Pedoman Penanggulangan Antraks menurut WOAH

Berikut ini merupakan pedoman yang ditetapkan oleh OIE dalam OIE-Terrestrial Animal Health Code (TAHC) tentang  Anthrax pada Bab 8.1.

1. KETENTUAN UMUM

Bab 8.1 ini dalam OIE -Terrestrial Animal Health Code bertujuan memberikan pedoman dalam mengelola risiko kesehatan manusia dan hewan yang terkait dengan Bacillus anthracis (B. anthracis) yang terdapat pada komoditas hewan dan produknya dan lingkungan hidup kita.

Tidak ada bukti bahwa antraks ditularkan oleh hewan sebelum timbulnya gejala klinis dan patologis. Deteksi dini wabah, karantina tempat yang terkena dampak, pemusnahan hewan dan fomites yang sakit, dan penerapan prosedur sanitasi yang tepat di rumah potong hewan dan pabrik susu akan memastikan keamanan produk asal hewan yang ditujukan untuk konsumsi manusia.

Untuk tujuan Kode Kesehatan Hewan Terestrial OIE (TAHC), masa inkubasi antraks adalah 20 hari.

Sebagai catatan bahwa TAHC menerapkan standar peningkatan kesehatan dan kesejahteraan hewan di seluruh dunia dan kesehatan masyarakat dari sudut pandang veteriner. Ini mencakup standar perdagangan internasional spesimen biologi terestrial (seperti mamalia dan burung) dan barang dagangannya. Otoritas veteriner nasional menggunakannya untuk menyediakan deteksi dini patogen dan untuk mencegah transfer yang sama melalui perdagangan internasional hewan dan barang dagangan hewan, sambil menghindari "hambatan sanitasi yang tidak dapat dibenarkan untuk perdagangan".

Antraks harus diberitahukan atau disosialisasikan kepada masyarakat luas.

Ketika mengizinkan impor atau transit komoditas yang tercakup dalam bab 8.1, dengan pengecualian yang tercantum dalam Pasal 8.1.2., Otoritas Veteriner harus mensyaratkan kondisi yang ditentukan dalam bab 8.1.

Standar untuk tes diagnostik dan vaksin dijelaskan dalam Manual Terestrial.

 

2. KOMODITAS YANG AMAN

Ketika mengizinkan impor atau transit komoditas berikut, Otoritas Veteriner tidak boleh mensyaratkan kondisi terkait antraks: semen dan embrio dikumpulkan dan diproses sesuai dengan Bab 4.6., 4.7., 4.8., 4.9. dan 4.10., jika relevan.

 

3. REKOMENDASI UNTUK IMPOR RUMINANSIA, EQUID DAN BABI

Otoritas veteriner dari negara pengimpor harus mensyaratkan penyajian sertifikat veteriner internasional yang membuktikan bahwa hewan:

1. tidak menunjukkan gejala klinis antraks pada hari pengiriman;

DAN

2. disimpan selama 20 hari sebelum pengiriman di suatu tempat di mana tidak ada kasus antraks yang dinyatakan secara resmi selama periode tersebut; atau

3. divaksinasi, tidak kurang dari 20 hari dan tidak lebih dari 12 bulan sebelum pengiriman sesuai dengan Manual Terestrial.

 

4. REKOMENDASI UNTUK IMPOR DAGING SEGAR DAN PRODUK DAGING YANG DITUJUKAN UNTUK KONSUMSI MANUSIA

Otoritas veteriner negara pengimpor harus mensyaratkan adanya sertifikat veteriner internasional yang menyatakan bahwa produk tersebut berasal dari hewan yang:

1. tidak menunjukkan tanda-tanda antraks selama pemeriksaan ante- dan post-mortem; dan

2. tidak divaksinasi antraks menggunakan vaksin hidup selama 14 hari sebelum penyembelihan atau jangka waktu yang lebih lama tergantung pada rekomendasi pabrik; dan

3. berasal dari tempat-tempat yang tidak ditempatkan di bawah pembatasan pergerakan untuk pengendalian antraks dan di mana tidak ada kasus antraks selama 20 hari sebelum penyembelihan.

 

5. REKOMENDASI PEMASUKAN KULIT, KULIT DAN BULU (DARI RUMINANSIA, EQUID DAN BABI)

Otoritas veteriner dari negara pengimpor harus mensyaratkan penyerahan sertifikat veteriner internasional yang membuktikan bahwa:

1. produk yang berasal dari hewan yang:

a. tidak menunjukkan tanda-tanda antraks selama pemeriksaan ante- dan post-mortem; dan

b. berasal dari tempat-tempat yang tidak berada dalam pembatasan pergerakan untuk pengendalian antraks;

ATAU

2. rambut dari ruminansia atau equid telah diperlakukan sesuai dengan rekomendasi dalam ketentuan di atas.

 

6. REKOMENDASI UNTUK IMPOR WOL

Otoritas veteriner dari negara pengimpor harus mensyaratkan penyajian sertifikat veteriner internasional yang membuktikan bahwa produk:

1. berasal dari hewan hidup; dan

2. berasal dari hewan yang pada saat dicukur merupakan bagian dari kawanan hewan yang tidak dikenai pembatasan gerak untuk pengendalian antraks;

ATAU

3. telah diperlakukan sesuai dengan rekomendasi dalam Pasal 8.1.11.

 

7. REKOMENDASI UNTUK IMPOR SUSU DAN PRODUK SUSU YANG DITUJUKAN UNTUK KONSUMSI MANUSIA

Otoritas veteriner dari negara pengimpor harus mensyaratkan penyerahan sertifikat veteriner internasional yang membuktikan bahwa:

1. susu berasal dari hewan yang tidak menunjukkan gejala klinis antraks pada saat pemerahan;

2. jika susu berasal dari kawanan atau kawanan yang pernah mengalami kasus antraks dalam 20 hari sebelumnya, segera didinginkan dan diproses menggunakan perlakuan panas setidaknya setara dengan pasteurisasi.

 

8. REKOMENDASI UNTUK IMPOR BULU (DARI BABI)

Otoritas veteriner negara pengimpor harus mensyaratkan adanya sertifikat veteriner internasional yang menyatakan bahwa produk tersebut berasal dari hewan yang:

1. tidak menunjukkan tanda-tanda antraks selama pemeriksaan ante- dan post-mortem; dan

2. berasal dari tempat-tempat yang tidak berada dalam pembatasan pergerakan untuk pengendalian antraks;

ATAU

3. telah diproses untuk memastikan pemusnahan B. anthracis dengan cara direbus selama 60 menit.

