Tinjauan Sindrom Badai Sitokin pada COVID-19

INTISARI 

Sindrom badai sitokin atau Cytokine Storm Syndrome (CSS) adalah kondisi klinis kritis yang disebabkan oleh peningkatan aktivasi sitokin, ditandai dengan peradangan sistemik yang berlebihan, hiperferritinemia, ketidakstabilan hemodinamik dan kegagalan organ multipel atau Multiple-organ failure (MOF). Pada akhir tahun 2019, penyakit yang disebabkan Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) muncul di Wuhan, Cina, dan berkembang pesat menjadi pandemi global. Semakin banyak bukti menunjukkan bahwa ada peningkatan dramatis sitokin inflamasi pada pasien COVID-19, menunjukkan adanya badai sitokin pada beberapa pasien penyakit kritis. Di sini, kami merangkum patogenesis, manifestasi klinis CSS, dan menyoroti pemahaman saat ini tentang pengenalan dan opsi terapi potensial CSS pada COVID-19.

 

PENGANTAR

Sinonim dengan cytokine release syndrome (CRS), cytokine storm syndrome (CSS) adalah respon inflamasi sistemik yang dimediasi oleh sitokin yang disebabkan oleh berbagai faktor pemicu, menghasilkan presentasi klinis demam tinggi tak henti-hentinya, limfadenopati, hepatosplenomegali, cytopaenia, hiperferritinemia dan kelainan sistem saraf pusat (SSP), dan, jika tidak diobati, perkembangan menjadi kegagalan organ multipel atau Multiple-organ failure (MOF) hampir tidak dapat dihindari [ 1 - 6 ]. Ciri khas CSS adalah aktivasi feed-forward yang tidak terkendali dan amplifikasi imun host, menyebabkan pelepasan besar-besaran berbagai sitokin, seperti Interferon‐gamma (IFN)-γ, faktor nekrosis tumor atau Tumor necrosis factor  (TNF), interleukin (IL)-1 , IL-6 dan IL-18, yang berkontribusi pada pembentukan badai sitokin [ 3 , 6- 8 ]. CSS pertama kali dilaporkan pada awal 1990-an, sebagai reaksi sistemik ketika antibodi anti-sel T muromonab-CD3 (OKT3) digunakan untuk pengobatan imunosupresif transplantasi organ padat [ 9 ]. Pemicu yang mengarah ke CSS adalah heterogen dan berasal dari infeksi [ 10 , 11 ], tumor ganas [ 12 ], penyakit rematik [ 13 , 14 ], cedera iatrogenik [ 15 ] dan aplikasi obat imunoterapi [ 7 , 16 , 17 ], di antaranya infeksi adalah penyebab paling umum [ 1 ].

 

Coronavirus (CoV) adalah virus RNA berselubung positif yang menginfeksi banyak spesies inang, termasuk manusia dan beberapa vertebrata lainnya, yang dapat menyebabkan transmisi lintas spesies [ 18 ]. Secara umum, virus corona yang menginfeksi manusia dapat diklasifikasikan menjadi CoV patogen rendah dan CoV sangat patogen. CoV patogen rendah menginfeksi saluran napas bagian atas dan menyebabkan penyakit pernapasan musiman, sedangkan CoV yang sangat patogen, seperti sindrom pernapasan akut parah CoV (SARS-CoV) dan sindrom pernapasan Timur Tengah CoV (MERS-CoV), menginfeksi saluran pernapasan bagian bawah dan dapat menyebabkan cedera paru akut (ALI), sindrom distress saluran pernapasan akut atau Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) dan bahkan kematian [ 19 , 20 ]. Sejak Desember 2019, sindrom pernafasan akut parah coronavirus 2 (SARS-CoV-2; sebelumnya bernama 2019 novel coronavirus atau 2019-nCoV) penyakit (COVID-19) telah menyebar dengan cepat dari Wuhan di Cina ke lebih dari 200 negara dan wilayah di dunia. , menyebabkan pandemi global seperti yang diklaim oleh WHO [ 21 - 23 ]. Penyakit ini telah mempengaruhi lebih dari 6.500.000 orang dan membunuh lebih dari 380.000 pada 5 Juni 2020 [ 24 ]. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa badai sitokin terkait dengan kerusakan pasien dengan SARS dan mer [ 10]. Mirip dengan CoV yang sangat patogen lainnya, ada semakin banyak bukti bahwa badai sitokin yang disebabkan oleh produksi faktor inflamasi yang berlebihan dapat berpartisipasi dalam patogenesis pasien dengan COVID-19, yang mungkin menjadi salah satu faktor utama yang menyebabkan memburuknya penyakit dengan cepat. [ 25 , 26 ].

 

Oleh karena itu, identifikasi dini dan pengobatan CSS mungkin penting untuk meningkatkan hasil pasien yang sakit kritis dengan COVID-19. Di sini, kami merangkum patogenesis, manifestasi klinis CSS, dan menyoroti perspektif saat ini tentang pengenalan dan terapi potensial untuk CSS pada COVID-19.

 

PATOGENESIS CSS

Sampai saat ini, patogenesis CSS belum sepenuhnya dijelaskan. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa perkembangan CSS melibatkan ketidakseimbangan mekanisme proinflamasi dan antiinflamasi serta interaksi berbagai sel dan sitokin, yang mengakibatkan gangguan regulasi imun, menyebabkan serangkaian manifestasi klinis [ 3 , 8 , 27 ]. Patogenesis CSS diringkas pada Gambar 1.

 

          Gambar 1. Patogenesis CSS yang diusulkan

 

Dalam pengaturan terapi sel T Chimeric Antigene Receptor (CAR), sel T CAR dapat mengenali sel target (sel tumor) dan menginduksi lisis sel target, bersama dengan aktivasi sel T CAR dan sel T, menyebabkan pelepasan sitokin secara berurutan termasuk IFN- atau TNF-α. Sitokin ini memicu reaksi kaskade dengan aktivasi sel imun bawaan termasuk makrofag, DC dan sel endotel dengan pelepasan sitokin lebih lanjut, yang akhirnya mengarah ke badai sitokin. Dalam pengaturan HLH, mutasi pada gen pengkode perforin atau gen yang penting untuk transportasi perforin akan menyebabkan kegagalan fungsi sitolitik normal dan ketidakmampuan untuk membersihkan stimulus antigen, yang menyebabkan aktivasi terus-menerus makrofag dan sel T oleh sel yang terinfeksi, disertai dengan sekresi sitokin proinflamasi yang berlebihan, yang akhirnya menyebabkan badai sitokin. Singkatan: CSS: sindrom badai sitokin; CAR: reseptor antigen chimeric; IFN-γ: interferon-gamma; TNF-α: faktor nekrosis tumor-alfa; IL: interleukin; CTL: limfosit T sitotoksik; sel NK: sel pembunuh alami; dan DC: sel dendritik.

 

DISFUNGSI SEL SITOLITIK

CSS telah dijelaskan dalam hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH), yang dapat diklasifikasikan menjadi primer (pHLH) dan HLH sekunder (sHLH). pHLH, juga disebut sebagai familial HLH (fHLH), sering terjadi pada bayi, sedangkan sHLH terutama terlihat pada orang dewasa dan dapat dipicu oleh keganasan, infeksi dan autoimunitas [ 28 ]. Makrofag aktivasi syndrome atau Macrophage Activation Syndrome (MAS) milik spektrum sHLH dan mempersulit beberapa penyakit rematik, terutama sistemik juvenile idiopathic arthritis (sJIA) [ 29 - 31 ]. Kemajuan terbesar dalam pemahaman mekanisme CSS telah dibuat dalam pHLH, yang merupakan hasil dari mutasi pada gen yang terlibat dalam jalur sitolisis yang dimediasi perforin yang dimiliki oleh sel pembunuh alami (sel NK) dan sel CD8+T sitotoksik..[ 32 ]. Biasanya, perforin dalam sel NK dan sel CD8 + T sitotoksik dapat dikemas ke dalam butiran sitolitik dan kemudian dilepaskan ke sinapsis imunologi untuk membentuk pori antara sel litik dan sel target (sel yang terinfeksi atau tumor), memungkinkan granzim B, dikemas bersama dengan perforin, untuk menginduksi kematian sel apoptosis dari sel target [ 8 ]. Oleh karena itu, mutasi pada gen pengkode perforin atau gen yang penting untuk transpor perforin akan menyebabkan kegagalan fungsi sitolitik normal dan ketidakmampuan untuk membersihkan stimulus antigen, yang menyebabkan hiperaktivasi makrofag dan sel T helper 1 (Th1) disertai dengan sekresi sitokin proinflamasi yang berlebihan. , menyebabkan negara hyperinflammatory diri memperkuat dikenal sebagai badai sitokin [ 30, 33 ]. Selain itu, beberapa penelitian juga menyarankan bahwa lebih dari 40% pasien sHLH memiliki mutasi heterozigot pada gen terkait fHLH [ 34 ]. Demikian pula, mutasi gen pada sHLH mengubah fungsi sitolitik pada sel T CD8 + sitotoksik dan juga sel NK.

