Bahaya Respons Antibodi COVID-19 Suboptimal

 Potensi Bahayanya Respons Antibodi COVID-19 yang Suboptimal

 

Ada kebutuhan yang sangat mendesak akan terapi dan vaksin yang efektif untuk SARS-CoV-2 untuk mengurangi krisis ekonomi yang berkembang yang terjadi akibat Pembatasan Sosial Berskala Besar (PSBB).  Vaksin dikembangkan dengan kecepatan yang belum pernah terjadi sebelumnya dan sudah dalam uji klinis, tanpa pengujian praklinis untuk baik keamanannya maupun efikasinya. Namun demikian, evaluasi keamanan calon vaksin tidak boleh diabaikan.

Dalam pencarian pengobatan untuk COVID-19, banyak peneliti memusatkan perhatian mereka pada protein spesifik yang memungkinkan virus menginfeksi sel manusia. Disebut sebagai enzim pengubah angiotensin 2, atau “reseptor” angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), protein tersebut menyediakan titik masuk bagi virus corona untuk masuk dan menginfeksi berbagai macam sel manusia.

 

SARS-CoV-2 dan SARS-CoV berbagi identitas sekuens 79,6%, menggunakan reseptor ACE2 dan menyebabkan sindrom pernapasan akut yang serupa.  Dengan demikian, wawasan utama dari studi tentang tanggapan kekebalan terhadap SARS-CoV harus dipertimbangkan ketika mengembangkan vaksin untuk SARS-CoV-2. Yang terpenting, meskipun titer antibodi umumnya digunakan sebagai korelasi perlindungan, titer antibodi yang tinggi dan serokonversi dini dilaporkan berkorelasi dengan tingkat keparahan penyakit pada pasien SARS ¹ .

 

Kualitas dan kuantitas respons antibodi menentukan hasil fungsional. Antibodi afinitas tinggi dapat menimbulkan netralisasi dengan mengenali epitop virus tertentu.  Antibodi penetral didefinisikan secara in vitro berdasarkan kemampuannya untuk memblokir masuknya virus, fusi atau keluarnya virus. In vivo, antibodi penetral dapat berfungsi tanpa mediator tambahan, meskipun daerah Fc diperlukan untuk netralisasi virus influenza ² .  Dalam kasus SARS-CoV, viral docking pada ACE2 pada sel inang diblokir saat menetralkan antibodi, misalnya, mengenali reseptor-binding domain (RBD) pada spike (S) protein ³ . Fusi virus yang dimediasi protein S dapat diblokir dengan antibodi penetral yang menargetkan domain heptad repeat 2 (HR2) ³ . Selain itu, antibodi penetral dapat berinteraksi dengan komponen kekebalan lainnya, termasuk komplemen, fagosit, dan sel pembunuh alami.  Respons efektor ini dapat membantu pembersihan patogen, dengan keterlibatan fagosit yang terbukti meningkatkan pembersihan SARS-CoV ⁴  yang dimediasi oleh antibodi.  Namun, dalam kasus yang jarang terjadi, antibodi spesifik patogen dapat meningkatkan patologi, menghasilkan fenomena yang dikenal sebagai antibody dependent enhanchment (ADE).

 

ANTIBODY-DEPENDENT ENHANCEMENT (ADE)

 