 

9. PROSEDUR UNTUK MENONAKTIFKAN SPORA B. ANTHRACIS PADA KULIT DAN PIALA (KERAJIAN) DARI HEWAN LIAR.

Dalam situasi di mana kulit dan piala dari hewan liar dapat digabungkan terkontaminasi dengan spora B. anthracis, prosedur desinfeksi berikut direkomendasikan:

1. pengasapan dengan etilen oksida 500 mg/liter, pada kelembaban relatif 20–40%, pada suhu 55°C selama 30 menit; atau

2. pengasapan dengan formaldehida 400 mg/m³ pada kelembaban relatif 30%, pada suhu >15°C selama 4 jam; atau

3. iradiasi gamma dengan dosis 40 kilogram.

 

10. PROSEDUR UNTUK MENONAKTIFKAN SPORA B. ANTHRACIS DALAM TEPUNG TULANG DAN TEPUNG DAGING DAN TULANG

Dalam situasi di mana bahan mentah yang digunakan untuk memproduksi tepung tulang atau tepung daging dan tulang mungkin terkontaminasi dengan spora B. anthracis, prosedur inaktivasi berikut harus digunakan:

1. bahan baku harus dikurangi hingga ukuran partikel maksimum 50 mm sebelum dipanaskan; dan

2. bahan baku harus terkena panas lembab pada salah satu suhu dan waktu berikut:

a. 105°C selama minimal 8 menit; atau

b. 100 ° C selama setidaknya 10 menit; atau

c. 95 ° C selama setidaknya 25 menit; atau

d. 90 ° C selama setidaknya 45 menit;

ATAU

3. bahan baku harus mengalami panas kering pada salah satu suhu dan waktu berikut:

a. 130 ° C selama setidaknya 20 menit; atau

b. 125 ° C selama setidaknya 25 menit; atau

c. 120 ° C selama setidaknya 45 menit;

ATAU

4. proses industri yang terbukti memiliki potensi yang setara.

11. PROSEDUR UNTUK MENONAKTIFKAN SPORA B. ANTHRACIS PADA WOL DAN RAMBUT

Dalam situasi di mana wol atau rambut mungkin terkontaminasi dengan spora B. anthracis, prosedur yang direkomendasikan adalah sebagai berikut:

1. iradiasi gamma dengan dosis 25 kilogram; atau

2. prosedur pencucian lima langkah:

a. perendaman dalam minuman soda 0,25–0,3% selama 10 menit pada suhu 40,5°C;

b. perendaman dalam larutan sabun selama 10 menit pada suhu 40,5°C;

c. perendaman dalam larutan formaldehida 2% selama 10 menit pada suhu 40,5°C;

d. perendaman kedua dalam larutan formaldehida 2% selama 10 menit pada suhu 40,5°C;

e. bilas dengan air dingin diikuti dengan pengeringan di udara panas

 

Sumber:

OIE -Terrestrial Animal Health Code

https://www.oie.int/en/what-we-do/standards/codes-and-manuals/terrestrial-code-online-access/?id=169&L=1&htmfile=chapitre_anthrax.htm

Atypical Bovine Spongiform Encephalopathy (BSE)

Apa itu BSE atipikal atau atypical BSE?

Selain BSE klasik, yang termasuk dalam transmissible spongiform encephalopathy (TSE) dan menyebabkan penyakit fatal ditandai dengan perubahan otak sapi menjadi seperti spons, kasus BSE atipikal juga tampak seperti itu. Sementara BSE klasik disebabkan pemberian bahan pakan lemak dan protein asal ruminansia yang tidak cukup pemanasannya, yang mengandung patogen protein prion untuk ternak.  Jarang kasus spontan BSE atipikal terlihat pada hewan yang lebih tua.

Ada dua jenis (H dan L) dari BSE atipikal, yang berbeda dari BSE klasik dalam hal sifat biologis dan karakteristik biokimia patogen protein prion. Sejauh ini, kasus hanya diamati pada hewan berusia delapan tahun atau lebih.

Pada tipe-H massa molekul produk degradasi protein prion sedikit lebih tinggi daripada di BSE klasik, sehingga penunjukan "H" untuk "tinggi", sedangkan sebaliknya massa molekul yang lebih rendah yang disebut tipe-L ditandai dengan "L ” untuk “rendah”.

Dari mana BSE atipikal berasal?

Distribusi kasus BSE atipikal di seluruh dunia, bahkan di negara-negara di mana sejauh ini tidak ada kasus BSE klasik yang dilaporkan, dan fakta bahwa penyakit ini hanya terjadi pada hewan yang berumur tua mendukung asumsi bahwa penyakit yang sangat langka ini berkembang secara spontan. Ini mirip dengan kasus penyakit Creutzfeldt-Jakob yang juga terjadi secara spontan pada manusia, yang juga disebabkan oleh prion. Oleh karena itu, diharapkan kasus tunggal BSE atipikal pada sapi akan terus terjadi di masa depan, yang tidak terkait dengan pemberian produk hewan menular.

Apakah BSE atipikal menular?

Meskipun diasumsikan bahwa BSE atipikal terjadi secara spontan, penyakit ini dapat ditularkan, jika hewan yang terinfeksi dan dengan demikian agen penyebab dimasukkan ke dalam pakan atau rantai makanan. Pemberian makanan karkas yang tidak cukup dipanaskan yang berasal dari hewan dengan BSE atipikal spontan merupakan penjelasan yang mungkin untuk munculnya BSE klasik. Hal ini harus diingat untuk revisi tindakan pengendalian BSE di masa mendatang.

Di negara mana saja BSE atipikal terjadi sejauh ini?

Sejauh ini, lebih dari 90 kasus dari dua jenis yang berbeda (tipe H dan tipe L) dari BSE atipikal telah terdeteksi di seluruh dunia. Selain negara-negara Uni Eropa, Amerika Serikat, Kanada, dan Jepang telah terkena. Kedua jenis BSE ini terutama didiagnosis pada hewan berusia 8 tahun atau lebih. Di Jerman, BSE atipikal sejauh ini telah terdeteksi pada 4 hewan. BSE tipe-H diamati pada tahun 2004 pada sapi potong berusia 13 tahun dan 11 tahun. Dua kasus tipe-L dilaporkan pada tahun 2002 pada sapi potong berumur 15 tahun dan pada tahun 2014 pada sapi potong berumur 10 tahun. Selanjutnya pada tahun 2012 dilaporkan kasus tipe H pada hewan yang lahir di Jerman dan diekspor ke Swiss.

Hewan mana yang diuji BSE?

Sejak Juli 2013, sapi potong yang sehat berusia 8 tahun atau lebih harus diuji BSE di Jerman, sapi potong yang sakit atau terluka atau sapi yang mati di kandang harus diuji pada usia 4 tahun.

Sumber:

Friedrich-Loeffler-Institut, Federal Research Institute for Animal Health Headquarters: Insel Riems, Südufer 10, D-17493 Greifswald – Insel Riems, www.fli.bund.de Photos/Source: Friedrich-Loeffler-Institut.