 

AKTIVASI SEL IMUN DAN NON IMUN

 

Makrofag

Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa makrofag hemofagositosis ditemukan menghasilkan sitokin proinflamasi TNF-α dan IL-6 di hati pasien MAS, menunjukkan bahwa makrofag yang diaktifkan dapat berpartisipasi dalam patogenesis MAS [ 35 ]. Seperti kita ketahui, makrofag yang teraktivasi dapat menghasilkan berbagai sitokin, terutama TNF-α dan berbagai interleukin (ILs, misalnya IL-6, IL-1 dan IL-18), yang dapat memicu reaksi kaskade faktor inflamasi, dan akhirnya membentuk badai sitokin [ 8 ]. Makrofag juga memainkan peran penting dalam CSS yang diinduksi oleh terapi sel T reseptor antigen chimeric atau Chimeric Antigene Receptor (CAR), yang telah menunjukkan keberhasilan luar biasa dalam pengobatan tumor ganas sel B CD19-positif. Van der Stegen dan rekan-rekannya menunjukkan bahwa toksisitas dan pelepasan IL-6 dapat diperbaiki dengan penipisan makrofag sebelumnya dalam model tikus CSS Severe combined immunodeficiency (SCID)/beige yang diinduksi oleh terapi sel T CAR spesifik ErbB [ 36 ]. Selanjutnya, Singh dan rekan-rekannya menunjukkan bahwa sel turunan monosit bertanggung jawab atas sekresi IL-6 sebagai respons terhadap aktivasi sel T CAR dan blokade IL-6 tidak mempengaruhi efek terapeutik sel T CAR [ 37 ]. Demikian pula, menggunakan model CSS murine yang berkembang dalam 2-3 hari infus sel T CAR, Giavridis dan rekan-rekannya menunjukkan bahwa keparahan CSS tidak dimediasi oleh sitokin turunan sel T CAR tetapi oleh IL-6, IL- 1 diproduksi oleh makrofag penerima [ 38 ]. Lebih lanjut, Norelli et al menemukan bahwa monosit manusia adalah sumber utama IL-1 dan IL-6 selama CSS pada tikus manusia dengan beban leukemia yang tinggi. Oleh karena itu, mereka menemukan bahwa penipisan monosit dan pemblokiran reseptor IL-6 atau IL-1 dapat menghindari terjadinya CSS [ 39]. Semua temuan ini menunjukkan bahwa monosit/makrofag memainkan peran penting dalam pengembangan CSS setelah terapi sel T CAR dan memungkinkan intervensi terapeutik baru dalam bidang ini. Studi sebelumnya juga menunjukkan bahwa makrofag yang terinfeksi oleh SARS dan MERS-CoV menunjukkan tingkat IFN dan sitokin proinflamasi yang tertunda tetapi meningkat, menunjukkan bahwa makrofag dapat memainkan peran penting dalam patogenesis SARS dan MERS [ 10 ].

 

 

SEL DENDRITIK

Peran sel dendritik atau Dendritic cell (DCs) dalam patogenesis CSS terutama dimediasi oleh kemampuannya untuk mempresentasikan antigen ke sel T [ 40 ]. Hermans et al menunjukkan bahwa pembersihan sel T sitotoksik dari antigen-loaded DC dapat berfungsi sebagai mekanisme umpan balik negatif untuk membatasi aktivitas DC dalam kelenjar getah bening [ 41 ]. Seperti yang kami sebutkan di atas, pasien dengan pHLH atau beberapa pasien dengan MAS memiliki disfungsi sel sitolitik, yang berarti sel T sitotoksik mungkin gagal membersihkan DC yang mengandung antigen. Hal ini menyebabkan aktivasi terus-menerus dari DC dan presentasi antigen ke sel T [ 42 ], yang pada gilirannya menyebabkan kelebihan produksi sitokin proinflamasi.

 

 

SEL ENDOTEL

Aktivasi endotel juga dapat berpartisipasi dalam patogenesis CSS, yang dapat menyebabkan ketidakstabilan hemodinamik, kebocoran kapiler dan koagulopati konsumtif [ 16 ]. Di satu sisi, produksi sitokin proinflamasi yang berlebihan seperti IL-6 dan IFN-γ dapat menginduksi aktivasi endotel pada CSS yang parah, yang ditandai dengan pelepasan faktor von Willebrand dan angiopoietin-2 yang tersimpan. Angiopoietin-2 selanjutnya dapat memperkuat aktivasi endotel [ 43 ]. Di sisi lain, Amrom dkk melaporkan bahwa sel endotel vaskular juga merupakan sumber utama IL-6 pada pasien yang meninggal karena CSS setelah terapi sel T CAR [ 44 ].

 

PRODUKSI SITOKIN YANG BERLEBIHAN

Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa berbagai sitokin dapat meningkat secara nyata pada pasien dengan CSS, yang dapat bervariasi sesuai dengan heterogenitas latar belakang penyakit (Tabel 1). Dalam pengaturan MAS, beberapa studi menunjukkan bahwa IL-1 antagonis reseptor dan IL-6 antagonis yang efektif pada pasien dengan sJIA rumit dengan MAS [ 13 , 45 - 47 ], namun masih belum ada bukti bahwa IL-1β dan IL- 6 berhubungan langsung dengan patogenesis MAS. Peningkatan IL-18 tingkat juga terkait dengan kerentanan MAS di sJIA, tetapi mekanisme tertentu masih belum jelas [ 48 ]. Dalam konteks terapi sel T CAR, CSS diinduksi oleh pelepasan IFN-γ yang berlebihan oleh sel T atau sel tumor yang diaktifkan. IFN-γ kemudian dapat memfasilitasi aktivasi sel imun lainnya, terutama makrofag. Makrofag yang teraktivasi menghasilkan sejumlah besar sitokin tambahan seperti IL-6, TNF-α, IL-8 dan IL-10, yang mengarah ke manifestasi klinis lain yang sesuai [ 16 , 49 ]. Dalam pengaturan CSS terkait virus influenza, Farrar dan rekan-rekannya menemukan bahwa pasien yang terinfeksi H5N1 memiliki kadar protein monosit chemoattractant 1 (MCP-1) yang lebih tinggi, monokin yang diinduksi oleh IFN-gamma (MIG), protein yang diinduksi interferon-gamma -10 (IP-10) dan IL-8 dibandingkan pasien yang terinfeksi influenza umum H1N1 musiman [ 11 ]. Dalam CSS terkait HIN1, Kelvin dan rekan-rekannya menunjukkan bahwa pasien dengan infeksi yang lebih parah memiliki sekresi sitokin Th1 dan Th17 yang lebih tinggi, seperti IL-15, IL-12p70 dan IL-6 [ 50 ]. Selain itu, penelitian sebelumnya juga mengkonfirmasi bahwa sitokin memainkan peran penting dalam patogenesis infeksi CoV yang parah. Sitokin proinflamasi serum (IFN-γ, transforming growth factor-β (TGF-β), IL-1, IL-6, IL-12) pada pasien SARS berat secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan gejala ringan hingga sedang, dan serum proinflamasi sitokin (IFN-α, IL-6, IL-8) pada pasien MERS parah juga meningkat secara signifikan [ 10 ].

 

Tabel 1. Sitokin utama yang terlibat dalam CSS dalam konteks penyakit yang berbeda

 

CAR T cell, chimeric antigen receptor T cell; CCL, chemokine (C-C motif) ligand; CSS, cytokine storm syndrome; GM-CSF, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor; IFN-c, interferon-c; IL, interleukin; IP-10, interferon-gamma-induced protein-10; MAS, macrophage activation syndrome; MCP-1, monocyte chemoattractant protein 1; MERS, Middle East respiratory syndrome; MIG, monokine induced by IFN-gamma; MIP-1a, macrophage inflammatory protein 1a; SARS, severe acute respiratory syndrome; sIL2Ra, soluble IL2 receptor a; TGF-b, transforming growth factor-b; TNF-a, tumour necrosis factor-a.

 

KEMUNGKINAN MEKANISME CSS PADA COVID-19

Badai sitokin pada COVID-19 mungkin memiliki beberapa perbedaan dari badai sitokin dalam pengaturan klinis lainnya. Hebatnya, temuan otopsi mengungkapkan bahwa jaringan dan organ limfoid telah dihancurkan pada pasien COVID-19 [ 54, 55 ], yang sangat tidak biasa dari CSS pada sepsis dan terapi sel T CAR. Atrofi limpa dan atrofi kelenjar getah bening diamati pada pasien dengan COVID-19 [ 54, 55 ], sementara pada penyakit terkait CSS lainnya, limfadenopati dan splenomegali lebih umum [ 4 ]. Namun, mekanisme spesifik untuk perbedaan ini masih belum jelas dan perlu diklarifikasi lebih lanjut. Di sini, kami merangkum bukti CSS pada COVID-19 dan kemungkinan patogenesis badai sitokin yang disebabkan oleh SARS-CoV-2.