Meskipun antibodi umumnya bersifat protektif dan bermanfaat, fenomena ADE didokumentasikan untuk virus dengue dan virus lainnya. Pada infeksi SARS-CoV, ADE dimediasi oleh keterlibatan reseptor Fc (FcRs) yang diekspresikan pada sel kekebalan yang berbeda, termasuk monosit, makrofag, dan sel B ^5 , 6 . Antibodi spesifik SARS-CoV yang sudah ada sebelumnya dapat mendorong masuknya virus ke dalam sel pengekspres FcR. Proses ini tidak bergantung pada ekspresi ACE2 dan pH dan protease endosom, menunjukkan jalur seluler yang berbeda dari entri virus yang dimediasi ACE2 dan FcR ⁶ . Tidak ada bukti bahwa ADE memfasilitasi penyebaran SARS-CoV pada Inang (host) yang terinfeksi. Faktanya, infeksi makrofag melalui ADE tidak menghasilkan replikasi dan pelepasan virus yang produktif ⁷ . Sebaliknya, internalisasi kompleks imun antibodi virus dapat meningkatkan inflamasi dan kerusakan jaringan dengan mengaktifkan sel myeloid melalui FcRs ⁵ . Virus yang dimasukkan ke dalam endosom melalui jalur ini kemungkinan akan melibatkan reseptor RNA-sensing Toll-like receptor (TLR) TLR3, TLR7 dan TLR8.  Penyerapan dari SARS-CoV melalui ADE di makrofag menyebabkan produksi peningkatan TNF dan IL-6 (ref. ⁵ ).  Pada tikus yang terinfeksi SARS-CoV, ADE dikaitkan dengan penurunan kadar sitokin antiinflamasi IL-10 dan TGFβ dan peningkatan kadar pro-inflammatory chemokines CCL2 dan CCL3 (ref. ⁸ ).  Selain itu, imunisasi primata non-manusia dengan virus modified vaccinia Ankara (MVA) pengkodean full-length S protein dari SARS-CoV dipromosikan aktivasi makrofag alveolar, menyebabkan cedera paru akut ⁹ .

 

ANTIBODI PELINDUNG VERSUS ANTIBODI PATOGEN

Berbagai faktor menentukan apakah antibodi menetralkan virus dan melindungi inang atau menyebabkan ADE dan peradangan akut. Ini termasuk spesifisitas, konsentrasi, afinitas dan isotipe antibodi. Vaksin vektor virus SARS-CoV yang mengkode protein Spike (S) dan protein nukleokapsid (N) memprovokasi IgG anti-S dan anti-N pada tikus yang diimunisasi, pada tingkat yang sama.  Namun, setelah ditantang ulang, tikus yang diimunisasi protein N menunjukkan peningkatan regulasi yang signifikan dari sekresi sitokin proinflamasi, peningkatan infiltrasi paru neutrofil dan eosinofil, dan patologi paru yang lebih parah ⁸ .  Demikian pula, antibodi yang menargetkan epitop berbeda pada protein S dapat bervariasi dalam potensinya untuk menginduksi netralisasi atau ADE. Misalnya, antibodi yang reaktif terhadap domain RBD atau domain HR2 dari protein S menginduksi respons antibodi pelindung yang lebih baik pada primata non-manusia, sedangkan antibodi khusus untuk epitop protein S lainnya dapat menginduksi ADE ¹⁰ . Data in vitro menunjukkan bahwa untuk sel yang mengekspresikan FcR, ADE terjadi ketika antibodi ada pada konsentrasi rendah tetapi meredam pada kisaran konsentrasi tinggi.  Sementara itu, peningkatan konsentrasi antibodi mendorong netralisasi SARS-CoV dengan memblokir masuknya virus ke dalam sel inang ⁶ .  Untuk virus lain, antibodi afinitas tinggi yang mampu memblokir pengikatan reseptor cenderung tidak menimbulkan ADE.

 

a. Dalam netralisasi virus yang dimediasi antibodi, antibodi penawar yang mengikat domain pengikat reseptor (RBD) dari protein lonjakan virus, serta domain lainnya, mencegah virus menempel ke reseptor masuknya, ACE2.

 

b. Dalam peningkatan infeksi yang bergantung pada antibodi, antibodi non-neutralizing berkualitas rendah, kuantitas rendah mengikat partikel virus melalui domain Fab. Reseptor Fc (FcRs) yang diekspresikan pada monosit atau makrofag mengikat domain Fc dari antibodi dan memfasilitasi masuknya virus dan infeksi.