 

WHO : Resistensi Antimikroba

Resistensi Antimikroba menurut WHO

 

Fakta-fakta kunci

· Resistensi antimikroba (AMR) adalah ancaman kesehatan dan pembangunan global. Hal ini membutuhkan tindakan multisektoral yang mendesak untuk mencapai Tujuan Pembangunan Berkelanjutan (SDGs).

· WHO telah menyatakan bahwa AMR adalah salah satu dari 10 besar ancaman kesehatan masyarakat global yang dihadapi umat manusia.

· Penyalahgunaan dan penggunaan antimikroba yang berlebihan adalah pendorong utama dalam pengembangan patogen yang resistan terhadap obat.

· Kurangnya air bersih dan sanitasi serta pencegahan dan pengendalian infeksi yang tidak memadai mendorong penyebaran mikroba, beberapa di antaranya dapat resisten terhadap pengobatan antimikroba.

· Biaya AMR bagi perekonomian adalah signifikan. Selain kematian dan kecacatan, penyakit yang berkepanjangan mengakibatkan lama rawat inap di rumah sakit, kebutuhan akan obat-obatan yang lebih mahal, dan tantangan keuangan bagi mereka yang terkena dampak.

· Tanpa antimikroba yang efektif, keberhasilan pengobatan modern dalam mengobati infeksi, termasuk selama operasi besar dan kemoterapi kanker, akan berisiko tinggi.

 

Apa itu antimikroba?

 

Antimikroba – termasuk antibiotik, antivirus, antijamur, dan antiparasit – adalah obat yang digunakan untuk mencegah dan mengobati infeksi pada manusia, hewan, dan tumbuhan.

 

Apa itu resistensi antimikroba?

 

Antimicrobial Resistance (AMR) terjadi ketika bakteri, virus, jamur dan parasit berubah dari waktu ke waktu dan tidak lagi merespon obat-obatan membuat infeksi lebih sulit untuk diobati dan meningkatkan risiko penyebaran penyakit, penyakit parah dan kematian.

 

Akibat resistensi obat, antibiotik dan obat antimikroba lainnya menjadi tidak efektif dan infeksi menjadi semakin sulit atau tidak mungkin diobati.

 

Mengapa resistensi antimikroba menjadi perhatian dunia ?

 

Munculnya dan penyebaran patogen yang resistan terhadap obat yang telah memperoleh mekanisme resistensi baru, yang mengarah ke resistensi antimikroba, terus mengancam kemampuan kita untuk mengobati infeksi umum. Yang sangat mengkhawatirkan adalah penyebaran global yang cepat dari bakteri multi-dan pan-resisten (juga dikenal sebagai "superbug") yang menyebabkan infeksi yang tidak dapat diobati dengan obat-obatan antimikroba yang ada seperti antibiotik.

 

Jalur klinis antimikroba baru sudah kering. Pada tahun 2019 WHO mengidentifikasi 32 antibiotik dalam pengembangan klinis yang membahas daftar patogen prioritas WHO, di mana hanya enam yang diklasifikasikan sebagai inovatif. Selain itu, kurangnya akses ke antimikroba berkualitas tetap menjadi masalah utama. Kekurangan antibiotik mempengaruhi negara-negara dari semua tingkat pembangunan dan terutama dalam sistem perawatan kesehatan.

 

Antibiotik menjadi semakin tidak efektif karena resistensi obat menyebar secara global yang mengarah ke lebih sulit untuk mengobati infeksi dan kematian. Antibakteri baru sangat dibutuhkan – misalnya, untuk mengobati infeksi bakteri gram negatif yang resistan terhadap karbapenem seperti yang diidentifikasi dalam daftar patogen prioritas WHO. Namun, jika orang tidak mengubah cara penggunaan antibiotik sekarang, antibiotik baru ini akan mengalami nasib yang sama seperti yang sekarang dan menjadi tidak efektif.

 

Biaya AMR untuk ekonomi nasional dan sistem kesehatan mereka adalah signifikan karena mempengaruhi produktivitas pasien atau perawat mereka melalui rawat inap yang lama dan kebutuhan akan perawatan yang lebih mahal dan intensif.

 

Tanpa alat yang efektif untuk pencegahan dan pengobatan yang memadai dari infeksi yang resistan terhadap obat dan peningkatan akses ke antimikroba yang ada dan baru yang terjamin kualitasnya, jumlah orang yang pengobatannya gagal atau yang meninggal karena infeksi akan meningkat. Prosedur medis, seperti operasi, termasuk operasi caesar atau penggantian pinggul, kemoterapi kanker, dan transplantasi organ, akan menjadi lebih berisiko.

 

Apa yang mempercepat munculnya dan penyebaran resistensi antimikroba?

 

AMR terjadi secara alami dari waktu ke waktu, biasanya melalui perubahan genetik. Organisme resisten antimikroba ditemukan pada manusia, hewan, makanan, tumbuhan dan lingkungan (di air, tanah dan udara). Mereka dapat menyebar dari orang ke orang atau antara manusia dan hewan, termasuk dari makanan yang berasal dari hewan. Penggerak utama resistensi antimikroba termasuk penyalahgunaan dan penggunaan antimikroba yang berlebihan; kurangnya akses terhadap air bersih, sanitasi dan kebersihan (WASH) baik untuk manusia maupun hewan; pencegahan dan pengendalian infeksi dan penyakit yang buruk di fasilitas perawatan kesehatan dan peternakan; akses yang buruk terhadap obat-obatan, vaksin dan diagnostik yang berkualitas dan terjangkau; kurangnya kesadaran dan pengetahuan; dan lemahnya penegakan hukum.

 

SITUASI SAAT INI

 

Resistensi obat untuk infeksi bakteri

Untuk infeksi bakteri umum, termasuk infeksi saluran kemih, sepsis, infeksi menular seksual, dan beberapa bentuk diare, tingkat resistensi yang tinggi terhadap antibiotik yang sering digunakan untuk mengobati infeksi ini telah diamati di seluruh dunia, menunjukkan bahwa kita kehabisan antibiotik yang efektif. Misalnya, tingkat resistensi terhadap ciprofloxacin, antibiotik yang biasa digunakan untuk mengobati infeksi saluran kemih, bervariasi dari 8,4% hingga 92,9% untuk Escherichia coli dan dari 4,1% hingga 79,4% untuk  Klebsiella pneumoniae di negara-negara yang melaporkan ke Global Antimicrobial Resistance and Use Surveillance System (GLASS).

 

Klebsiella pneumoniae adalah bakteri usus umum yang dapat menyebabkan infeksi yang mengancam jiwa. Resistensi K. pneumoniae  terhadap pengobatan terakhir (antibiotik carbapenem) telah menyebar ke seluruh wilayah dunia. K. pneumoniae adalah penyebab utama infeksi yang didapat di rumah sakit seperti pneumonia, infeksi aliran darah, dan infeksi pada bayi baru lahir dan pasien unit perawatan intensif. Di beberapa negara, antibiotik carbapenem tidak bekerja pada lebih dari separuh pasien yang dirawat karena   infeksi K. pneumoniae karena resistensi.