 

EFEK LANGSUNG DARI SARS-COV-2

Coronavirus (CoVs) adalah virus RNA untai tunggal, positif-sense, yang telah menyebabkan dua pandemi skala besar dalam dua dekade terakhir, SARS dan MERS [ 10 ]. Protein Spike (S) dari coronavirus, termasuk SARS-CoV, memfasilitasi masuknya virus ke dalam sel target mereka melalui interaksi dengan reseptor seluler fungsional yang diidentifikasi sebagai enzim pengubah angiotensin 2 (ACE2) [ 56 ]. Umumnya, ACE2 sangat diekspresikan dalam sel epitel alveolar, sel endotel vaskular, sel epitel usus, kardiomiosit dan sel tubulus proksimal ginjal [ 57 ]. Secara fungsional, ACE2, milik keluarga ACE, menonaktifkan angiotensin (AngⅡ) dan menghasilkan angiotensin 1-7, heptapeptide aktif secara biologis yang ditandai dengan fungsi vasodilator kuat.58 ]. Telah ditunjukkan bahwa pengikatan protein Spike virus corona ke ACE2 mengarah pada regulasi ACE2 ke bawah, yang pada gilirannya menghasilkan produksi vasokonstriktor AngⅡ yang berlebihan dan mengurangi produksi vasodilator angiotensin 1-7. AngⅡ juga berperan sebagai sitokin proinflamasi melalui reseptor angiotensin 1 (AT1R). Sumbu AngⅡ-AT1R selanjutnya mengaktifkan NF-κB dan metalloprotease 17 (ADAM17), yang merangsang produksi bentuk matang ligan reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) dan TNF-α [ 59]. Selain itu, induksi ADAM17 juga memproses bentuk membran IL-6Rα menjadi bentuk larut (sIL-6Rα), diikuti oleh aktivasi STAT3 yang dimediasi gp130 melalui kompleks sIL-6Rα-IL-6. Aktivasi NF-κB dan STAT3, yang pada gilirannya mengaktifkan penguat IL-6 (IL-6 Amp), suatu mekanisme untuk hiperaktivasi NF-κB oleh STAT3, akan menyebabkan keadaan hiperinflamasi, menghasilkan peningkatan vaskular paru. permeabilitas [ 60 ]. Selain ACE2, masuknya CoVs juga membutuhkan priming protein S oleh protease seluler, dan SARS-CoV menggunakan TMPRSS2 serin protease seluler untuk priming protein S [ 61 ]. Penelitian terbaru juga menunjukkan bahwa ACE2 adalah reseptor fungsional SARS-CoV-2 [ 62 , 63 ]. Selain itu, Wrapp dan rekan-rekannya menemukan bahwa kemampuan mengikat reseptor SARS-CoV-2 adalah 10-20 kali lebih kuat daripada SARS-CoV [ 64 ]. Selain itu, Hoffmann dan rekan-rekannya menemukan bahwa SARS-CoV-2 juga menggunakan serin protease TMPRSS2 untuk priming protein S [ 65 ]. Berdasarkan kesamaan antara SARS-CoV-2 dan SARS-CoV, mekanisme keadaan hiperinflamasi yang serupa dapat diharapkan untuk SARS-CoV-2. Lebih lanjut, penggunaan penghambat (AT1R) dan penghambat TMPRSS2 dapat menjadi pilihan pengobatan yang menjanjikan untuk infeksi SARS-CoV-2.

 

 

DISFUNGSI KEKEBALAN

Sebuah studi postmortem pada pasien dengan COVID-19 menunjukkan bahwa fitur patologis COVID-19 sangat mirip yang terlihat pada SARS dan mer, dengan pemeriksaan histologi menunjukkan difus bilateral alveolar kerusakan dengan eksudat fibromyxoid seluler [ 66 , 67 ]. Sebagai catatan, menggunakan metode flow cytometry, mereka menemukan jumlah sel T CD4 + dan CD8 + perifer berkurang secara substansial, sementara status sel-sel ini terlalu aktif. Sel T CD8 + ditemukan mengandung granula sitotoksik dalam konsentrasi tinggi, seperti perforin dan granulysin. Selain itu, ada peningkatan konsentrasi sel Th17 yang sangat proinflamasi [ 66 ]. Singkatnya, aktivasi sel T yang berlebihan, termasuk peningkatan Th17 proinflamasi dan sitotoksisitas sel T CD8 + yang tinggi , sebagian dapat menjelaskan cedera kekebalan yang parah pada pasien ini. Kelompok Zhou juga menunjukkan bahwa limfosit T CD4 + dengan cepat diaktifkan menjadi sel T helper (Th) 1 patogen dan monosit CD14 + CD16 + inflamasi ditemukan dalam darah perifer setelah infeksi SARS-CoV-2 [ 68 ]. Dalam sebuah penelitian retrospektif terhadap 123 pasien dengan COVID-19, persentase sel NK masing-masing berkurang 34,31% dan 47,62% pada kelompok ringan dan berat, menunjukkan pengurangan sel NK yang lebih jelas pada pasien parah [ 69]. Selain itu, temuan otopsi lain dari pasien COVID-19 juga menunjukkan karakteristik kerusakan alveolar yang menyebar, dengan infiltrasi monosit dan makrofag utama daripada limfosit [ 54 , 55 ], menunjukkan bahwa makrofag mungkin juga memainkan peran penting dalam badai sitokin yang diinduksi oleh SARS- CoV-2.

 

 

PENINGKATAN SITOKIN INFLAMASI

Studi sebelumnya menunjukkan bahwa kadar sitokin dan kemokin proinflamasi serum yang tinggi ditemukan pada pasien SARS dan MERS, menunjukkan respons sitokin dan kemokin yang berlebihan memainkan peran penting dalam patogenesis infeksi CoV [ 10 ]. Sebuah studi retrospektif juga menemukan bahwa dibandingkan dengan pasien yang tidak parah, pasien unit perawatan intensif (ICU) menunjukkan konsentrasi plasma yang lebih tinggi dari IL-2, IL-7, IL-10, granulocyte colony-stimulating factor (GCSF), IP-10, MCP- 1, MIP-1a dan TNF-α, menunjukkan mungkin ada badai sitokin dalam tubuh pasien yang parah [ 26]. Kelompok Zhou mengungkapkan bahwa persentase tinggi dari ekspresi granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF)+ dan IL-6+ dapat ditemukan pada sel CD4+T dari pasien COVID-19 baik pada pasien ICU maupun non-ICU dibandingkan dengan kontrol yang sehat. Monosit inflamasi CD14 + CD16+ dari pasien COVID-19 juga menunjukkan kemampuan untuk mensekresi GM-CSF. Yang penting, tingkat IL-6 yang disekresikan dari monosit inflamasi ini secara signifikan lebih tinggi pada pasien ICU daripada pasien non-ICU, menunjukkan penargetan GM-CSF atau IL-6 mungkin efektif dalam memblokir badai inflamasi pada pasien COVID-19 [ 68 ].

 

Akhirnya, dapat berspekulasi bahwa efek langsung dari virus, respon imun dan pelepasan besar-besaran faktor inflamasi pada akhirnya berkontribusi pada badai sitokin dalam patogenesis COVID-19 (Gambar  2 ). Namun, jumlah penelitian terkait masih sangat kecil, dan penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menyelidiki mekanisme badai sitokin pada pasien COVID-19.

 

Gambar 2. Kemungkinan mekanisme badai sitokin pada COVID-19

 

SARS-CoV-2 yang ditularkan melalui tetesan udara mencapai paru-paru. Di satu sisi, protein S pada permukaan virus berikatan dengan reseptor ACE2 di sel epitel alveolus, mengakibatkan penurunan regulasi ekspresi ACE2 dan peningkatan kadar angiotensin, yang menyebabkan peningkatan permeabilitas kapiler paru dan edema paru. Di sisi lain, SARS-CoV-2 mencapai paru-paru lagi melalui sirkulasi darah dan berinteraksi dengan reseptor ACE2 di permukaan sel endotel kapiler alveolar, membuat endotel kapiler alveolar menjadi target serangan oleh sistem kekebalan tubuh, sehingga menginduksi serangkaian respon imun dan memperparah cedera paru. Ketidakseimbangan subset limfosit yang ditandai dengan penurunan sel T CD4+, CD8+, peningkatan jumlah sel Th17 proinflamasi dan peningkatan partikel sitotoksik CD8+, memperburuk gangguan sistem imun pejamu. Monosit inflamasi memperkuat produksi sitokin. Selain itu, banyak jenis sitokin yang dilepaskan pada pasien COVID-19, yang berkontribusi pada pembentukan badai sitokin. Singkatan: ACE2: enzim pengubah angiotensin 2 dan sel NK: sel pembunuh alami.

 

KARAKTERISTIK KLINIS

 

Manifestasi klinis CSS

Gejala klinis pasien dengan CSS bervariasi dari gejala seperti influenza ringan hingga gejala berat yang mungkin memiliki respons inflamasi sistemik yang tidak terkontrol, koagulasi intravaskular diseminata (DIC), syok dan MOF [ 4 , 6 ]. Gambaran klinis umum dari CSS termasuk demam persisten, splenomegali, hepatomegali disertai dengan disfungsi hati, limfadenopati, gangguan koagulasi, cytopaenia dan gejala sistem saraf pusat, terutama dicirikan oleh akut atau subakut (1-4 minggu) perjalanan penyakit [ 5 ]. Gejala pernapasan juga umum pada pasien dengan CSS, dan kasus ringan dapat ditandai dengan batuk dan sesak napas, sementara yang parah dapat berkembang menjadi ALI dan ARDS dengan kelainan radiologis. Selain itu, gagal ginjal atau insufisiensi jantung juga dapat terjadi pada CSS [ 6 ]. Kelainan laboratorium yang umum pada pasien CSS termasuk pansitopenia (anemia, leukopenia, trombositopenia), peningkatan kreatinin serum, enzim hati dan protein C-reaktif (CRP), serta kelainan koagulasi. Pada pasien HLH/MAS, hiperferitinemia dan hipertrigliseridemia juga dapat terjadi, dan hemofagosit dapat terlihat pada aspirasi sumsum tulang [ 31 ].