 

c. Dalam peningkatan kekebalan yang dimediasi antibodi, kualitas rendah, kuantitas rendah, antibodi non-neutralizing mengikat partikel virus.  Setelah keterlibatan oleh domain Fc pada antibodi, mengaktifkan FcR dengan ITAM memulai pensinyalan untuk meningkatkan sitokin pro-inflamasi dan menurunkan regulasi sitokin anti-inflamasi.  Kompleks kekebalan dan RNA virus dalam endosom dapat memberi sinyal melalui Toll-like receptor 3 (TLR3), TLR7 dan / atau TLR8 untuk mengaktifkan sel inang, menghasilkan imunopatologi.

 

Dalam model netralisasi 'serangan ganda', efek pemblokiran virus berkorelasi dengan jumlah antibodi yang melapisi virion, yang secara kolektif dipengaruhi oleh konsentrasi dan afinitas antibodi ¹¹ .  Antibodi monoklonal dengan afinitas yang lebih tinggi untuk protein envelope (E) dari West Nile Virus (WNV) menginduksi perlindungan yang lebih baik pada tikus yang menerima dosis mematikan WNV ¹¹ .  Untuk konsentrasi antibodi tertentu dan domain penargetan tertentu, stoikiometri keterlibatan antibodi pada virion bergantung pada kekuatan interaksi antara antibodi dan antigen.  ADE diinduksi ketika stoikiometri di bawah ambang batas netralisasi.  Oleh karena itu, antibodi afinitas yang lebih tinggi dapat mencapai ambang tersebut pada konsentrasi yang lebih rendah dan memediasi perlindungan yang lebih baik ¹¹ .

Isotipe antibodi mengontrol fungsi efektornya.  IgM dianggap lebih pro-inflamasi karena mengaktifkan komplemen secara efisien.  Subkelas IgG memodulasi respon imun melalui keterlibatan FcR yang berbeda.  Sebagian besar sinyal Fc signal R melalui ITAM, tetapi FcγRIIb mengandung ITIM pada ekor sitoplasma yang memediasi respons anti-inflamasi.  Ekspresi ektopik FcγRIIa dan FcγRIIb, tetapi tidak dari FcγRI atau FcγRIIIa, menginduksi ADE infeksi SARS-CoV ⁶ .  Polimorfisme alelik pada FcγRIIa berhubungan dengan patologi SARS, dan individu dengan isoform FcγRIIa yang terikat pada IgG1 dan IgG2 ditemukan mengembangkan penyakit yang lebih parah daripada individu dengan FcγRIIa yang hanya berikatan dengan IgG2 (ref. ¹² ).

 

PENDEKATAN VAKSIN

Sangat penting untuk menentukan vaksin dan adjuvan mana yang dapat menimbulkan respons antibodi pelindung terhadap SARS-CoV-2. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa imunisasi tikus dengan seluruh SARS-CoV ¹³  yang tidak aktif, imunisasi rhesus macaques ⁹ dengan protein S berkode MVA dan imunisasi tikus dengan vaksin DNA yang mengkode protein S panjang penuh ¹⁴ dapat menginduksi ADE atau eosinofil- imunopatologi yang dimediasi sampai batas tertentu, mungkin karena kualitas dan kuantitas produksi antibodi yang rendah. Selain itu, kita perlu mempertimbangkan apakah suatu vaksin aman dan efektif pada inang yang sudah tua. Misalnya, vaksin SARS-CoV yang dilemahkan ganda gagal memicu respons antibodi penawar pada tikus berusia tua ¹³.  Lebih jauh lagi, meskipun vaksin SARS-CoV yang dilemahkan ganda yang mengandung tawas menimbulkan titer antibodi yang lebih tinggi pada tikus tua, vaksin ini mengarahkan subkelas IgG ke arah IgG1 daripada IgG2, yang dikaitkan dengan respons imun tipe T helper 2 (T _H 2), peningkatan eosinofilia dan patologi paru ¹³ . Sebaliknya, penelitian pada tikus menunjukkan bahwa subunit atau vaksin peptida yang memfokuskan respons antibodi terhadap epitop spesifik dalam RBD protein S memberikan respons antibodi pelindung ³ . Selain itu, vaksin SARS-CoV hidup yang dilemahkan menginduksi respons imun pelindung pada tikus berusia tua ¹⁵ .  Rute pemberian vaksin selanjutnya dapat mempengaruhi efikasi vaksin.  Dibandingkan dengan rute intramuskular, pemberian vaksin virus rekombinan terkait adeno rekombinan yang mengkode SARS-CoV RBD secara intranasal menginduksi titer IgA mukosa paru-paru yang lebih tinggi secara signifikan dan mengurangi patologi paru setelah tantangan dengan SARS-CoV ³ .

