Angiotensin receptor blocker sebagai Obat tentatif SARS-CoV-2

 Ringkasan

Pada saat menulis komentar ini (Februari 2020), epidemi coronavirus COVID-19 telah mengakibatkan lebih banyak kematian dibandingkan dengan gabungan epidemi koronavirus SARS dan MERS. Namun bantuan untuk menahan cepatnya penyebarannya dan mengurangi angka kematian yang tinggi sangat dibutuhkan. Mengembangkan vaksin untuk melawan virus SARS-CoV-2 dapat memakan waktu berbulan-bulan. Selain itu, vaksin berdasarkan peptida yang dikodekan oleh virus mungkin tidak efektif melawan epidemi coronavirus di masa depan, karena mutasi virus dapat membuat upayanya sia-sia. Memang, jenis virus influenza baru muncul setiap tahun, yang membutuhkan imunisasi baru. Saran sementara berdasarkan terapi yang ada, yang kemungkinan akan tahan terhadap mutasi coronavirus baru, adalah menggunakan penghambat angiotensin 1 (AT1R) yang tersedia, seperti losartan, sebagai terapi untuk mengurangi agresivitas dan mortalitas dari infeksi virus SARS-CoV-2 .

Gagasan ini didasarkan pada pengamatan bahwa enzim pengonversi angiotensin 2 (ACE2) sangat mungkin berfungsi sebagai tempat pengikatan untuk SARS-CoV-2, strain yang terlibat dalam epidemi COVID-19 saat ini, mirip dengan strain SARS-CoV yang terlibat dalam 2002-2003 epidemi SARS. Ulasan ini menguraikan gagasan untuk mempertimbangkan AT1R blocker sebagai pengobatan sementara untuk infeksi SARS-CoV-2, dan mengusulkan arahan penelitian berdasarkan pada pendataan catatan pasien klinis untuk menilai kelayakannya.

Kata Kunci: angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), AT1R blocker, COVID-19 epidemic, losartan, SARS-CoV-2

Latar Belakang

Pada saat menulis komentar ini (Februari 2020), jumlah kematian akibat epidemi COVID-19 yang disebabkan oleh coronavirus SARS-CoV-2, yang muncul pada akhir Desember 2019 di Wuhan, Tiongkok (Organisasi Kesehatan Dunia/WHO, 2019), telah melampaui gabungan angka kematian epidemi SARS tahun 2002-2003 dan epidemi MERS tahun 2013(Mahase, 2020). Epidemi ini tampaknya menyebar pada tingkat eksponensial, dengan periode dua kali lipat 1,8 hari, dan pada waktu itu ada kekhawatiran bahwa situasi ini mungkin akan berkembang menjadi skala pandemi (Cheng & Shan, 2020). Namun, tidak ada terapi SARS-CoV-2 yang tersedia saat ini, walaupun beberapa pilihan pengobatan yang menunggu validasi telah dipublikasikan, termasuk beberapa antivirus spektrum luas seperti favipiravir dan remdesivir (Beigel et al., 2019, Li & De Clercq, 2020), obat anti-malaria chloroquine (Gao, Tian, ​​& Yang, 2020), dan formula herbal tradisional Tiongkok (Luo et al., 2020). Solusi utamanya adalah, jelas, mengembangkan vaksin SARS-CoV ‐ 2 (Patel et al., 2020; Zhang & Liu, 2020). 

Namun, vaksin untuk SARS-CoV yang dikembangkan sejak wabah 18 tahun yang lalu belum terwujud menjadi produk yang disetujui secara resmi. Topik tersebut telah ditinjau secara rinci (de Wit, van Doremalen, Falzarano, & Munster, 2016) dan berada di luar cakupan komentar singkat ini. Selain itu, ada kekhawatiran tentang peningkatan penyakit akibat mediasi-vaksin, misalnya, karena imunopatologi paru pada tantangan dengan SARS-CoV (Tseng et al., 2012). Selain itu, bahkan setelah vaksin disetujui untuk digunakan untuk manusia, tingkat mutasinya virus tinggi yang berarti vaksin baru mungkin perlu dikembangkan untuk setiap wabah, mirip dengan situasi dengan vaksin influenza tahunan baru (Belongia et al., 2017). Di bawah ini, dijelaskan pilihan alternatif dimana apabila terbukti efektif, akan memungkinkan aplikasi yang cepat di klinik.