 

Karakteristik klinis pasien parah dengan COVID-19

Menurut laporan dari 72.314 kasus dari Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit China, sebagian besar kasus COVID-19 diklasifikasikan sebagai ringan (81%), 14% parah (sesak napas, laju pernapasan 30/menit, saturasi oksigen darah 93%, tekanan parsial oksigen arteri terhadap fraksi rasio oksigen inspirasi < 300 dan/atau infiltrat paru> 50% dalam 24 hingga 48 jam), dan 5% kritis (gagal pernapasan, syok septik dan/atau disfungsi organ multipel atau kegagalan). Tingkat fatalitas kasus secara keseluruhan adalah 2,3% [ 70 ]. Pasien parah yang membutuhkan perawatan kritis cenderung lebih tua (usia rata-rata 60 tahun), dan 40% memiliki penyakit penyerta, seperti diabetes dan penyakit jantung [ 71 ]. Limfositopenia adalah salah satu karakteristik yang paling menonjol dari COVID-19 [ 26 , 71 - 74 ], menunjukkan bahwa SARS-CoV-2 dapat menyerang sistem kekebalan tubuh. Selain itu, penelitian retrospektif terhadap 452 pasien dengan COVID-19 menunjukkan bahwa kasus yang parah cenderung memiliki jumlah limfosit yang lebih rendah, jumlah leukosit yang lebih tinggi, dan neutrophil-lymphocyte ratio (NLR). Hal ini juga menunjukkan bahwa jumlah sel T lebih terhambat pada kasus yang parah dan sel T pembantu lebih rendah pada kelompok yang parah, menunjukkan bahwa pengawasan NLR dan subset limfosit dapat berkontribusi pada skrining awal penyakit kritis [ 75 ]. Selain itu, dibandingkan dengan pasien yang tidak parah, pasien yang parah mungkin memiliki tingkat parameter inflamasi yang jauh lebih tinggi, termasuk CRP, feritin, dan sitokin proinflamasi (seperti IL-2R, IL-6, GM-CSF, IP-10, MCP-1, MCP). -1α dan TNF-α) [ 26, 76 ], menunjukkan adanya badai sitokin pada pasien yang parah. Selain itu, pasien dengan COVID-19 telah ditemukan memiliki tingkat D-dimer yang meningkat, dan ada bukti yang berkembang bahwa beberapa pasien yang parah dapat mengalami disfungsi miokard atau miokarditis, yang mungkin sebagian terkait dengan badai sitokin [ 77 ]. Keterlibatan hati atau cedera ginjal mungkin juga hadir pada pasien berat dengan COVID-19, yang juga dapat meningkatkan kemungkinan bahwa ini mencerminkan adanya badai sitokin [ 26 , 72 - 74 ]. Rangkuman karakteristik klinis pasien COVID-19 berat dalam berbagai penelitian disajikan pada Tabel  2 .

 

Tabel 2. Rangkuman karakteristik klinis pasien COVID-19 berat dalam berbagai penelitian

Acute cardiac injury atau Cedera jantung akut* didefinisikan jika kadar serum biomarker jantung (misalnya troponin I) berada di atas batas referensi atas persentil ke-99 atau kelainan baru ditunjukkan pada elektrokardiografi dan ekokardiografi; ARDS, acute respiratory distress syndrome; AST, aspartate aminotransferase; CK, creatinine kinase; CRP, C-reactive protein; ESR, erythrocyte sedimentation rate; LDH: lactose dehidrogenase; NR, tidak dilaporkan.

PENGAKUAN CSS PADA COVID-19

Tidak ada standar terpadu untuk diagnosis COVID-19 yang terkait dengan CSS, dan penelitian klinis dan laboratorium lebih lanjut diperlukan. Di sini, kami mengusulkan prinsip dasar untuk pertimbangan CSS pada COVID-19: (i) perkembangan mendadak atau cepat dengan keterlibatan banyak organ (seperti cedera hati, jantung, atau ginjal); (ii) penurunan jumlah limfosit darah tepi yang signifikan; (iii) peningkatan signifikan dari indikator inflamasi sistematis (seperti CRP, feritin serum, laju sedimentasi eritrosit); dan (iv) peningkatan beberapa sitokin, seperti IL-1β, IL-2R, IL-6, IFN-γ, IP-10, MCP-1, TNF-α dan MIP1a. Dokter harus tetap waspada terhadap kemungkinan CSS dalam keadaan ini. Namun, mengingat bahwa CSS adalah penyakit yang sangat heterogen dan dapat muncul dengan sindrom yang tidak spesifik,

 

 

PILIHAN TERAPI POTENSIAL UNTUK CSS PADA COVID-19

 

Glukokortikoid

 

Glukokortikoid memiliki sifat anti-inflamasi yang kuat dan merupakan pilihan yang efektif untuk pengobatan CSS [ 1 ]. Kortikosteroid banyak digunakan selama wabah SARS dan MERS. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa pemberian kortikosteroid yang tepat waktu sering mengarah pada peningkatan hasil radiografi dan oksigenasi pada SARS sebagai konsekuensi dari kontrol kerusakan paru imunopatologis yang lebih efektif [ 78 , 79 ]. Namun, meta-analisis penggunaan kortikosteroid pada pasien dengan SARS menunjukkan bahwa dalam 29 studi penggunaan steroid, 25 tidak meyakinkan dan empat diklasifikasikan sebagai penyebab yang mungkin membahayakan [ 80 ]. Sebuah studi observasional retrospektif pasien sakit kritis dengan MERS melaporkan bahwa pemberian kortikosteroid tidak meningkatkan mortalitas 90 hari (rasio odds yang disesuaikan 0.8, 95% CI 0.5-1.1; P  = 0.12) [ 81 ]. Selain itu, penerapan awal kortikosteroid dapat menunda pembersihan virus pada infeksi SARS-CoV [ 82 ] dan MERS-CoV [ 81 ], dan meningkatkan tingkat infeksi sekunder dan kematian pada pasien pneumonitis influenza [ 83 ]. Oleh karena itu, glukokortikoid tidak boleh digunakan pada fase awal penyakit kecuali ada indikasi yang jelas untuk penggunaannya [ 84 ].

 

Untuk pasien dengan COVID-19, laporan otopsi yang baru diterbitkan menunjukkan bahwa edema paru dan pembentukan membran hialin hadir di paru-paru pasien, menunjukkan penggunaan kortikosteroid yang tepat waktu dan tepat bersama dengan dukungan ventilator dapat dipertimbangkan untuk pasien yang parah untuk mencegah ARDS. pengembangan [ 66 ]. Saat ini, beberapa penelitian retrospektif telah melaporkan bahwa kortikosteroid digunakan untuk pengobatan pasien yang parah untuk mengurangi cedera paru akibat inflamasi [ 25 , 26 , 71 ]. Namun, masih belum ada bukti dari uji klinis acak untuk mendukung penerapan glukokortikoid pada pasien COVID-19.

 

Di Cina, versi terbaru dari pedoman pencegahan, diagnosis, dan pengobatan pneumonia yang disebabkan oleh COVID-19 menunjukkan bahwa pasien dengan penurunan progresif indikator oksigenasi, kemajuan pencitraan yang cepat, dan aktivasi respons inflamasi yang berlebihan direkomendasikan untuk menggunakan glukokortikoid. dalam waktu singkat (3-5 hari) dan dosis yang dianjurkan tidak melebihi setara dengan metilprednisolon 1-2 mg kg -1  d -1 [ 54 ]. Kemanjuran dan keamanan glukokortikoid pada COVID-19 masih perlu dijelaskan dalam uji klinis berkualitas tinggi lebih lanjut.

 

TERAPI PEMURNIAN DARAH

 

Penerapan teknologi pemurnian darah sangat membantu untuk menghilangkan sitokin dan mungkin bermanfaat untuk meningkatkan hasil klinis pasien yang sakit kritis. Perawatan pemurnian darah ekstrakorporeal yang umum digunakan di CSS meliputi pertukaran plasma, filtrasi darah/plasma, adsorpsi, perfusi, dan terapi penggantian ginjal berkelanjutan (Continuous Renal Replacement Therapy/CRRT).

 

Studi sebelumnya telah menyarankan bahwa pertukaran plasma terapeutik memainkan peran penting dalam pengobatan HLH parah [ 85 , 86 ]. Demikian pula, hemofiltrasi volume tinggi juga telah dilaporkan meningkatkan fungsi organ pada anak-anak sakit kritis dengan HLH dengan mengurangi tingkat sitokin (seperti TNF-α dan IL-6) [ 87 ]. Selain itu, efek terapeutik positif juga terlihat pada pasien septik karena kemampuannya untuk berhasil menghilangkan beberapa sitokin inflamasi dan meningkatkan skor penilaian kegagalan organ sekuensial (SOFA) setelah penerapan hemofiltrasi volume tinggi selama 6 jam [ 88]]. Selain itu, penelitian terkontrol secara acak menunjukkan bahwa dibandingkan dengan CRRT dosis konvensional, pengobatan CRRT dosis tinggi dapat mengurangi kadar IL-6 dan IL-8 darah pada pasien sepsis dengan AKI secara lebih signifikan [ 89 ]. Dalam hal waktu yang tepat untuk memulai RRT, studi terkontrol acak tersamar ganda sebelumnya menyarankan bahwa inisiasi dini RRT [dimulai dalam 8 jam pada tahap 2 pedoman KDIGO atau (Kidney Disease: Improving Global outcome) dapat secara signifikan mengurangi 90 kematian -hari pasien sakit kritis dibandingkan dengan yang tertunda (dimulai lebih dari 12 jam KDIGO stadium 3) [ 90], sementara yang lain melaporkan bahwa tidak ada perbedaan signifikan dalam mortalitas keseluruhan pada 90 hari antara strategi awal (dalam 12 jam setelah dokumentasi cedera ginjal akut tahap kegagalan) untuk inisiasi RRT atau strategi tertunda (48 jam jika pemulihan ginjal belum terjadi) [ 91 ]. Perbedaan mungkin sebagian karena perbedaan kriteria inklusi dan teknik dialisis, dan percobaan multisenter lebih lanjut dari intervensi ini diperlukan.