 

KESIMPULAN

Saat ini terdapat beberapa kandidat vaksin (termasuk vaksin asam nukleat, vaksin vektor virus, dan vaksin subunit) dalam tahap uji praklinis dan klinis saat para peneliti dan lembaga dari seluruh dunia berkumpul untuk mempercepat pengembangan vaksin SARS-CoV-2. Studi terbaru tentang respons antibodi pada pasien dengan COVID-19 telah menghubungkan titer anti-N IgM dan IgG yang lebih tinggi pada semua titik-titik waktu setelah timbulnya gejala dengan hasil penyakit yang lebih buruk ¹⁶ .  Selain itu, titer anti-S dan anti-N IgG dan IgM yang lebih tinggi berkorelasi dengan pembacaan klinis yang lebih buruk dan usia yang lebih tua ¹⁷ , menunjukkan efek yang berpotensi merusak dari antibodi pada beberapa pasien.  Namun, 70% pasien yang pulih dari COVID-19 ringan memiliki antibodi penetral terukur yang bertahan saat kembali ke rumah sakit ¹⁸ .  Jadi, wawasan yang diperoleh dari mempelajari fitur antibodi yang berkorelasi dengan pemulihan sebagai lawan dari memburuknya penyakit akan menginformasikan jenis antibodi untuk dinilai dalam studi vaksin.  Kami berpendapat bahwa ADE harus diberikan pertimbangan penuh dalam evaluasi keamanan calon vaksin yang muncul untuk SARS-CoV-2.  Selain pendekatan vaksin, antibodi monoklonal dapat digunakan untuk mengatasi virus ini.  Tidak seperti antibodi yang diinduksi oleh vaksin, antibodi monoklonal dapat direkayasa dengan presisi molekuler.  Antibodi penetral yang aman dan efektif dapat diproduksi dalam skala massal untuk dikirimkan ke populasi di seluruh dunia dalam beberapa bulan mendatang.

 

DAFTAR PUSTAKA

1.Lee, N. et al. Anti-SARS-CoV IgG response in relation to disease severity of severe acute respiratory syndrome. J. Clin. Virol. 35, 179–184 (2006). 

2.DiLillo, D. J. et al. Broadly neutralizing anti-influenza antibodies require Fc receptor engagement for in vivo protection. J. Clin. Invest. 126, 605–610 (2016). 

3.Du, L. et al. The spike protein of SARS-CoV — a target for vaccine and therapeutic development. Nat. Rev. Microbiol. 7, 226–236 (2009). 

4.Yasui, F. et al. Phagocytic cells contribute to the antibody-mediated elimination of pulmonary-infected SARS coronavirus. Virology 454, 157–168 (2014). 

5.Wang, S. F. et al. Antibody-dependent SARS coronavirus infection is mediated by antibodies against spike proteins. Biochem. Biophys. Res. Commun. 451, 208–214 (2014). 