Hipotesis

Sebuah hipotesis baru-baru ini menyatakan bahwa inhibitor angiotensin receptor 1 (AT1R) mungkin bermanfaat untuk pasien yang terinfeksi COVID-19 yang mengalami pneumonia (Sun, Yang, Sun, & Su, 2020).  Namun, artikel tersebut hanya tersedia dalam bahasa Mandarin dengan abstrak bahasa Inggris yang tidak menjelaskan alasan logisnya selain gagasan bahwa sistem renin-angiotensin didysregulasi oleh SARS-CoV-2. Saran serupa yang mengusulkan pengobatan COVID - 19 pasien dengan AT1R blocker diajukan dalam "rapid online response" yang diposting secara online oleh British Medical Journal pada 4 Februari 2020 (Phadke & Saunik, 2020). Saran sementara ini didasarkan pada pengamatan bahwa SARS-CoV-2 menggunakan angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) sebagai receptor binding domain untuk Spike protein (Lu et al., 2020; Wan, Shang, Graham, Baric, & Li , 2020), mirip dengan strain coronavirus penyebab timbulnya epidemi SARS 2002-2003 (Dimitrov, 2003; Ge et al., 2013; Li et al., 2003; Prabakaran et al 2004; Turner, Hiscox, & Hooper, 2004) . Selain itu, receptor binding domain dari kedua virus corona ini kesamaan 72% identitas urutan asam amino, dan simulasi molekuler telah menunjukkan struktur 3D serupa (Chen, Guo, Pan, & Zhao, 2020). Namun, SARS‐CoV‐2 berisi loop yang berbeda dengan residu glikil yang fleksibel menggantikan residu prolyl yang kaku di SARS‐CoV, dan pemodelan molekul menunjukkan bahwa receptor binding domain SARS‐CoV‐2 memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk ACE2 dibandingkan dengan SARS‐CoV ( Chen et al., 2020).

Khususnya, angiotensin-converting enzyme (ACE) dan homolog dekatnya ACE2, sementara keduanya milik keluarga ACE dari dipeptidyl carboxydipeptidases, menyediakan dua fungsi fisiologis yang berlawanan. ACE memecah angiotensin I untuk menghasilkan angiotensin II, peptida yang mengikat dan mengaktifkan AT1R untuk menyempitkan pembuluh darah, sehingga meningkatkan tekanan darah. Dengan mengkerut, ACE2 menonaktifkan angiotensin II sambil menghasilkan angiotensin 1-7, sebuah heptapeptida yang memiliki fungsi vasodilator yang kuat melalui aktivasi Mas receptor nya (Santos et al., 2003), dan dengan demikian berfungsi sebagai regulator negatif dari sistem renin-angiotensin.  Aksi berlawanan ACE dan ACE2 ini baru-baru ini ditinjau oleh Smyth, Cañadas-Garre, Cappa, Maxwell, & McKnight, 2019.

Antagonis AT1R losartan dan olmesartan, yang biasa digunakan untuk mengurangi tekanan darah pada pasien hipertensi, terbukti meningkatkan ekspresi ACE2 jantung sekitar tiga kali lipat setelah perawatan kronis (28 hari) setelah infark miokard yang disebabkan oleh ligasi arteri koroner tikus (Ishiyama et al. , 2004). Losartan juga terbukti meningkatkan ekspresi ACE2 ginjal pada tikus yang diobati secara kronis (Klimas et al., 2015). Sesuai dengan pengamatan ini, kadar ACE2 urin yang lebih tinggi diamati pada pasien hipertensi yang diobati dengan antagonis AT1R olmesartan (Furuhashi et al., 2015). Secara keseluruhan, pengamatan ini menunjukkan bahwa blokade AT1R terus menerus menghasilkan peningkatan ACE2 pada tikus dan manusia.