 

Resistensi terhadap antibiotik fluoroquinolone pada E. coli, yang digunakan untuk pengobatan infeksi saluran kemih, tersebar luas.

 

Ada negara di banyak bagian dunia di mana pengobatan ini sekarang tidak efektif pada lebih dari setengah pasien.

 

Colistin adalah satu-satunya pengobatan terakhir untuk infeksi yang mengancam jiwa yang disebabkan oleh Enterobacteriaceae yang resisten terhadap carbapenem (yaitu E.coli, Klebsiella, dll). Bakteri yang resisten terhadap colistin juga telah terdeteksi di beberapa negara dan wilayah, menyebabkan infeksi yang saat ini belum ada pengobatan antibiotik yang efektif.

 

Bakteri Staphylococcus aureus adalah bagian dari flora kulit kita danjuga merupakan penyebab umum infeksi baik di masyarakat maupun di fasilitas pelayanan kesehatan. Orang dengan infeksi Staphylococcus aureus (MRSA ) yang resistan terhadap  methicillin adalah 64% lebih mungkin meninggal daripada orang dengan infeksi yang sensitif terhadap obat.

 

Pada tahun 2019, indikator AMR baru dimasukkan dalam kerangka pemantauan SDG. Indikator ini memantau frekuensi infeksi aliran darah karena dua patogen yang resistan terhadap obat tertentu: Staphylococcus aureus yang resistan terhadap methicillin (MRSA); dan E. coli resisten terhadap sefalosporin generasi ketiga (3GC). Pada tahun 2019, 25 negara, wilayah, dan wilayah memberikan data kepada GLASS tentang infeksi aliran darah akibat MRSA dan 49 negara memberikan data tentang infeksi aliran darah karena E.coli. Sementara data masih belum mewakili secara nasional, tingkat rata-rata yang diamati untuk S. aureus yang resisten  methicillin  adalah 12,11% (IQR 6,4–26,4) dan untuk  E. coli yang  resisten terhadap sefalosporin generasi ketiga adalah 36,0% (IQR 15,2-63,0).

 

Resistensi yang meluas pada galur N. gonorrhoeae yang sangat bervariasi telah mengganggu pengelolaan dan pengendalian gonore. Resistensi dengan cepat muncul terhadap sulfonamid, penisilin, tetrasiklin, makrolida, fluorokuinolon, dan sefalosporin generasi awal. Saat ini, di sebagian besar negara, sefalosporin spektrum luas injeksi (ESC) ceftriaxone adalah satu-satunya monoterapi empiris yang tersisa untuk gonore.

 

Resistensi obat pada Mycobacterium tuberculosis

 

Strain Mycobacterium tuberculosis yang resisten terhadap antibiotik mengancam kemajuan dalam mengatasi epidemi tuberkulosis global. WHO memperkirakan bahwa, pada tahun 2018, ada sekitar setengah juta kasus baru TB yang resistan terhadap rifampisin (RR-TB) yang diidentifikasi secara global, yang sebagian besar memiliki TB yang resistan terhadap berbagai obat (MDR-TB), suatu bentuk tuberkulosis yang resisten terhadap dua obat anti-TB yang paling kuat. Hanya sepertiga dari sekitar setengah juta orang yang mengembangkan MDR/RR-TB pada tahun 2018 yang terdeteksi dan dilaporkan. MDR-TB memerlukan kursus pengobatan yang lebih lama, kurang efektif dan jauh lebih mahal dibandingkan dengan TB yang tidak resistan. Kurang dari 60% dari mereka yang dirawat karena MDR/RR-TB berhasil disembuhkan.

 

Pada tahun 2018, diperkirakan 3,4% dari kasus TB baru dan 18% dari kasus yang sebelumnya diobati memiliki TB-MDR/RR-TB dan munculnya resistensi terhadap obat TB 'pilihan terakhir' baru untuk mengobati TB yang resistan terhadap obat merupakan ancaman besar.

 

Resistensi obat pada virus

 

Resistensi obat antivirus menjadi perhatian yang meningkat pada populasi pasien dengan gangguan kekebalan, di mana replikasi virus yang berkelanjutan dan paparan obat yang berkepanjangan menyebabkan pemilihan strain yang resisten. Resistensi telah berkembang terhadap sebagian besar antivirus termasuk obat antiretroviral (ARV).

 

Semua obat antiretroviral (ARV), termasuk kelas yang lebih baru, berisiko menjadi sebagian atau seluruhnya tidak aktif karena munculnya HIV yang resistan terhadap obat (HIVDR). Orang yang menerima terapi antiretroviral dapat tertular HIVDR, dan orang juga dapat terinfeksi HIV yang sudah resistan terhadap obat. Tingkat HIVDR sebelum pengobatan (PDR) ke non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitor (NNRTI) di antara orang dewasa yang memulai terapi lini pertama melebihi 10% di sebagian besar negara yang dipantau di Afrika, Asia dan Amerika Latin. Prevalensi PDR di antara bayi sangat tinggi. Di Afrika sub-Sahara, lebih dari 50% bayi yang baru didiagnosis dengan HIV membawa virus yang resisten terhadap NNRTI. Berdasarkan temuan ini, pedoman ARV WHO terbaru sekarang merekomendasikan adopsi obat baru, dolutegravir,sebagai pengobatan lini pertama yang disukai untuk orang dewasa dan anak-anak. Penggunaan obat ini sangat mendesak dalam mencegah efek negatif resistensi terhadap NNRTI.

 

Peningkatan tingkat resistensi memiliki implikasi ekonomi yang penting karena rejimen lini kedua dan ketiga jauh lebih mahal daripada obat lini pertama. Program resistensi obat HIV WHO memantau penularan dan munculnya resistensi terhadap obat HIV lama dan baru di seluruh dunia.

 

Resistensi obat pada parasit malaria

 

Munculnya parasit yang resistan terhadap obat merupakan salah satu ancaman terbesar terhadap pengendalian malaria dan mengakibatkan peningkatan morbiditas dan mortalitas malaria. Terapi kombinasi berbasis artemisinin (ACT) adalah pengobatan lini pertama yang direkomendasikan untuk malaria P. falciparum tanpa komplikasi dan digunakan oleh sebagian besar negara endemik malaria. ACT adalah kombinasi dari komponen artemisinin dan obat mitra. Di Wilayah Pasifik Barat WHO dan di Wilayah Asia Tenggara WHO, resistensi parsial terhadap artemisinin dan resistensi terhadap sejumlah obat mitra ACT telah dikonfirmasi di Kamboja, Republik Demokratik Rakyat Laos, Myanmar, Thailand, dan Vietnam melalui penelitian dilakukan antara tahun 2001 dan 2019. Hal ini membuat pemilihan pengobatan yang tepat menjadi lebih menantang dan membutuhkan pemantauan yang ketat.