6.Jaume, M. et al. Anti-severe acute respiratory syndrome coronavirus spike antibodies trigger infection of human immune cells via a pH- and cysteine protease-independent FcγR pathway. J. Virol. 85, 10582–10597 (2011). 

7.Yip, M. S. et al. Antibody-dependent enhancement of SARS coronavirus infection and its role in the pathogenesis of SARS. Hong Kong Med. J. 22, 25–31 (2016). 

8.Yasui, F. et al. Prior immunization with severe acute respiratory syndrome (SARS)-associated coronavirus (SARS-CoV) nucleocapsid protein causes severe pneumonia in mice infected with SARS-CoV. J. Immunol. 181, 6337–6348 (2008). 

9.Liu, L. et al. Anti-spike IgG causes severe acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS-CoV infection. JCI Insight 4, e123158 (2019). 

10.Wang, Q. et al. Immunodominant SARS coronavirus epitopes in humans elicited both enhancing and neutralizing effects on infection in non-human primates. ACS Infect. Dis. 2, 361–376 (2016). 

11.Pierson, T. C. et al. Structural insights into the mechanisms of antibody-mediated neutralization of flavivirus infection: implications for vaccine development. Cell Host Microbe 4, 229–238 (2008). 

12.Yuan, F. F. et al. Influence of FcγRIIA and MBL polymorphisms on severe acute respiratory syndrome. Tissue Antigens 66, 291–296 (2005). 

13. Bolles, M. et al. A double-inactivated severe acute respiratory syndrome coronavirus vaccine provides incomplete protection in mice and induces increased eosinophilic proinflammatory pulmonary response upon challenge. J. Virol. 85, 12201–12215 (2011). 

14.Yang, Z.-y. et al. Evasion of antibody neutralization in emerging severe acute respiratory syndrome coronaviruses. Proc. Natl Acad. Sci. USA 102, 797 (2005). 

15.Graham, R. L. et al. A live, impaired-fidelity coronavirus vaccine protects in an aged, immunocompromised mouse model of lethal disease. Nat. Med. 18, 1820–1826 (2012). 

16.Tan, W. et al. Viral kinetics and antibody responses in patients with COVID-19. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/ 2020.03.24.20042382 (2020). 

17. Jiang, H.-w. et al. Global profiling of SARS-CoV-2 specific IgG/IgM responses of convalescents using a proteome microarray. Preprint at medRxiv https://doi.org/ 10.1101/2020.03.20.20039495 (2020). 

18. Wu, F. et al. Neutralizing antibody responses to SARS-CoV-2 in a COVID-19 recovered patient cohort and their implications. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2020.03.30. 20047365 (2020).

 

Sumber:

Akiko Iwasaki and Yexin Yang. 2020.  The potential danger of suboptimal antibody responses in COVID-19.  Nature Review Immunol. 20, 339-341 (2020).

Potensi Bahaya Vaksin COVID-19 Terkait ADE

 

Para Peneliti Vaksin COVID-19 Pantau Potensi Bahaya Vaksin COVID-19 Terkait Antibody-Dependent Enhancement (ADE)

Tidak ada bukti bahwa salah satu vaksin virus corona yang dikembangkan memperburuk infeksi virus corona daripada memberikan kekebalan padanya, tetapi fenomena tersebut adalah sesuatu yang terus dipantau oleh para ilmuwan.

 

Peneliti vaksin COVID-19 mulai memperhatikan pengaruh peningkatan kekebalan tubuh yang justru dapat meningkatkan penyakit daripada melindungi dari infeksi berikutnya. Peneliti menyebutnya sebagai “peningkatan yang bergantung pada antibodi”, atau Antibody-Dependent Enhancement/ADE.

 

Serangkaian penelitian pada sel, hewan, dan manusia akhirnya memunculkan penjelasan yang mungkin: antibodi yang dibuat selama infeksi pertama kali dapat, dalam keadaan yang sangat spesifik, akhirnya meningkatkan penyakit daripada melindungi dari infeksi berikutnya. Peneliti menyebut ini “peningkatan yang bergantung pada antibodi”, atau Antibody-Dependent Enhancement/ADE.