 

CytoSorb®, perangkat hemoadsorpsi yang baru dikembangkan dan tersedia secara komersial yang memanfaatkan pemurnian darah ekstrakorporeal, dirancang untuk mengurangi beban sitokin sistemik. Banyak laporan kasus dan rangkaian kasus telah menyarankan peningkatan hasil klinis dengan CytoSorb pada pasien dengan syok septik [ 92 ]. Baru-baru ini, CytoSorb® juga dilaporkan efektif pada pasien yang mengembangkan CSS setelah aplikasi sel T CAR [ 93 ]. Mengingat bahwa terdapat produksi berbagai sitokin yang berlebihan pada pasien COVID-19, CytoSorb® dapat menjadi kandidat terapi potensial pada pasien COVID-19 dengan komplikasi CSS.

 

Berdasarkan pengalaman sebelumnya dalam pengobatan pasien dengan SARS dan MERS dan mengumpulkan pengalaman klinis dalam pengobatan pasien sakit kritis di Cina [ 94 , 95 ], versi pedoman yang baru diperbarui untuk pencegahan, diagnosis, dan pengobatan pneumonia yang disebabkan oleh COVID-19 di Cina juga merekomendasikan agar pasien COVID-19 dengan respons inflamasi tinggi dapat mempertimbangkan untuk menggunakan teknologi pemurnian darah ekstrakorporeal untuk menghilangkan sitokin dan mengurangi CSS [ 54 ].

 

AGEN BIOLOGIS

 

Agen penghambat IL-1

Disfungsi sistem imun bawaan yang melibatkan IL-1 penting untuk patogenesis CSS. Anakinra adalah bentuk rekombinan, nonglikosilasi dari IL-1Ra manusia, yang dapat memblokir aktivitas biologis IL-1α dan IL-1β dengan secara kompetitif menghambat ikatannya dengan IL-1R. Dalam pengobatan MAS terkait dengan sJIA dan Adult-onset Still’s Disease (AOSD), banyak penelitian mendukung penerapan anakinra [ 45 - 47 ]. Dalam pengaturan CSS yang diinduksi oleh terapi sel T CAR, Norelli dan rekan-rekannya menunjukkan bahwa anakinra dapat menghilangkan CSS dan neurotoksisitas, menghasilkan kelangsungan hidup bebas leukemia yang diperpanjang secara substansial menggunakan tikus manusiawi dengan beban leukemia tinggi [ 39]. Dalam hal sepsis berat, percobaan fase III acak, multisenter sebelumnya melaporkan bahwa anakinra gagal menunjukkan penurunan yang signifikan secara statistik pada mortalitas 28 hari [ 96 ]. Namun, analisis ulang data dari uji coba acak fase III ini menemukan bahwa blokade reseptor interleukin-1 dikaitkan dengan peningkatan yang signifikan dalam kelangsungan hidup pasien dengan disfungsi hepatobilier dan DIC [ 97 ]. Studi klinis terbaru menunjukkan bahwa IL-1β juga meningkat secara nyata pada pasien dengan COVID-19 [ 26]. Saat ini, ada beberapa studi anakinra yang terdaftar untuk COVID-19 (NCT04357366, NCT04324021, NCT04339712, NCT04330638, NCT04341584, NCT02735707). Selain anakinra, saat ini tersedia agen anti-IL-1 lainnya, seperti canakinumab dan rilonacept. Efek terapeutik potensial dari penghambatan IL-1 masih perlu diselidiki dalam uji klinis ini.

 

Agen penghambat IL-6

IL-6 tampaknya memainkan peran penting dalam patofisiologi CSS karena tingkat IL-6 yang sangat tinggi terlihat pada pasien dengan CSS [ 3 , 8 ] dan model murine penyakit [ 39 ]. Studi terbaru juga menunjukkan bahwa ada peningkatan IL-6 yang signifikan pada COVID-19, terutama pada pasien yang sakit kritis [ 25 , 26 ]. Selanjutnya, peningkatan kadar IL-6 dalam darah telah dilaporkan menjadi prediksi hasil yang fatal pada pasien dengan COVID-19 [ 98]. Baru-baru ini, Chen et al melaporkan bahwa serum yang terdeteksi SARS-CoV-2 RNA (RNAaemia) pada pasien COVID-19 dikaitkan dengan peningkatan konsentrasi IL-6 dan prognosis yang buruk, menunjukkan bahwa IL-6 dapat menjadi target terapi potensial untuk pasien parah di keadaan hiperinflamasi [ 99 ].

 

Tocilizumab, antibodi monoklonal IL-6 manusia rekombinan, secara khusus mengikat reseptor IL-6 yang larut dan terikat membran (IL-6R), sehingga memblokir pensinyalan IL-6 dan respons inflamasi yang dimediasinya, yang telah ditunjukkan untuk menunjukkan kemanjuran yang luar biasa dalam penyelamatan CSS disertai dengan terapi sel-T [ 49 ]. Namun, pengalaman klinis dengan tocilizumab pada penyakit virus sangat terbatas. Sementara itu, penerapan tocilizumab juga dapat meningkatkan risiko infeksi oportunistik yang dapat menjadi penghambat penggunaan tocilizumab secara luas dalam pengobatan COVID-19 [ 100 ]. Selain itu, telah ditunjukkan bahwa IL-6 diperlukan untuk resolusi infeksi virus influenza dengan mengurangi kematian neutrofil yang diinduksi virus di paru-paru dan dengan mempromosikan pembersihan virus yang dimediasi neutrofil [ 101 ], sehingga penelitian serupa tentang COVID-9 sangat diperlukan. diperlukan.

 

Saat ini, tocilizumab disarankan untuk pengobatan pasien dengan lesi paru yang luas dan peningkatan kadar IL-6 di Cina [ 54 ], dan uji klinis fase IV tocilizumab pada COVID-19 (nomor registrasi: ChiCTR2000029765) sedang berlangsung. Data khasiat dan keamanan perlu diverifikasi di masa depan.

 

Penghambat Janus kinase (JAK)

Beberapa sitokin memberi sinyal melalui jalur JAK/STAT, yang sekarang dikenal sebagai target utama untuk menghambat efek beragam sitokin, termasuk IL (IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL- 6, IL-7, IL-9, IL-10, IL-12, IL-15, IL-21, IL-23), IFN-(α, , ) dan faktor pertumbuhan (GM-CSF, TGF- ). Dengan demikian, JAK inhibitor semakin digunakan dalam pengaturan penyakit inflamasi dan autoimun [ 102 , 103]. Seperti yang kami sebutkan di atas, reseptor SARS-CoV-2 mungkin ACE2, yang didistribusikan secara luas di banyak sel, terutama sel epitel alveolar AT2 paru-paru. Sebagian besar virus, termasuk SARS-CoV-2, dapat memasuki sel melalui endositosis yang dimediasi reseptor, dan salah satu pengatur endositosis yang diketahui adalah protein kinase 1 (AAK1) terkait-AP2. Baricitinib, penghambat JAK, dapat memblokir AAK1, serta cyclin G-associated kinase (GAK), yang juga mengatur endositosis virus. Dengan demikian, baricitinib diusulkan memiliki kemampuan untuk mengurangi masuknya virus dan peradangan, yang disarankan sebagai kandidat yang mungkin untuk pengobatan COVID-19 [ 104 ]. Namun, inhibitor JAK juga memblokir produksi INF-a, yang penting dalam memerangi virus, dan dapat meningkatkan risiko reaktivasi virus [105 ]. Selain itu, baricitinib diketahui menyebabkan limfositopenia yang mungkin tidak cocok untuk pasien dengan COVID-19 yang sering memiliki jumlah limfosit rendah [ 106 ]. Saat ini, ada beberapa studi baricitinib yang terdaftar untuk COVID-19, menguji 2-4 mg oral setiap hari selama 7-14 hari (NCT04340232, NCT04346147, NCT04320277, NCT04321993, NCT04345289).

 

Baru-baru ini, uji coba terkontrol acak multisenter, single-blind, menunjukkan bahwa ruxolitinib (inhibitor JAK1/2) berkontribusi pada peningkatan klinis yang lebih cepat secara numerik pada pasien dengan COVID-19 yang parah, dengan pengurangan yang signifikan dari tingkat berbagai sitokin dalam ruxolitinib. kelompok bila dibandingkan dengan kelompok kontrol [ 107 ]. Meskipun pasien yang terdaftar dalam penelitian ini relatif kecil, penelitian ini juga informatif untuk uji coba di masa depan untuk menguji kemanjuran ruxolitinib pada populasi yang lebih besar. Data lebih lanjut dari uji klinis sangat diperlukan untuk mengevaluasi keamanan dan kemanjuran inhibitor JAK untuk pengobatan COVID-19.