Seperti dijelaskan di atas, ACE2 adalah binding site umum untuk SARS-CoV dari epidemi SARS 2002-2003 dan, kemungkinan besar, juga strain SARS-CoV-2 yang mendasari epidemi COVID-19 saat ini. Oleh karena itu, saran untuk mengobati pasien SARS dengan antagonis AT1R untuk meningkatkan ekspresi ACE2 mereka tampaknya berlawanan dengan intuisi. Namun, beberapa pengamatan dari studi tentang SARS-CoV, yang sangat mungkin relevan juga untuk SARS-CoV-2, tampaknya menyarankan sebaliknya. Telah ditunjukkan bahwa pengikatan Spike protein coronavirus ke ACE2, tempat pengikatan selulernya, mengarah pada penurunan regulasi ACE2, yang pada gilirannya menghasilkan produksi angiotensin yang berlebihan oleh enzim ACE yang terkait, sementara lebih sedikit ACE2 yang mampu mengubahnya menjadi vasodilator heptapeptide angiotensin 1-7. Ini pada gilirannya berkontribusi terhadap cedera paru-paru, karena AT1R yang dirangsang angiotensin menghasilkan peningkatan permeabilitas pembuluh darah paru, sehingga memediasi peningkatan patologi paru-paru (Imai et al., 2005; Kuba et al., 2005). Oleh karena itu, ekspresi ACE2 lebih tinggi setelah dilakukan pengobatan terus dengan AT1R blocker untuk pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2, sementara tampaknya paradoks, dapat melindungi mereka terhadap cedera paru-paru akut daripada menempatkan mereka pada risiko yang lebih tinggi untuk perkembangan SARS. Ini dapat dipertanggungjawabkan oleh dua mekanisme yang saling melengkapi: menghalangi aktivasi AT1R yang dimediasi angiotensin berlebihan yang disebabkan oleh infeksi virus, serta meningkatkan ACE2, sehingga mengurangi produksi angiotensin oleh ACE dan meningkatkan produksi vasodilator angiotensin 1-7. Aspek-aspek ini pada peran ACE2 yang tidak diregulasi dalam patogenesis SARS-CoV ditinjau secara rinci oleh de Wit et al., 2016. Kebetulan, setelah epidemi SARS-CoV tahun 2002-2003, ACE2 inhibitor disarankan sebagai terapi SARS (Huentelman et al. ., 2004; Turner et al., 2004); Namun, proposal ini belum mengarah ke obat baru.

Secara kebetulan, dalam konteks human immunodeficiency virus (HIV), telah ditunjukkan bahwa melindungi dari tingkat ekspresi yang lebih tinggi dari binding site HIV CCR5 dan CD4, bukannya meningkatkan, virulensi HIV.  Michel et al. melaporkan bahwa HIV menggunakan produk gen Nef awalnya untuk menghindari superinfeksi selama langkah pemasukan virus dengan menurunkan regulasi CCR5. Downregulasi yang diperantarai Nef ini meningkatkan tingkat endositosis CCR5 dan CD4, yang pada gilirannya memfasilitasi replikasi dan penyebaran HIV yang efisien, sehingga mendorong patogenesis AIDS (Michel, Allespach, Venzke, Fackfmicheller, & Keppler, 2005). Masih harus dipelajari jika mekanisme yang sebanding untuk menghindari superinfeksi telah berevolusi dalam coronavirus; dalam hal ini, saran untuk menerapkan pemblokir AT1R sebagai terapi SARS, bahkan jika mereka meningkatkan ekspresi situs pengikatan virus ACE2, tidak akan tampak paradoks.