 

Hingga saat ini, seperti dikutip dari the-scientist.com, tidak ada bukti bahwa salah satu vaksin virus corona yang dikembangkan memperburuk infeksi virus corona daripada memberikan kekebalan padanya, tetapi fenomena tersebut adalah sesuatu yang terus dipantau oleh para ilmuwan.

 

KASUS DENGUE TERKAIT ADE

 

Kebanyakan orang yang tertular virus dengue, virus RNA yang ditularkan oleh nyamuk, mengalami gejala ringan atau tidak sama sekali. Dalam beberapa kasus, dapat menyebabkan penyakit parah yang dikenal sebagai demam berdarah, dengan pendarahan, pembekuan darah yang tidak normal, dan pembuluh darah yang bocor yang terkadang dapat menyebabkan penurunan tekanan darah secara drastis dan peredaran darah runtuh.

Anehnya, pada tahun 1960-an, ilmuwan angkatan darat AS di Thailand melihat kondisi yang mengancam nyawa ini terjadi paling sering pada dua populasi: bayi yang pertama kali terinfeksi lahir dari ibu yang kebal demam berdarah, dan anak-anak yang pernah mengalami infeksi ringan atau tanpa gejala, dan kemudian tertular virus untuk kedua kalinya. Skenario menakutkan mulai terjadi: infeksi kedua terkadang lebih buruk daripada yang pertama.

 

APA YANG DIMAKSUD ADE ?

 

ADE singkatan Antibody-Dependent Enhancement adalah salah satu bentuk peningkatan kekebalan, sekelompok fenomena yang kurang dipahami yang terjadi ketika komponen sistem kekebalan kita yang biasanya melindungi terhadap infeksi virus entah bagaimana berakhir menjadi bumerang.

Ini menjadi perhatian dalam situasi ketika orang terus-menerus terinfeksi kembali dengan patogen tertentu, dan dengan vaksin yang bekerja dengan menyuntikkan bagian kecil virus untuk meniru infeksi pertama. Beberapa imunisasi, seperti yang melawan respiratory syncytial virus (RSV), telah diamati di masa lalu untuk memperburuk keadaan penyakit ketika orang yang divaksinasi tertular virus.

 

Sejauh yang diketahui para peneliti, kasus seperti itu sangat jarang terjadi pada virus. Untuk SARS-CoV-2, tidak jelas apakah ada bentuk peningkatan kekebalan yang dapat berperan dalam infeksi atau vaksin yang sedang dikembangkan, tetapi sejauh ini belum ada bukti.

“Ini hanya risiko teoretis, tetapi orang-orang sangat berhati-hati untuk memastikan bahwa risiko ini tidak menjadi kenyataan,” catat Paul-Henri Lambert, ahli imunologi dan ahli vaksin pensiunan dari Universitas Jenewa yang sekarang menjadi penasihat di pusat universitas vaksinologi dan konsultasi untuk proyek kolaboratif multinasional peneliti tentang evaluasi keamanan calon vaksin.

“Dengan COVID-19, kami memiliki penyakit yang pada delapan puluh persen orangnya selektif ringan. Jadi yang tidak Anda inginkan adalah memberikan vaksin yang tidak akan melindungi dengan baik dan dalam persentase tertentu orang memperburuk penyakit. ” lanjutnya.

 

BELUM ADA BUKTI UNTUK PENINGKATAN KETERGANTUNGAN ANTIBODI PADA COVID-19

 

Demam berdarah tetap menjadi studi terbaik dan salah satu dari sedikit contoh ADE yang solid. Hal ini diperkirakan terjadi di komunitas yang memiliki beberapa jenis virus demam berdarah yang beredar.