 

Di Wilayah Mediterania Timur WHO, resistensi P. falciparum terhadap sulfadoksin-pirimetamin menyebabkan kegagalan artesunat-sulfadoksin-pirimetamin di beberapa negara, yang memerlukan perubahan ke ACT lain.

 

Di Afrika, bukti baru-baru ini diterbitkan menunjukkan munculnya mutasi terkait dengan resistensi artemisinin parsial di Rwanda. Sejauh ini, ACT yang sudah teruji khasiatnya masih sangat tinggi. Namun, penyebaran resistensi lebih lanjut terhadap artemisinin dan obat mitra ACT dapat menimbulkan tantangan kesehatan masyarakat yang besar dan membahayakan pencapaian penting dalam pengendalian malaria.

 

Resistensi obat pada jamur

 

Prevalensi infeksi jamur yang resistan terhadap obat meningkat dan memperburuk situasi pengobatan yang sudah sulit. Banyak infeksi jamur memiliki masalah yang dapat diobati seperti toksisitas terutama untuk pasien dengan infeksi lain yang mendasarinya (misalnya HIV). Candida auris yang resistan terhadap obat  , salah satu infeksi jamur invasif yang paling umum, sudah tersebar luas dengan meningkatnya resistensi yang dilaporkan terhadap flukonazol, amfoterisin B dan vorikonazol serta resistensi caspofungin yang muncul.

 

Hal ini menyebabkan lebih sulit untuk mengobati infeksi jamur, kegagalan pengobatan, tinggal di rumah sakit lebih lama dan pilihan pengobatan yang jauh lebih mahal. WHO sedang melakukan tinjauan komprehensif infeksi jamur secara global dan akan menerbitkan daftar patogen jamur yang penting bagi kesehatan masyarakat, bersama dengan analisis jalur pengembangan antijamur.

 

Perlu tindakan terkoordinasi

 

AMR merupakan masalah kompleks yang membutuhkan pendekatan multisektoral yang terpadu. Pendekatan One Health menyatukan berbagai sektor dan pemangku kepentingan yang terlibat dalam kesehatan hewan dan tumbuhan manusia, darat dan air, produksi makanan dan pakan, dan lingkungan untuk berkomunikasi dan bekerja sama dalam desain dan implementasi program, kebijakan, undang-undang, dan penelitian untuk mencapai hasil yang lebih baik. hasil kesehatan masyarakat.

 

Inovasi dan investasi yang lebih besar diperlukan dalam penelitian operasional, dan dalam penelitian dan pengembangan obat antimikroba baru, vaksin, dan alat diagnostik terutama yang menargetkan bakteri gram negatif kritis seperti Enterobacteriaceae yang resisten terhadap karbapenem dan Acinetobacter baumannii. Peluncuran Antimicrobial Resistance Multi Partner Trust Fund (AMR MPTF), Global Antibiotic Research & Development Partnership (GARDP), AMR Action Fund dan dana serta inisiatif lainnya dapat mengisi kesenjangan pendanaan yang besar. Berbagai pemerintah sedang merintis model penggantian biaya termasuk Swedia, Jerman, Amerika Serikat dan Inggris. Lebih banyak inisiatif diperlukan untuk menemukan solusi yang bertahan lama.

 

Rencana Aksi Global tentang Resistensi Antimikroba (GAP)

 

Secara global, negara-negara berkomitmen pada kerangka kerja yang ditetapkan dalam Rencana Aksi Global ¹ (GAP) 2015 tentang AMR selama Majelis Kesehatan Dunia 2015 dan berkomitmen untuk pengembangan dan implementasi rencana aksi nasional multisektoral. Itu kemudian disahkan oleh Badan Pengatur Organisasi Pangan dan Pertanian Perserikatan Bangsa-Bangsa (FAO) dan Organisasi Dunia untuk Kesehatan Hewan (OIE). Untuk memastikan kemajuan global, negara-negara perlu memastikan penetapan biaya dan implementasi rencana aksi nasional lintas sektor untuk memastikan kemajuan yang berkelanjutan. Sebelum pengesahan GAP pada tahun 2015, upaya global untuk menahan AMR termasuk strategi global WHO untuk penahanan Resistensi Antimikroba yang dikembangkan pada tahun 2001 yang menyediakan kerangka kerja intervensi untuk memperlambat munculnya dan mengurangi penyebaran AMR.

 

Kerjasama Tripartit tentang Resistensi Antimikroba

 

Deklarasi politik pada Pertemuan Tingkat Tinggi PBB tentang AMR, yang dilakukan oleh Kepala Negara di Majelis Umum Perserikatan Bangsa-Bangsa di New York pada bulan September 2016, menegaskan fokus yang kuat pada pendekatan yang luas dan terkoordinasi yang melibatkan semua termasuk manusia, hewan, bidang kesehatan tanaman dan lingkungan. WHO bekerja sama dengan FAO dan OIE dalam pendekatan 'One Health' untuk mempromosikan praktik terbaik untuk mengurangi tingkat AMR dan memperlambat perkembangannya.

 

Interagency Coordination Group (IACG) on AMR diselenggarakan oleh Sekretaris Jenderal Perserikatan Bangsa-Bangsa setelah Pertemuan Tingkat Tinggi PBB tentang Perlawanan Antimikroba pada tahun 2016. IACG menyatukan mitra di seluruh PBB, organisasi internasional dan individu dengan keahlian lintas manusia , kesehatan hewan dan tumbuhan, serta sektor pangan, pakan ternak, perdagangan, pembangunan dan lingkungan, untuk merumuskan rencana memerangi resistensi antimikroba. Kelompok Koordinasi Antarlembaga tentang AMR menyerahkan laporannya “Tidak ada waktu menunggu: Mengamankan masa depan dari infeksi yang resistan terhadap obat” kepada Sekretaris Jenderal PBB pada April 2019. Rekomendasinya sekarang sedang dilaksanakan.

 

Sekretariat bersama tripartit (FAO, OIE dan WHO) telah dibentuk dan diselenggarakan oleh WHO untuk mendorong keterlibatan multi-stakeholder dalam AMR. Struktur tata kelola utama yang disepakati termasuk Global Leaders Group on AMR, yang mulai bekerja pada November 2020, Panel Independen tentang Bukti Tindakan Melawan AMR dan Platform Kemitraan Multi-Stakeholder, yang keduanya sedang dalam proses pembentukan.