Penggunaan Angiotensin receptor blocker

Losartan, telmisartan, olmesartan (dan antagonis AT1R tambahan) secara luas diterapkan di klinik sejak tahun 1990-an untuk mengendalikan hipertensi dan gangguan ginjal, dan dikenal sebagai obat aman yang jarang terlibat dalam kejadian obat yang merugikan (Deppe, Böger, Weiss, & Benndorf, 2010; McIntyre, Caffe, Michalak, & Reid, 1997). Namun, harus dicatat bahwa sekitar setengah dari pasien SARS-CoV menjadi hipotensi selama rawat inap mereka (Yu et al., 2006). Pada saat menulis komentar ini, tidak ada informasi lengkap yang tersedia tentang tingkat hipotensi di antara pasien SARS-CoV-2 yang dirawat di rumah sakit; Oleh karena itu terlalu dini untuk memperkirakan berapa persen pasien SARS dari epidemi yang sedang berlangsung dapat diobati dengan aman dengan AT1R blocker tanpa risiko hipotensi yang diperburuk.

Saran sementara untuk menerapkan antagonis AT1R seperti losartan dan telmisartan sebagai terapi SARS-CoV-2 untuk merawat pasien sebelum pengembangan sindrom pernapasan akut masih belum terbukti sampai dicoba. Pada saat menulis komentar singkat ini, akhir dari epidemi COVID-19 tidak terlihat dan tindakan drastis diperlukan (dan sedang dilakukan) untuk menahan penyebaran dan kematiannya. Oleh karena itu, pendekatan yang paling cepat untuk menilai kelayakannya adalah dengan menganalisis catatan pasien klinis dan menerapkan teknologi datamining untuk menentukan apakah pasien yang diresepkan dengan antagonis AT1R sebelum diagnosis mereka (untuk mengobati hipertensi, penyakit ginjal diabetes, atau indikasi lainnya) lebih baik. hasil penyakit. Selain itu, persentase orang yang diobati secara terus menerus dengan penghambat AT1R pada populasi umum harus dibandingkan dengan persentase di antara pasien yang dirawat di rumah sakit dari pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2 yang menunjukkan gejala serius. Jika persentase yang terakhir akan ditemukan secara signifikan lebih kecil, ini akan mendukung gagasan bahwa antagonis AT1R memberikan perlindungan dari gejala parah di antara individu yang terinfeksi SARS-CoV-2. Pengetahuan yang diperoleh dari pengumpulan catatan klinis semacam itu tampaknya penting untuk mengurangi mortalitas dan morbiditas SARS-CoV-2. Pada saat yang sama, upaya harus dilakukan untuk mengembangkan vaksin SARS-CoV-2.

Daftar Pustaka

Beigel, J. H., Nam, H. H., Adams, P. L., Krafft, A., Ince, W. L., ElKamary, S. S., & Sims, A. C. (2019). Advances in respiratory virus therapeutics—A meeting report from the 6th isirv Antiviral Group conference. Antiviral Research, 167, 45–67. https://doi.org/10.1016/j. antiviral.2019.04.006

Belongia, E. A., Skowronski, D. M., McLean, H. Q., Chambers, C., Sundaram, M. E., & De Serres, G. (2017). Repeated annual influenza vaccination and vaccine effectiveness: Review of evidence. Expert Review of Vaccines, 16(7), 1–14. https://doi.org/10.1080/14760584. 2017.1334554

Chen, Y., Guo, Y., Pan, Y., & Zhao, Z. J. (2020). Structure analysis of the receptor binding of 2019-nCoV. Biochemical and Biophysical Research Communications. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2020.02.071 [Epub ahead of print].

Cheng, Z. J., & Shan, J. (2020). 2019 Novel coronavirus: Where we are and what we know. Infection. https://doi.org/10.1007/s15010-020- 01401-y [Epub ahead of print].