 

KLOROKUIN DAN HIDROKSIKLOROKUIN

Penelitian sebelumnya telah melaporkan aktivitas antivirus spektrum luas dari klorokuin (CQ), obat penyakit anti-malaria dan autoimun yang banyak digunakan, termasuk SARS-CoV [ 108 ]. Aktivitas antivirus potensial CQ telah dikaitkan dengan beberapa mekanisme, termasuk peningkatan pH endosom yang diperlukan untuk fusi virus/sel [ 109 ], serta mengganggu glikosilasi ACE2 selama masuknya virus [ 110 ]. Selain itu, CQ mempengaruhi aktivitas sistem kekebalan dengan menurunkan produksi sitokin (seperti TNF-α dan IL-6), dan ekspresi reseptor TNF-α, yang dapat mengurangi kerusakan akibat respon inflamasi berlebihan yang disebabkan oleh infeksi virus. [ 108 ].

 

Publikasi terbaru telah menarik perhatian pada penggunaan CQ dalam pengobatan pasien dengan COVID-19. Wang dkk. menunjukkan bahwa CQ sangat efektif dalam mengendalikan infeksi SARS-CoV-2 pada tahap masuk dan pasca masuk virus secara in vitro [ 111 ]. Gao et al menunjukkan bahwa CQ fosfat memiliki manfaat lebih dari pengobatan kontrol dalam mencegah eksaserbasi pneumonia, meningkatkan temuan pencitraan paru-paru, mempromosikan konversi virus-negatif dan memperpendek perjalanan penyakit di lebih dari 100 pasien dengan COVID-19 [ 112 ]. Namun, batas antara dosis terapeutik dan toksik relatif sempit dan efek samping keracunan CQ bahkan dapat menyebabkan kematian [ 113 ]. Hasil keamanan awal dari uji klinis fase IIb paralel, tersamar ganda, acak, menunjukkan bahwa kelompok CQ dosis tinggi (dosis total 12 g selama 10 hari) menunjukkan lebih banyak QTc> 500 ms dan kecenderungan kematian yang lebih tinggi daripada dosis yang lebih rendah. (5 hari pengobatan, dosis total 2,7 g), menyarankan dosis CQ yang lebih tinggi tidak boleh direkomendasikan untuk pasien sakit kritis dengan COVID-19 karena potensi bahaya keamanannya [ 114 ].

 

 

 

Selain itu, ada tren preferensi yang berkembang untuk hidroksiklorokuin (HCQ), turunan CQ yang kurang toksik. Yao dkk. melaporkan bahwa HCQ lebih efektif secara in vitro daripada klorokuin untuk profilaksis dan pengobatan [ 115 ]. Namun, hasil uji klinis HCQ tetap kontroversial. Uji klinis open-label nonrandomized dari 20 pasien dengan COVID-19 di Prancis yang diobati dengan HCQ saja atau dalam kombinasi dengan azitromisin menunjukkan penurunan yang signifikan dari pembawa virus 6 hari setelah inklusi jika dibandingkan dengan kontrol [ 116 ], sementara penelitian serupa lainnya tidak menemukan perbedaan dalam tingkat pembersihan virologi dan hasil klinis [ 117 , 118 ]. Hasil yang tidak konsisten ini mungkin sebagian karena ukuran sampel yang kecil atau perbedaan tingkat keparahan kondisi pasien.

 

Sampai saat ini, bukti penggunaan CQ dan HCQ pada COVID-19 masih terbatas dan tidak meyakinkan, terutama dari studi in vitro dan skala kecil, studi klinis  yang sedikit terkontrol atau tidak terkontrol. Selain itu, bahaya keamanan juga harus diprioritaskan untuk penggunaan CQ dan HCQ pada pasien dengan COVID-19. Oleh karena itu, data keamanan dan hasil dari uji klinis acak berkualitas tinggi yang dilakukan dengan baik pada pasien dengan COVID-19 sangat dibutuhkan untuk menjelaskan nilai aplikasi klinis sebenarnya dari CQ dan HCQ.

 

PROSPEK

COVID-19 adalah penyakit menular virus corona pada manusia yang sangat patogen ketiga setelah SARS dan MERS. Bukti yang terkumpul menunjukkan bahwa CSS mungkin menjadi salah satu komplikasi paling penting dan mematikan pada pasien COVID-19 yang parah, sementara pengetahuan saat ini tentang hal ini masih sangat terbatas. Mengingat manifestasi CSS yang berbeda dalam berbagai masalah klinis, sangat penting untuk mengenali lebih lanjut sifat inisiasi dan perkembangan proses inflamasi sistemik ini, yang akan sangat membantu untuk mengekang situasi klinis yang mematikan ini dengan mengurangi mortalitas dalam pengaturan. COVID-19 dan penyakit lainnya.

 

DAFTAR PUSTAKA

1.     Behrens EM, Koretzky GA. Review: cytokine storm syndrome: looking toward the precision medicine era. Arthritis Rheumatol 2017; 69: 1135– 43. Wiley Online Library PubMed Web of Science®Google Scholar

2.     Chen H, Wang F, Zhang P et al. Management of cytokine release syndrome related to CAR-T cell therapy. Front Med 2019; 13: 610– 7. Crossref PubMed Web of Science®Google Scholar

3.     Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF. Cytokine storm and sepsis disease pathogenesis. Semin Immunopathol 2017; 39: 517– 28. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

4.     Cron RQ, Behrens EM. Cytokine storm syndrome. Switzerland: Springer Nature, 2019. Crossref Google Scholar

5.     Murthy H, Iqbal M, Chavez JC, Kharfan-Dabaja MA. Cytokine release syndrome: current perspectives. Immunotargets Ther 2019; 8: 43– 52. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

6.     Shimabukuro-Vornhagen A, Godel P, Subklewe M et al. Cytokine release syndrome. J Immunother Cancer 2018; 69: 56– 69. Crossref Web of Science®Google Scholar

7.     Gauthier J, Turtle CJ. Insights into cytokine release syndrome and neurotoxicity after CD19-specific CAR-T cell therapy. Curr Res Transl Med 2018; 66: 50– 2. Crossref PubMed Web of Science®Google Scholar

8.     Crayne CB, Albeituni S, Nichols KE, Cron RQ. The immunology of macrophage activation syndrome. Front Immunol 2019; 10: 119. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

9.     Chatenoud L, Ferran C, Reuter A et al. Systemic reaction to the anti-T-cell monoclonal antibody OKT3 in relation to serum levels of tumor necrosis factor and interferon-gamma. N Engl J Med 1989; 321: 63. Corrected and republished from: N Engl J Med 1989; 320: 1420– 1. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

10.      Channappanavar R, Perlman S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin Immunopathol 2017; 39: 529– 39. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

11.      De Jong MD, Simmons CP, Thanh TT et al. Fatal outcome of human influenza A (H5N1) is associated with high viral load and hypercytokinemia. Nat Med 2006; 12: 1203– 7. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

12.      Singh A, Dawman L, Seth R. Malignancy associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in children. J Cancer Res Ther 2018; 14: 559– 62. Crossref PubMed Web of Science®Google Scholar

13.      Schulert GS, Grom AA. Pathogenesis of macrophage activation syndrome and potential for cytokine-directed therapies. Annu Rev Med 2015; 66: 145– 59. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

14.      Henderson LA, Cron RQ. Macrophage activation syndrome and secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis in childhood inflammatory disorders: diagnosis and management. Paediatr Drugs 2020; 22: 29– 44. Crossref PubMed Web of Science®Google Scholar

15.      Nebelsiek T, Beiras-Fernandez A, Kilger E, Möhnle P, Weis F. Routine use of corticosteroids to prevent inflammation response in cardiac surgery. Recent Pat Cardiovasc Drug Discov 2012; 7: 170– 4. Crossref CAS PubMed Google Scholar

16.      Hay KA, Hanafi LA, Li D et al. Kinetics and biomarkers of severe cytokine release syndrome after CD19 chimeric antigen receptor-modified T-cell therapy. Blood 2017; 130: 2295– 306. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

17.      Williams M, Khalid T, Hughes S, Bonney D, Wynn R. Rituximab-induced cytokine storm in the absence of overt lymphoproliferative disease. J Pediatr Hematol Oncol 2016; 38: e29– e31. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

18.      Peck KM, Burch CL, Heise MT, Baric RS. Coronavirus host range expansion and middle-east respiratory syndrome coronavirus emergence: biochemical mechanisms and evolutionary perspectives. Annu Rev Virol 2015; 2: 95– 117. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

19.      Su S, Wong G, Shi W et al. Epidemiology, genetic recombination, and pathogenesis of coronaviruses. Trends Microbiol 2016; 24: 490– 502. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

20.      Cui J, Li F, Shi ZL. Origin and evolution of pathogenic coronaviruses. Nat Rev Microbiol 2019; 17: 181– 92. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

21.      Zhou P, Yang XL, Wang XG et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature 2020; 579: 270– 3. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

22.      Li Q, Guan X, Wu P et al. Early transmission dynamics in Wuhan, China, of novel coronavirus-infected pneumonia. N Engl J Med 2020; 382: 1199– 207. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

23.      Lai CC, Shih TP, Ko WC, Tang HJ, Hsueh PR. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and coronavirus disease-2019 (COVID-19): the epidemic and the challenges. Int J Antimicrob Agents 2020; 55: 105924. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

24.      Coronavirus disease (COVID-2019) situation reports. Available at: https://www.who.int/emergencies/diseases/novelcoronavirus-2019/situation-reports. 