Meskipun antibodi terhadap satu jenis demam berdarah biasanya dapat diandalkan untuk melindungi dari jenis tersebut, keadaan dapat menjadi kacau saat antibodi tersebut menghadapi jenis demam berdarah yang berbeda. Alih-alih menetralkan virus — yaitu, mengikat dan memblokir protein yang dibutuhkan patogen untuk memasuki sel inang — antibodi hanya mengikat virus tanpa menetralkannya.

“Itu bisa menjadi masalah ketika sel-sel kekebalan, seperti makrofag, berlabuh ke ujung ekor antibodi menggunakan reseptor khusus yang dikenal sebagai reseptor Fc — yang sering mereka lakukan untuk membersihkan puing-puing antibodi-virus. Karena virus dengue dapat menggunakan reseptor Fc untuk menginfeksi sel, jika antibodi tidak menonaktifkan patogen, mereka akhirnya membantu virus memasuki makrofag untuk menginfeksi sel, gaya kuda Troya,” jelas Dennis Burton, seorang ahli mikrobiologi di Scripps Research Institute di California.

 

Ini memperkuat replikasi virus, berpotensi mendorong sistem kekebalan tubuh menjadi over-drive dan membuka jalan bagi penyakit yang parah.

“Itulah ciri khas ADE, pada dasarnya. . . Anda membuat infeksi lebih mudah, Anda menginfeksi lebih banyak sel, Anda membuat penyakit semakin parah. ” lanjutnya.

Namun masih banyak pertanyaan seputar ADE dan mekanismenya. Tidak sepenuhnya jelas, misalnya, apakah antibodi adalah satu-satunya efektor ADE, atau apakah bagian lain dari sistem kekebalan juga berperan. Juga tidak dapat dipastikan apakah yang paling penting adalah karakteristik non-penetralisir dari antibodi — bisa jadi antibodi penetral juga dapat memungkinkan virus menginfeksi makrofag jika jumlahnya tidak cukup banyak untuk memblokir semua protein utama di seluruh permukaan virus.

 

“Mungkin antibodi apa pun akan meningkat jika Anda mendapatkannya dengan dosis yang tidak berhasil,” catat James Crowe, ahli imunologi di Vanderbilt University Medical Center.

“Ini sangat sulit dipelajari pada manusia.” terangnya.

 

BUKTI ADE SECARA IN VITRO PADA VIRUS EBOLA, HIB, SARS, DAN MERS

 

Bukti kuat ADE pada infeksi virus alami hanya ada pada virus dengue dan beberapa kerabatnya. Ada beberapa virus lain di mana ADE telah didemonstrasikan secara in vitro — dalam eksperimen yang mencampurkan makrofag atau sel serupa dengan antibodi dan virus dan melihat apakah virus mampu menginfeksi sel meskipun terdapat antibodi, jelas Crowe.

Eksperimen semacam itu telah menemukan petunjuk ADE dengan virus termasuk virus Ebola, HIV, dan virus korona seperti SARS dan MERS. Namun, masih menjadi misteri sejauh mana hal ini terjadi pada organisme hidup dengan adanya sistem kekebalan yang berfungsi.

“Sistem kekebalan biasanya mengatur hal-hal untuk keuntungan Anda. Saya tidak mengatakan bahwa ADE tidak terjadi di dalam tubuh — saya hanya mengatakan bahwa sulit untuk menjembatani hasil di tabung reaksi dengan apa yang terjadi di dalam tubuh, “kata Crowe.

Belum jelas apakah SARS-CoV-2 mampu menginfeksi makrofag. Meskipun beberapa ilmuwan dilaporkan telah menemukan protein virus di dalam makrofag, apakah itu benar-benar menginfeksi dan bereplikasi di makrofag di dalam tubuh “adalah sesuatu yang coba ditentukan oleh para peneliti sekarang,” kata Crowe.