Deppe, S., Böger, R. H., Weiss, J., & Benndorf, R. A. (2010). Telmisartan: A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, 6(7), 863–871. https://doi. org/10.1517/17425255.2010.494597

de Wit, E., van Doremalen, N., Falzarano, D., & Munster, V. J. (2016). SARS and MERS: Recent insights into emerging coronaviruses. Nature Reviews. Microbiology, 14(8), 523–534. https://doi.org/10.1038/ nrmicro.2016.81

Dimitrov, D. S. (2003). The secret life of ACE2 as a receptor for the SARS virus. Cell, 115(6), 652–653.

Gao, J., Tian, Z., & Yang, X. (2020). Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Bioscience Trends. https://doi.org/10. 5582/bst.2020.01047 [Epub ahead of print].

Furuhashi, M., Moniwa, N., Mita, T., Fuseya, T., Ishimura, S., Ohno, K., … Miura, T. (2015). Urinary angiotensin-converting enzyme 2 in hypertensive patients may be increased by olmesartan, an angiotensin II receptor blocker. American Journal of Hypertension, 28(1), 15–21. https://doi.org/10.1093/ajh/hpu086

Ge, X. Y., Li, J. L., Yang, X. L., Chmura, A. A., Zhu, G., Epstein, J. H., … Shi, Z. L. (2013). Isolation and characterization of a bat SARS-like coronavirus that uses the ACE2 receptor. Nature, 503(7477), 535–538. https://doi.org/10.1038/nature12711

Huentelman, M. J., Zubcevic, J., Hernández Prada, J. A., Xiao, X., Dimitrov, D. S., Raizada, M. K., & Ostrov, D. A. (2004). Structure-based discovery of a novel angiotensin-converting enzyme 2 inhibitor. Hypertension, 44(6), 903–906.

Imai, Y., Kuba, K., Rao, S., Huan, Y., Guo, F., Guan, B., … Penninger, J. M. (2005). Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure. Nature, 436(7047), 112–116.

Ishiyama, Y., Gallagher, P. E., Averill, D. B., Tallant, E. A., Brosnihan, K. B., & Ferrario, C. M. (2004). Upregulation of angiotensin-converting enzyme 2 after myocardial infarction by blockade of angiotensin II receptors. Hypertension, 43(5), 970–976.

Klimas, J., Olvedy, M., Ochodnicka-Mackovicova, K., Kruzliak, P., Cacanyiova, S., Kristek, F., … Ochodnicky, P. (2015). Perinatally administered losartan augments renal ACE2 expression but not cardiac or renal Mas receptor in spontaneously hypertensive rats. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 19(8), 1965–1974. https://doi.org/10. 1111/jcmm.12573

Kuba, K., Imai, Y., Rao, S., Gao, H., Guo, F., Guan, B., … Penninger, J. M. (2005). A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nature Medicine, 11(8), 875–879.

Li, G., & De Clercq, E. (2020). Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV). Nat Rev Drug Discov. https://doi.org/10.1038/ d41573-020-00016-0. [Epub ahead of print].

Li, W., Moore, M. J., Vasilieva, N., Sui, J., Wong, S. K., Berne, M. A., … Farzan, M. (2003). Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature, 426(6965), 450–454.

Lu, R., Zhao, X., Li, J., Niu, P., Yang, B., Wu, H., et al. (2020). Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: Implications for virus origins and receptor binding. Lancet. https://doi.org/10. 1016/S0140-6736(20)30251-8 [Epub ahead of print].

Luo, H., Tang, Q. L., Shang, Y. X., Liang, S. B., Yang, M., Robinson, N., & Liu, J. P. (2020). Can Chinese medicine be used for prevention of Corona virus disease 2019 (COVID-19)? A review of historical classics, research evidence and current prevention programs. Chinese Journal of Integrative Medicine. https://doi.org/10.1007/s11655-020-3192-6 [Epub ahead of print].

Mahase, E. (2020). Coronavirus covid-19 has killed more people than SARS and MERS combined, despite lower case fatality rate. BMJ. https://doi. org/10.1136/bmj.m641

McIntyre, M., Caffe, S. E., Michalak, R. A., & Reid, J. L. (1997). Losartan, an orally active angiotensin (AT1) receptor antagonist: A review of its efficacy and safety in essential hypertension. Pharmacology & Therapeutics, 74(2), 181–194.