25.      Chen N, Zhou M, Dong X et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet 2020; 395: 507– 13. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

26.      Huang C, Wang Y, Li X et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020; 395: 497– 506. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

27.      Tisoncik JR, Korth MJ, Simmons CP, Farrar J, Martin TR, Katze MG. Into the eye of the cytokine storm. Microbiol Mol Biol Rev 2012; 76: 16– 32. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

28.      Weitzman S. Approach to hemophagocytic syndromes. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011; 178– 83. Crossref PubMed Web of Science®Google Scholar

29.      Alongi A, Naddei R, De Miglio L, Natoli V, Ravelli A. Macrophage activation syndrome in pediatrics. Pediatr Allergy Immunol 2020; 31(Suppl 24): 13– 5. Wiley Online Library PubMed Web of Science®Google Scholar

30.      Carter SJ, Tattersall RS, Ramanan AV. Macrophage activation syndrome in adults: recent advances in pathophysiology, diagnosis and treatment. Rheumatology (Oxford) 2019; 58: 5– 17. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

31.      Sen ES, Clarke SL, Ramanan AV. Macrophage activation syndrome. Indian J Pediatr 2016; 83: 248– 53. Crossref PubMed Web of Science®Google Scholar

32.      Filipovich AH, Chandrakasan S. Pathogenesis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am 2015; 29: 895– 902. Crossref PubMed Web of Science®Google Scholar

33.      Brisse E, Wouters CH, Matthys P. Advances in the pathogenesis of primary and secondary haemophagocytic lymphohistiocytosis: differences and similarities. Br J Haematol 2016; 174: 203– 17. Wiley Online Library CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

34.      Kaufman KM, Linghu B, Szustakowski JD et al. Whole-exome sequencing reveals overlap between macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis and familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Arthritis Rheumatol 2014; 66: 3486– 95. Wiley Online Library CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

35.      Billiau AD, Roskams T, Van Damme-Lombaerts R et al. Macrophage activation syndrome: characteristic findings on liver biopsy illustrating the key role of activated, IFN-gamma-producing lymphocytes and IL-6- and TNF-alpha-producing macrophages. Blood 2005; 105: 1648– 51. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

36.      Van der Stegen SJ, Davies DM, Wilkie S et al. Preclinical in vivo modeling of cytokine release syndrome induced by ErbB-retargeted human T cells: identifying a window of therapeutic opportunity? J Immunol 2013; 191: 4589– 98.Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

37.      Singh N, Hofmann TJ, Gershenson Z et al. Monocyte lineage-derived IL-6 does not affect chimeric antigen receptor T-cell function. Cytotherapy 2017; 19: 867– 80. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

38.      Giavridis T, van der Stegen SJC, Eyquem J, Hamieh M, Piersigilli A, Sadelain M. CAR T cell-induced cytokine release syndrome is mediated by macrophages and abated by IL-1 blockade. Nat Med 2018; 24: 731– 8. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

39.      Norelli M, Camisa B, Barbiera G et al. Monocyte-derived IL-1 and IL-6 are differentially required for cytokine-release syndrome and neurotoxicity due to CAR T cells. Nat Med 2018; 24: 739– 48. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

40.      Steinman RM. Decisions about dendritic cells: past, present, and future. Annu Rev Immunol 2012; 30: 1– 22. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

41.      Hermans IF, Ritchie DS, Yang J, Roberts JM, Ronchese F. CD8+ T cell-dependent elimination of dendritic cells in vivo limits the induction of antitumor immunity. J Immunol 2000; 164: 3095– 101. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

42.      Jenkins MR, Rudd-Schmidt JA, Lopez JA et al. Failed CTL/NK cell killing and cytokine hypersecretion are directly linked through prolonged synapse time. J Exp Med 2015; 212: 307– 17. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

43.      Gust J, Hay KA, Hanafi LA et al. Endothelial activation and bloodbrain barrier disruption in neurotoxicity after adoptive immunotherapy with CD19 CAR-T cells. Cancer Discov 2017; 7: 1404– 19. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

44.      Obstfeld AE, Frey NV, Mansfield K et al. Cytokine release syndrome associated with chimeric-antigen receptor T-cell therapy: clinicopathological insights. Blood 2017; 130: 2569– 72. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

45.      Durand M, Troyanov Y, Laflamme P et al. Macrophage activation syndrome treated with anakinra. J Rheumatol 2010; 37: 879– 80.Crossref PubMed Web of Science®Google Scholar

46.      Miettunen PM, Narendran A, Jayanthan A, Behrens EM, Cron RQ. Successful treatment of severe paediatric rheumatic disease-associated macrophage activation syndrome with interleukin-1 inhibition following conventional immunosuppressive therapy: case series with 12 patients. Rheumatology (Oxford) 2011; 50: 417– 9. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

47.      Sönmez HE, Demir S, Bilginer Y, Özen S. Anakinra treatment in macrophage activation syndrome: a single center experience and systemic review of literature. Clin Rheumatol 2018; 37: 3329– 35. Crossref PubMed Web of Science®Google Scholar

48.      Shimizu M, Nakagishi Y, Inoue N et al. Interleukin-18 for predicting the development of macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis. Clin Immunol 2015; 160: 277– 81. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

49.      Hay KA. Cytokine release syndrome and neurotoxicity after CD19 chimeric antigen receptor-modified (CAR-) T cell therapy. Br J Haematol 2018; 183: 364– 74. Wiley Online Library CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

50.      Bermejo-Martin JF, Ortiz de Lejarazu R, Pumarola T et al. Th1 and Th17 hypercytokinemia as early host response signature in severe pandemic influenza. Crit Care 2009; 13: R201. Crossref PubMed Web of Science®Google Scholar

51.      Fujiwara F, Hibi S, Imashuku S. Hypercytokinemia in hemophagocytic syndrome. Am J Pediatr Hematol Oncol 1993; 15: 92– 8. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

52.      Takada H, Nomura A, Ohga S, Hara T. Interleukin-18 in hemophagocytic lymphohistiocytosis. Leuk Lymphoma 2001; 42: 21– 8. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

53.      Takada H, Ohga S, Mizuno Y, Nomura A, Hara T. Increased IL-16 levels in hemophagocytic lymphohistiocytosis. J Pediatr Hematol Oncol 2004; 26: 567– 73. Crossref PubMed Web of Science®Google Scholar

54.      National Health Commission. Diagnosis and treatment protocol for novel coronavirus pneumonia (Trial Version 7). Chin Med J (Engl) 2020; 133: 1087– 95. Crossref PubMed Web of Science®Google Scholar

55.      Yao XH, Li TY et al. A pathological report of three COVID-19 cases by minimally invasive autopsies. Chin. J. Pathol 2020; 49: E009. Google Scholar

56.      Li W, Moore MJ, Vasilieva N et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature 2003; 426: 450– 4. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

57.      Xu H, Zhong L, Deng J et al. High expression of ACE2 receptor of 2019-nCoV on the epithelial cells of oral mucosa. Int J Oral Sci 2020; 12: 8– 12. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

58.      Santos RA, Simoes e Silva AC, Maric C et al. Angiotensin-(1–7) is an endogenous ligand for the G protein-coupled receptor Mas. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100: 8258– 63. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

59.      Eguchi S, Kawai T, Scalia R, Rizzo V. Understanding angiotensin II Type 1 receptor signaling in vascular pathophysiology. Hypertension 2018; 71: 804– 10. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

60.      Murakami M, Kamimura D, Hirano T. Pleiotropy and specificity: insights from the interleukin 6 family of cytokines. Immunity 2019; 50: 812– 31. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

61.      Glowacka I, Bertram S, Muller MA et al. Evidence that TMPRSS2 activates the severe acute respiratory syndrome coronavirus spike protein for membrane fusion and reduces viral control by the humoral immune response. J Virol 2011; 85: 4122– 34. Crossref PubMed Web of Science®Google Scholar

62.      Zhang H, Penninger JM, Li Y, Zhong N, Slutsky AS. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target. Intensive Care Med 2020; 46: 586– 90. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

63.      Chen Y, Guo Y, Pan Y, Zhao ZJ. Structure analysis of the receptor binding of 2019-nCoV. Biochem Biophys Res Commun 2020; 525: 135– 40. Crossref CAS Web of Science®Google Scholar

64.      Wrapp D, Wang N, Corbett KS et al. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science 2020; 367: 1260– 3. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

65.      Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell 2020; 181: 271– 80.e8. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

66.      Xu Z, Shi L, Wang Y et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med 2020; 8: 420– 422. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

67.      Zhang H, Zhou P, Wei Y et al. Histopathologic changes and SARS-CoV-2 immunostaining in the lung of a patient with COVID-19. Annals Internal Med 2020; 172: 629– 32. Crossref PubMed Web of Science®Google Scholar

68.      Zhou Y, Fu B, Zheng X et al. Pathogenic T cells and inflammatory monocytes incite inflammatory storm in severe COVID-19 patients. National Sci Rev 2020; 7: 998– 1002. Crossref CAS Web of Science®Google Scholar

69.      Wan S, Yi Q, Fan S et al. Characteristics of lymphocyte subsets and cytokines in peripheral blood of 123 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus pneumonia (NCP). medRxiv 2020.  https://doi.org/10.1101/2020.02.10.20021832. PubMed Google Scholar

70.      Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: summary of a report of 72 314 cases from the Chinese center for disease control and prevention. JAMA 2020; 323: 1239. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

71.      Wang D, Hu B, Hu C et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus–infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020; 323: 1061. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

72.      Guan WJ, Ni ZY, Hu Y et al. Clinical characteristics of 2019 novel coronavirus infection in China. medRxiv 2020. Available at doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.06.20020974. PubMed Google Scholar

73.      Cao M, Zhang DD, Wang YH et al. Clinical features of patients infected with the 2019 novel coronavirus (COVID-19) in Shanghai, China. medRxiv 2020. https://doi.org/10.1101/2020.03.04.20030395. Google Scholar