 

Pekan Kesadaran Antimikroba Sedunia (WAAW)

 

WAAW sebelumnya disebut Pekan Kesadaran Antibiotik Sedunia. Sejak tahun 2020, telah disebut Pekan Kesadaran Antimikroba Sedunia. Ini mencerminkan cakupan WAAW yang diperluas untuk mencakup semua antimikroba termasuk antibiotik, antijamur, antiparasit, dan antivirus. Diadakan setiap tahun sejak 2015, WAAW adalah kampanye global yang bertujuan untuk meningkatkan kesadaran akan resistensi antimikroba di seluruh dunia dan mendorong praktik terbaik di antara masyarakat umum, petugas kesehatan, dan pembuat kebijakan untuk memperlambat perkembangan dan penyebaran infeksi yang resistan terhadap obat. Komite Eksekutif Tripartit memutuskan untuk menetapkan semua tanggal WAAW mendatang sebagai 18 hingga 24 November. Slogan umum yang digunakan selama 5 tahun terakhir adalah “Antibiotik: Tangani dengan Hati-hati.” Ini diubah menjadi "Antimikroba: Tangani dengan Hati-hati" pada tahun 2020.

 

Sistem Pengawasan Resistensi dan Penggunaan Antimikroba Global (GLASS)

 

WHO meluncurkan Global Antimicrobial Resistance and Use Surveillance System (GLASS) pada tahun 2015 untuk terus mengisi kesenjangan pengetahuan dan menginformasikan strategi di semua tingkatan. GLASS telah disusun untuk secara progresif memasukkan data dari pengawasan AMR pada manusia, pengawasan penggunaan obat-obatan antimikroba, AMR dalam rantai makanan dan di lingkungan. GLASS menyediakan pendekatan standar untuk pengumpulan, analisis, interpretasi dan pembagian data oleh negara, wilayah dan wilayah, dan memantau status sistem pengawasan nasional yang ada dan yang baru, dengan penekanan pada keterwakilan dan kualitas pengumpulan data. Beberapa wilayah WHO telah membentuk jaringan pengawasan yang memberikan dukungan teknis ke negara-negara dan memfasilitasi pendaftaran ke GLASS.

 

Pengaturan prioritas Penelitian dan Pengembangan Global untuk AMR

 

Pada tahun 2017, untuk memandu penelitian dan pengembangan antimikroba, diagnostik, dan vaksin baru, WHO mengembangkan daftar patogen prioritas WHO. Ini akan diperbarui pada tahun 2022. Setiap tahun, WHO meninjau jaringan saluran antibakteri pra-klinis dan klinis untuk melihat bagaimana saluran tersebut berkembang sehubungan dengan daftar patogen prioritas WHO. Kesenjangan kritis tetap ada dalam penelitian dan pengembangan, khususnya untuk penargetan antibakteri dari bakteri resisten carbapenem gram negatif.

 

Kemitraan Penelitian dan Pengembangan Antibiotik Global (GARDP)

 

Inisiatif bersama antara WHO dan Drugs for Neglected Diseases Initiative (DND I), GARDP mendorong penelitian dan pengembangan melalui kemitraan publik-swasta. Pada tahun 2025, kemitraan ini bertujuan untuk mengembangkan dan memberikan lima perawatan baru yang menargetkan bakteri yang resistan terhadap obat yang diidentifikasi oleh WHO sebagai ancaman terbesar.

 

SUMBER:

Antimicrobial Resisteance. https://www-who-int.translate.goog/news-room/fact-sheets/detail/antimicrobial-resistance?_x_tr_sl=en&_x_tr_tl=id&_x_tr_hl=id&_x_tr_pto=op,sc

Terapi COVID-19 dengan Penargetan Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1)

Plasminogen Aktivator Inhibitor-1 (Plasminogen Activator Inhibitor / PAI-1) juga dikenal sebagai inhibitor aktivator plasminogen endotel atau Serpin E1 merupakan protein pada manusia yang dikodekan oleh gen SERPINE1.  Penelitian terbaru menunjukkan bahwa ekspresi berlebih SERPINE1 memiliki peran penting dalam koagulopati pada infeksi Coronavirus 2019 (COVID-19) yang terarah pada sindrom gangguan pernapasan akut (acute respiratory distress syndrome / ARDS). Namun, cara untuk menargetkan protein ini tetap sulit dipahami. Pada tulisan ini dibahas bukti terbaru yang menghubungkan SERPINE1 dengan ARDS terkait COVID-19 dan merangkum data yang tersedia tentang penghambat target ini.

 

Pengenalan Struktur Protein

Jenis struktur protein sekunder yang paling umum adalah α-helix (puntiran-alfa) dan b-pleated sheet (lempeng terlipat-beta). Kedua struktur dipertahankan bentuknya oleh ikatan hidrogen, yang terbentuk antara karbonil O dari satu asam amino dan amino H dari asam amino lainnya. Gambar 1 di bawah menunjukkan pola ikatan hidrogen dalam "lempeng terlipat-beta" dan "puntiran-alfa".

Gambar 1. Pola ikatan hidrogen dalam b-lembaran terlipat dan α-heliks.

Pada "puntiran-alfa" karbonil (C=O) dari satu asam amino adalah hidrogen yang terikat pada amino H (N-H) dari asam amino yang ada di empat rantai. (Misalnya, karbonil asam amino 1 akan membentuk ikatan hidrogen dengan NH dari asam amino 5.) Pola ikatan ini menarik rantai polipeptida menjadi struktur heliks yang menyerupai pita melengkung, dengan setiap putaran heliks mengandung 3,6 amino asam. Gugus R asam amino menonjol keluar dari heliks, di mana mereka bebas berinteraksi.

Pada "lempeng terlipat-beta", dua atau lebih segmen rantai polipeptida berbaris di samping satu sama lain, membentuk struktur seperti lembaran yang disatukan oleh ikatan hidrogen. Ikatan hidrogen terbentuk antara gugus karbonil dan tulang punggung amino, sedangkan gugus R memanjang di atas dan di bawah bidang lembaran.

Untaian lempeng terlipat bisa paralel, menunjuk ke arah yang sama (artinya N- dan C-termini mereka cocok), atau antiparalel, menunjuk ke arah yang berlawanan (artinya ujung-N dari satu untai diposisikan di sebelah ujung-C yang lain).

 

Fungsi SERPINE1

Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1, alias SERPINE1) adalah anggota khas dari keluarga protein Serpin, dengan berat molekul 45 kDa, terdiri dari sembilan "puntiran-alfa" dan tiga "lempeng terlipat-beta" [1]. SERPINE1 bertindak sebagai 'penghambat bunuh diri' dalam kondisi fisiologis, mengikat kedua jenis jaringan dan aktivator plasminogen urokinase (tPA dan uPA) dan diatur oleh elastase neutrofil manusia [2.,3.,4.]. Dengan demikian, SERPINE1 mencegah pembentukan plasmin dan menghambat fibrinolisis dan pelarutan bekuan darah. Ini disintesis dalam bentuk aktif dengan reactive center loop  / RCL pada posisi yang ditunjukkan pada Gambar 2A. Bentuk ini memiliki waktu paruh 1-2 jam dalam lingkungan fisiologis, yang dapat meningkat beberapa kali lipat bila terikat dengan vitronektin (VN). Modulasi ini telah menarik perhatian karena perannya yang penting dalam dua jalur vital: peran protumorigenik pada kanker karena efek proangiogenik dan antiapoptosis [3]; dan peran penting dalam menjaga keseimbangan antara tingkat aktivasi plasminogen dan degradasi fibrin [4]. Dalam peran kedua ini sebagai pengatur utama fibrinolisis dalam plasma, SERPINE1 terlibat dalam gejala COVID-19 (Gambar 2B).

