indian hospitals: Report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, 2006-2007,” Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 55, no. 3, pp. 1274–1278, 2011.View at: Publisher Site | Google Scholar

Sumber:
Sirijan Santajit and Nitaya Indrawattana. 2016. Mechanisms of Antimicrobial Resistance in ESKAPE Pathogens.  BioMed Research International. Vol. 2016. |Article ID 2475067| https://doi.org/10.1155/2016/2475067. https://www.hindawi.com/journals/bmri/2016/2475067/