74.      Qi D, Yan XF, Tang XM et al. Epidemiological and clinical features of 2019-nCoV acute respiratory disease cases in Chongqing municipality, China: a retrospective, descriptive, multiple-center study. medRxiv 2020. https://doi.org/10.1101/2020.03.01.20029397. Google Scholar

75.      Qin C, Zhou L, Hu Z et al. Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China. Clin Infect Dis 2020. [Epub ahead of print]. Crossref Web of Science®Google Scholar

76.      Chen L, Liu HG, Liu W et al. Analysis of clinical features of 29 patients with 2019 novel coronavirus pneumonia. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 2020; 43: E005. CAS PubMed Google Scholar

77.      Clerkin KJ, Fried JA, Raikhelkar J et al. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) and cardiovascular disease. Circulation 2020; 141: 1648– 55. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

78.      Ho JC, Ooi GC, Mok TY et al. High-dose pulse versus nonpulse corticosteroid regimens in severe acute respiratory syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 1449– 56. Crossref PubMed Web of Science®Google Scholar

79.      Yam LY, Lau AC, Lai FY, Shung E, Chan J, Wong V. Corticosteroid treatment of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong. J Infect 2007; 54: 28– 39. Crossref PubMed Web of Science®Google Scholar

80.      Stockman LJ, Bellamy R, Garner P. SARS: systematic review of treatment effects. PLoS Medicine 2006; 3: e343. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

81.      Arabi YM, Mandourah Y, Al-Hameed F et al. Corticosteroid therapy for critically ill patients with middle east respiratory syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2018; 197: 757– 67. Crossref PubMed Web of Science®Google Scholar

82.      Lee N, Allen Chan KC, Hui DS et al. Effects of early corticosteroid treatment on plasma SARS-associated Coronavirus RNA concentrations in adult patients. J Clin Virol 2004; 31: 304– 9. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

83.      Ni YN, Chen G, Sun J, Liang BM, Liang ZA. The effect of corticosteroids on mortality of patients with influenza pneumonia: a systematic review and meta-analysis. Crit Care 2019; 23: 99. Crossref PubMed Web of Science®Google Scholar

84.      Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet 2020; 395: 473– 5. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

85.      Kinjo N, Hamada K, Hirayama C, Shimizu M. Role of plasma exchange, leukocytapheresis, and plasma diafiltration in management of refractory macrophage activation syndrome. J Clin Apher 2018; 33: 117– 20. Wiley Online Library PubMed Web of Science®Google Scholar

86.      Demirkol D, Yildizdas D, Bayrakci B et al. Hyperferritinemia in the critically ill child with secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis/sepsis/multiple organ dysfunction syndrome/macrophage activation syndrome: what is the treatment? Crit Care 2012; 16: R52. Crossref PubMed Web of Science®Google Scholar

87.      Cui Y, Zhang YC, Kang YL et al. High-volume hemofiltration in critically ill patients with secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome: a prospective study in the PICU. Pediatr Crit Care Med 2016; 17: e437– e43. Crossref PubMed Web of Science®Google Scholar

88.      Ghani RA, Zainudin S, Ctkong N et al. Serum IL-6 and IL-1-ra with sequential organ failure assessment scores in septic patients receiving high-volume haemofiltration and continuous venovenous haemofiltration. Nephrology 2006; 11: 386– 93. Wiley Online Library CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

89.      Park JT, Lee H, Kee YK et al. High-dose versus conventional-dose continuous venovenous hemodiafiltration and patient and kidney survival and cytokine removal in sepsis-associated acute kidney injury: a randomized controlled trial. Am J Kidney Dis 2016; 68: 599– 608. Crossref PubMed Web of Science®Google Scholar

90.      Zarbock A, Kellum JA, Schmidt C et al. Effect of early vs delayed Initiation of renal replacement therapy on mortality in critically ill patients with acute kidney injury: the ELAIN randomized clinical trial. JAMA 2016; 315: 2190– 9. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

91.      Barbar SD, Clere-Jehl R, Bourredjem A et al. Timing of renal-replacement therapy in patients with acute kidney injury and sepsis. N Engl J Med 2018; 379: 1431– 42. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

92.      Kogelmann K, Jarczak D, Scheller M, Drüner M. Hemoadsorption by CytoSorb in septic patients: a case series. Crit Care 2017; 21: 74. Crossref PubMed Web of Science®Google Scholar

93.      Friesecke S, Stecher SS, Gross S, Felix SB, Nierhaus A. Extracorporeal cytokine elimination as rescue therapy in refractory septic shock: a prospective single-center study. J Artif Organs 2017; 20: 252– 9. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

94.      Chu KH, Tsang WK, Tang CS et al. Acute renal impairment in coronavirus-associated severe acute respiratory syndrome. Kidney Int 2005; 67: 698– 705. Crossref PubMed Web of Science®Google Scholar

95.      Arabi YM, Arifi AA, Balkhy HH et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with Middle East respiratory syndrome coronavirus infection. Ann Intern Med 2014; 160: 389– 97. Crossref PubMed Web of Science®Google Scholar

96.      Opal SM, Fisher CJ Jr, Dhainaut JF et al. Confirmatory interleukin-1 receptor antagonist trial in severe sepsis: a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. The Interleukin-1 Receptor Antagonist Sepsis Investigator Group. Crit Care Med 1997; 25: 1115– 24. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

97.      Shakoory B, Carcillo JA, Chatham WW et al. Interleukin-1 receptor blockade is associated with reduced mortality in sepsis patients with features of macrophage activation syndrome: reanalysis of a prior phase III trial. Crit Care Med 2016; 44: 275– 81. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

98.      Ruan Q, Yang K, Wang W, Jiang L, Song J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med 2020; 46: 846– 8. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

99.      Chen X, Zhao B, Qu Y et al. Detectable serum SARS-CoV-2 viral load (RNAaemia) is closely correlated with drastically elevated interleukin 6 (IL-6) level in critically ill COVID-19 patients. Clin Infect Dis 2020. [Epub ahead of print]. Web of Science®Google Scholar

100. Rutherford AI, Subessinghe S, Hyrich K, Galloway JB. Serious infection across biologic-treated patients with rheumatoid arthritis: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register for Rheumatoid Arthritis. Ann Rheum Dis 2018; 77: 905– 10. CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

101. Dienz O, Rud JG, Eaton SM et al. Essential role of IL-6 in protection against H1N1 influenza virus by promoting neutrophil survival in the lung. Mucosal Immunol 2012; 5: 258– 66. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

102. Jamilloux Y, El Jammal T, Vuitton L, Gerfaud-Valentin M, Kerever S, Sève P. JAK inhibitors for the treatment of autoimmune and inflammatory diseases. Autoimmun Rev 2019; 18: 102390. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

103. Tv A, Haikarainen T, Raivola J, Silvennoinen O. Selective JAKinibs: prospects in inflammatory and autoimmune diseases. BioDrugs 2019; 33: 15– 32. Crossref PubMed Web of Science®Google Scholar

104. Richardson P, Griffin I, Tucker C et al. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease. Lancet 2020; 395: e30– e31. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

105. Zhang W, Zhao Y, Zhang F et al. The use of anti-inflammatory drugs in the treatment of people with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): the perspectives of clinical immunologists from China. Clin Immunol 2020; 214: 108393. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

106. Praveen D, Puvvada RC, Vijey Aanandhi M. Janus kinase inhibitor baricitinib is not an ideal option for management of COVID-19. Int J Antimicrobial Agents 2020; 55: 105967. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

107. Cao Y, Wei J, Zou L et al. Ruxolitinib in treatment of severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): a multicenter, single-blind, randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2020; S0091–6749: 30738– 7. Google Scholar

108. Savarino A, Boelaert JR, Cassone A, Majori G, Cauda R. Effects of chloroquine on viral infections: an old drug against today’s diseases? Lancet Infect Dis 2003; 3: 722– 7. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

109. Salata C, Calistri A, Parolin C, Baritussio A, Palù G. Antiviral activity of cationic amphiphilic drugs. Expert Rev Anti Infect Ther 2017; 15: 483– 92. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

110. Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S et al. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virol J 2005; 2: 69. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

111. Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res 2020; 30: 269– 71. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

112. Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends 2020; 14: 72– 3. Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

113. Frisk-Holmberg M, Bergqvist Y, Englund U. Chloroquine intoxication [letter]. Br J Clin Pharmacol 1983; 15: 502– 3. Wiley Online Library CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

114. Borba MGS, Val FFA, Sampaio VS et al. Effect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection: a randomized clinical trial. JAMA Netw Open 2020; 3: e208857. Crossref PubMed Web of Science®Google Scholar

115. Yao X, Ye F, Zhang M et al. In vitro antiviral activity and projection of optimized dosing design of hydroxychloroquine for the treatment of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis 2020. [Epub ahead of print]. Crossref Web of Science®Google Scholar

116. Gautret P, Lagier JC, Parola P et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents 2020. [Epub ahead of print]. Crossref PubMed Web of Science®Google Scholar

117. Chen J, Liu D, Lui L et al. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19). J Zhejiang Univ (Med Sci) 2020; 49: 215– 9. Google Scholar

 

SUMBER:

Y.-M. Gao,G. Xu,B. Wang,B.-C. Liu. 2020. Cytokine storm syndrome in coronavirus disease 2019: A narrative review.  Journal of Internal Medicine Vol 289, issue 2, p 147-161