 

Gambar 2. Struktur SERPINE1, Inhibitor, dan Perannya dalam Fibrinolisis.

(A) Struktur SERPINE1 dan penghambatnya. 

Tiplaxtinin dan aleplasinin bergantung pada vitronectin (VN), sedangkan CDE-096, TM5614, dan MDI-2268 tidak. Namun, kantong pengikat yang tepat untuk inhibitor ini belum diidentifikasi.

(B) Fibrinolisis pada Coronavirus 2019 (COVID-19). 

Enzim pengubah angiotensin 2 (Angiotensin-converting Enzyme / ACE2) mengubah angiotensin II (AngII) menjadi angiotensin 1–7 (Ang1–7) dalam keadaan normal. Ketika ACE-2 dihambat oleh Severe Acute Respiratory Syndrome-Coronavirus 2 (SARS-Cov2), jalur ini terpengaruh, meningkatkan kadar Ang2 dalam darah. Reseptor AngII dan AngII 1 (AT1) meningkatkan pelepasan SERPINE1 (PAI-1) oleh sel endotel. Kebanyakan SERPINE1 kemungkinan besar akan terikat pada vitronectin, mengingat konsentrasi yang tinggi dari vitronectin. SERPINE1 menghambat tPA, membatasi konversi plasminogen menjadi plasmin dan menyebabkan hipofibrinolisis.

 

Ekspresi berlebihan SERPINE1 pada COVID-19

Bukti pertama bahwa kadar SERPINE1 yang tinggi dalam sistem peredaran darah terkait dengan infeksi virus corona mulai muncul selama epidemi Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) pada tahun 2003. Sebuah artikel singkat oleh Wu et al. menyoroti bahwa tingkat plasma SERPINE1 pada pasien dengan SARS meningkat (355 ng/ml) dibandingkan dengan pasien dengan pneumonia menular penyebab lain (88 ng/ml) atau kontrol orang yang sehat (61 ng/ml). Tingkat vitronectin dalam plasma darah juga meningkat dibandingkan dengan kontrol orang yang sehat (1538 mg/l versus 310 mg/l) [5]. Akibatnya, SERPINE1 dalam keadaan aktif lebih lama.

Gambaran serupa dilukiskan untuk pandemi SARS-coronavirus 2 (Cov2) (COVID-19). Dalam studi pusat tunggal baru-baru ini, analisis eksplorasi faktor hemostatik dilakukan pada 68 pasien dengan COVID-19. Ada peningkatan yang hampir universal pada level SERPINE1 di antara pasien yang sakit kritis dan tidak kritis. Ini adalah indikasi lain bahwa fibrinolisis normal dicegah pada koagulopati terkait COVID-19 [6]. Studi lain dari parameter fibrinolitik dari 78 pasien dengan COVID-19 menunjukkan bahwa hipofibrinolisis yang diamati segera terkait dengan peningkatan adanya SERPINE1. Kadar protein pada pasien di unit perawatan intensif (ICU) adalah 96 ng/ml, sedangkan untuk pasien non-ICU konsentrasinya adalah 77 ng/ml. Kedua nilai meningkat dibandingkan dengan kisaran normal (4-43 ng/ml). Peningkatan serupa diamati untuk tPA [24 ng/ml versus 2-12 ng/ml (rentang normal)]. 

Adanya deposisi fibrin pada parenkim paru pasien COVID-19 menunjukkan bahwa meskipun jumlah tPA meningkat, kadar SERPINE1 yang tinggi dapat mengatasi pelepasan tPA lokal [7]. Pengamatan ini semakin diperkuat oleh penelitian terbaru oleh Cugno et al., yang menemukan peningkatan kadar tPA dan PAI-1 pada semua pasien dengan COVID-19 terlepas dari tingkat keparahan penyakitnya [8]. Bukti menunjukkan bahwa infeksi SARS-Cov2 yang mematikan telah menahan atau menghambat pensinyalan profibrinolitik normal dan menyebabkan disfungsi keseluruhan dalam sistem, termasuk peningkatan ekspresi SERPINE1 dan penyakit paru-paru yang parah [9]. Hal ini lebih lanjut divalidasi oleh sebuah penelitian yang melaporkan bahwa kadar tPA yang tinggi  (khususnya) dan PAI-1 dikaitkan dengan kematian dan peningkatan yang signifikan dalam lisis bekuan ex vivo spontan [10]. 

Sementara semua bukti ini membuat kasus yang menarik untuk pentingnya SERPINE1 dalam gejala COVID-19, publikasi dan data yang tersedia tentang peningkatan kadar SERPINE1 pada COVID-19 tidak membedakan antara bentuk aktif dan laten.

 

Penghambatan SERPINE1

Agen fibrinolitik nebulisasi, seperti antibodi monoklonal atau inhibitor molekul kecil, menargetkan SERPINE1 sangat meningkatkan sistem fibrinolitik bronkoalveolar serta mengurangi gejala ARDS dengan meningkatkan kadar plasmin yang secara efektif menghilangkan fibrin [11]. Banyak inhibitor SERPINE1 telah dikembangkan, baik antibodi/nanobodi maupun inhibitor molekul kecil. Nanobodi telah digunakan untuk menstabilkan SERPINE1 dan memodulasi aktivitasnya. Baru-baru ini, VHH-s-a93 terbukti menjadi penghambat kuat SERPINE1, dengan IC50 7 nM [12]. 

Mengingat bahwa nanobodi mengikat ke loop pusat reaktif, juga bertindak secara independen dari pengikatan vitronectin ke serpin. MEDI-579 adalah antibodi lain yang mengikat RCL secara independen dari vitronectin dan ditemukan untuk mengobati fibroblas paru-paru manusia normal dengan pIC50 = 9,8 ± 0,14 (10,5 nM) [13]. Inhibitor molekul kecil, seperti tiplaxtinin dan aleplasinin, adalah inhibitor SERPINE1 yang efektif secara oral pertama, yang dikembangkan oleh Wyeth. Inhibitor molekul kecil tersebut digunakan secara luas dalam uji klinis pada subjek dengan penyakit Alzheimer. Aktivitas kedua obat ini tergantung pada apakah SERPINE1 terikat pada vitronectin, menunjukkan situs pengikatan yang tumpang tindih. Mengingat bahwa tingkat vitronectin sangat meningkat selama ARDS, jenis inhibitor ini tidak mungkin mengobati hipofibrinolisis di paru-paru secara efisien. Sebaliknya, molekul kecil, seperti MDI-2268, CDE-096, dan TM5614, adalah inhibitor independen-vitronectin (Gambar 2A) [14,15]. 