Michel, N., Allespach, I., Venzke, S., Fackfmicheller, O. T., & Keppler, O. T. (2005). The Nef protein of human immunodeficiency virus establishes superinfection immunity by a dual strategy to downregulate cellsurface CCR5 and CD4. Current Biology, 15(8), 714–723.

Patel, A., Jernigan, D. B., & 2019-nCoV CDC Response Team. (2020). Initial public health response and Interim clinical guidance for the 2019 Novel Coronavirus Outbreak—United States, December 31, 2019-February 4, 2020. MMWR Morbidity and Mortality Weekly Report, 69(5), 140–146. https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6905e1

Phadke, M., & Saunik, S. (2020). Rapid response: Use of angiotensin receptor blockers such as Telmisartan, Losartsan in nCoV Wuhan Corona Virus infections—Novel mode of treatment. Response to the emerging novel coronavirus outbreak. BMJ 2020, 368, m406. https://doi.org/ 10.1136/bmj.m406

Prabakaran, P., Xiao, X., & Dimitrov, D. S. (2004). A model of the ACE2 structure and function as a SARS-CoV receptor. Biochemical and Biophysical Research Communications, 314(1), 235–241. 

Santos, R. A., Simoes e Silva, A. C., Maric, C., Silva, D. M., Machado, R. P., de Buhr, I., … Walther, T. (2003). Angiotensin-(1-7) is an endogenous ligand for the G protein-coupled receptor Mas. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 100(14), 8258–8263.

Smyth, L. J., Cañadas-Garre, M., Cappa, R. C., Maxwell, A. P., & McKnight, A. J. (2019). Genetic associations between genes in the renin–angiotensin–aldosterone system and renal disease: A systematic review and meta-analysis. BMJ Open, 9(4), e026777. https://doi.org/ 10.1136/bmjopen-2018-026777

Sun, M. L., Yang, J. M., Sun, Y. P., & Su, G. H. (2020). Inhibitors of RAS might be a good choice for the therapy of COVID-19 pneumonia. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi, 43(0), E014. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn. 1001-0939.2020.0014 [Epub ahead of print]. Chinese.

Tseng, C. T., Sbrana, E., Iwata-Yoshikawa, N., Newman, P. C., Garron, T., Atmar, R. L., … Couch, R. B. (2012). Immunization with SARS coronavirus vaccines leads to pulmonary immunopathology on challenge with the SARS virus. PLoS One, 7(4), e35421. https://doi.org/10. 1371/journal.pone.0035421

Turner, A. J., Hiscox, J. A., & Hooper, N. M. (2004). ACE2: from vasopeptidase to SARS virus receptor. Trends in Pharmacological Sciences, 25(6), 291–294.

Wan, Y., Shang, J., Graham, R., Baric, R. S., & Li, F. (2020). Receptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: An analysis based on decade-long structural studies of SARS. J Virol. https://doi.org/10. 1128/JVI.00127-20 [Epub ahead of print]. World Health Organization. 2019. Coronavirus disease (COVID-19) outbreak. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019

Yu, C. M., Wong, R. S., Wu, E. B., Kong, S. L., Wong, J., Yip, G. W., … Sung, J. J. (2006). Cardiovascular complications of severe acute respiratory syndrome. Postgraduate Medical Journal, 82(964), 140–144.

Zhang, L., & Liu, Y. (2020). Potential Interventions for Novel Coronavirus in China: A systematic review. Journal of Medical Virology. https://doi. org/10.1002/jmv.25707 [Epub ahead of print].

Sumber:

David Gurwitz. 27 February 2020. Angiotensin receptor blockers as tentative SARS-CoV-2 Therapeutics.  Commentary.  Drug Dev Res. 2020:1-4.  DOI:10.1002/ddr.21656