Meskipun uji praklinis dan klinis (untuk indikasi selain ARDS) sedang berlangsung untuk senyawa ini dan menunjukkan aktivitas yang menjanjikan, tidak satupun dari kandidat obat yang masih dalam tahap lanjut, menyisakan banyak ruang untuk perbaikan. Efek samping yang umum, seperti perdarahan lokal yang tidak terkendali, menegaskan peningkatan fibrinolisis pada penghambatan SERPINE1. Aspek penting untuk pengembangan lebih lanjut dari senyawa tersebut adalah menggabungkan kelayakan pemberian langsung ke saluran pernapasan dengan permeabilitas yang baik ke aliran darah.

 

Satu indikasi lebih lanjut bahwa produksi SERPINE1 yang diatur bermanfaat bagi pasien dengan COVID-19 ditunjukkan oleh Kang et al. [16]. Dalam penelitian mereka, tujuh pasien dengan COVID-19 parah menunjukkan penurunan kadar serum SERPINE1 dan peningkatan fitur klinis (termasuk kadar protein C-reaktif yang lebih rendah) setelah pengobatan dengan tocilizumab, obat radang sendi yang digunakan kembali untuk SARS-Cov2 [17].

 

Sementara pergeseran prokoagulan telah diamati ketika gejala COVID-19 menjadi lebih serius pada tahap selanjutnya, plasmin juga dapat meningkatkan infeksi virus dengan membelah protein yang berperan penting dalam infeksi sel, terutama selama tahap awal penyakit. Dalam penelitian terbaru oleh Metcalf et al., disarankan bahwa kebutuhan untuk peningkatan aktivitas fibrinolitik terutama terjadi pada tahap 3 perjalanan COVID-19 [18]. Ini berarti bahwa penggunaan modulator SERPINE1 dapat memiliki efek menguntungkan pada gejala infeksi virus corona yang lebih parah dan lebih lanjut. Namun, poin ini tetap kontroversial karena studi observasional lain menekankan bahwa pemberian tPA lebih awal kepada pasien dengan COVID-19 memberikan hasil yang lebih baik [19].

 

Kesimpulan

Salah satu konsekuensi SARS-Cov2 mengganggu enzim pengubah angiotensin 2 adalah hipofibrinolisis. Bahkan gumpalan darah terkecil di paru-paru dapat menyebabkan kerusakan permanen dan penting untuk mengendalikan gejala COVID-19 ini. Rangkuman data-data yang tersedia menunjukkan SERPINE1 sebagai target yang menjanjikan untuk mengobati kasus COVID-19 yang parah. Juga telah ditinjau berbagai penghambat SERPINE1 yang tersedia dan menekankan, meskipun terdapat hasil yang menjanjikan, namun masih perlu dilakukan pengembangan lebih lanjut untuk beberapa terapi yang ada.

DAFTAR PUSTAKA

1. Kellici T.F. Small-molecule modulators of serine protease inhibitor proteins (serpins) Drug Discov. Today. 2021;26:442–454. [PubMed] [Google Scholar]

2. Wu K. The cleavage and inactivation of plasminogen activator inhibitor type 1 by neutrophil elastase: the evaluation of its physiologic relevance in fibrinolysis. Blood. 1995;86:1056–1061. [PubMed] [Google Scholar]

3. Kubala M.H., DeClerck Y.A. The plasminogen activator inhibitor-1 paradox in cancer: a mechanistic understanding. Cancer Metastasis Rev. 2019;38:483–492. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

4. Urano T. Recognition of plasminogen activator inhibitor type 1 as the primary regulator of fibrinolysis. Curr. Drug Targets. 2019;20:1695–1701. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

5. Wu Y.P. Analysis of thrombotic factors in severe acute respiratory syndrome (SARS) patients. Thromb. Haemost. 2006;96:100–101. [PubMed] [Google Scholar]

6. Goshua G. Endotheliopathy in COVID-19-associated coagulopathy: evidence from a single-centre, cross-sectional study. Lancet Haematol. 2020;7:e575–e582. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

7. Nougier C. Hypofibrinolytic state and high thrombin generation may play a major role in SARS-COV2 associated thrombosis. J. Thromb. Haemost. 2020;18:2215–2219. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

8. Cugno M. Complement activation and endothelial perturbation parallel COVID-19 severity and activity. J. Autoimmun. 2021;116:102560. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

9. D'Alonzo D. COVID-19 and pneumonia: a role for the uPA/uPAR system. Drug Discov. Today. 2020;25:1528–1534. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

10. Zuo Y. Plasma tissue plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor-1 in hospitalized COVID-19 patients. Sci. Rep. 2021;11:1580. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

11. Hofstra J.J. Nebulized fibrinolytic agents improve pulmonary fibrinolysis but not inflammation in rat models of direct and indirect acute lung injury. PLoS ONE. 2013;8 [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

12. Sillen M. Structural insights into the mechanism of a nanobody that stabilizes PAI-1 and modulates its activity. Int. J. Mol. Sci. 2020;21:5859. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

13. Vousden K.A. Discovery and characterisation of an antibody that selectively modulates the inhibitory activity of plasminogen activator inhibitor-1. Sci. Rep. 2019;9:1605. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

14. Rouch A. Small molecules inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 - an overview. Eur. J. Med. Chem. 2015;92:619–636. [PubMed] [Google Scholar]

15. Reinke A.A. Dual-reporter high-throughput screen for small-molecule in vivo inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 yields a clinical lead candidate. J. Biol. Chem. 2019;294:1464–1477. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

16. Kang S. IL-6 trans-signaling induces plasminogen activator inhibitor-1 from vascular endothelial cells in cytokine release syndrome. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2020;117:22351–22356. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

17. Guaraldi G. Tocilizumab in patients with severe COVID-19: a retrospective cohort study. Lancet Rheumatol. 2020;2:e474–e484. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

18. Medcalf R.L. Fibrinolysis and COVID-19: a plasmin paradox. J. Thromb. Haemost. 2020;18:2118–2122. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

19. Orfanos S. Observational study of the use of recombinant tissue-type plasminogen activator in COVID-19 shows a decrease in physiological dead space. ERJ Open Res. 2020;6:00455–02020. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Sumber

1.    Tahsin F. Kellici, Ewa S. Pilka, and Michael J. Bodkin. 2021. Therapeutic Potential of Targeting Plasminogen Activator Inhibitor-1 in COVID-19. Trends Pharmacol Sci. Jun; 42 (6). Published online 2021 Mar 26. 

2.    Orders of protein structure: primary, secondary, tertiary, and quaternary. Alpha helix and beta pleated sheet. https://www.khanacademy.org/science/biology/macromolecules/proteins-and-amino-acids/