 

Barney Graham, wakil direktur National Institute of Allergy and Infectious Diseases’s Vaccine Research Center, yang bekerja sama dengan perusahaan Moderna dalam vaksin virus corona, mengatakan kepada PNAS bulan lalu bahwa dia meragukan mekanisme DBD dari ADE akan berlaku untuk SARS-CoV- 2 karena virus Corona terutama menargetkan reseptor ACE2, bukan Fc, dan memiliki patogenesis yang sangat berbeda dibandingkan dengan keluarga demam berdarah. Dan bahkan untuk SARS asli yang menyebabkan wabah pada tahun 2003, eksperimen in vitro menunjukkan bahwa virus itu dapat menginfeksi garis sel manusia menggunakan reseptor Fc, tetapi virus tidak berkembang biak menjadi partikel yang menular, tulis Graham dalam artikel perspektif di Science.

 

Secara teoritis mungkin bahwa infeksi yang disebabkan oleh virus korona lain dapat menghasilkan antibodi dalam darah orang dan menyebabkan ADE setelah terinfeksi SARS-CoV-2, tetapi sejauh ini hanya ada sedikit bukti, catat Crowe. Dan pada prinsipnya, beberapa pasien COVID-19 dapat mengembangkan antibodi yang tidak menetralkan, atau menghasilkan antibodi penawar pada konsentrasi yang tidak mencukupi, dan kemudian mengembangkan gejala yang parah setelah mereka terinfeksi untuk kedua kalinya.

Tetapi beberapa infeksi ulang SARS-CoV-2 yang dilaporkan telah ditemukan karena tes yang salah. Dan dua pracetak muncul minggu lalu yang menunjukkan bahwa pada pasien AS yang menerima transfusi plasma darah yang mengandung antibodi dari penyintas COVID-19, pengobatan tersebut tidak memperburuk penyakit, mendukung argumen melawan ADE.

 

PERAN ADE DALAM PENGEMBANGAN VAKSIN

 

Namun demikian, ADE adalah kemungkinan yang terus diawasi oleh para ilmuwan vaksin, sebagian karena pengalaman dengan vaksin lain. Ketika para peneliti pada tahun 1990-an menguji vaksin terhadap peritonitis menular kucing, penyakit virus korona yang langka dan biasanya fatal pada kucing, anak kucing yang divaksinasi mati lebih cepat daripada anak kucing yang tidak divaksinasi setelah terpapar virus.

Kekhawatiran semacam itu telah mendorong beberapa ilmuwan untuk mempertimbangkan kembali desain vaksin. Satu penjelasan mengapa beberapa vaksin virus corona kucing awal menyebabkan ADE tidak menggunakan target vaksin yang tepat, atau targetnya tidak cukup spesifik. Ini dapat menghasilkan antibodi yang menargetkan bagian-bagian virus tanpa memblokir situs spesifik pada protein lonjakannya yang digunakannya untuk menginfeksi sel —receptor-binding domain (RBD).

 

Inilah salah satu alasan mengapa beberapa peneliti, termasuk ahli mikrobiologi dan ahli vaksinasi Maria Bottazzi dari Baylor College of Medicine di Houston, secara khusus mengejar RBD sebagai target vaksin – untuk menghindari kemungkinan menghasilkan antibodi non-penetral.

“Jika Anda hanya memberi sistem kekebalan satu-satunya pilihan untuk membuat antibodi ke domain pengikat reseptor, maka Anda secara drastis membatasi kemungkinan memicu ADE,” jelas rekannya, ahli imunologi David Corry.

Burton mengatakan tes vaksin pada model hewan akan membantu para peneliti memahami kemungkinan ADE terjadi dalam vaksin COVID-19, meskipun itu tidak akan menjadi bukti konklusif sampai tes klinis pada manusia dilakukan. Yang menggembirakan, beberapa studi vaksin pendahuluan baru-baru ini tidak menemukan bukti ADE.

 

Dalam artikel pracetak April, tim peneliti dari AS dan China menunjukkan bahwa menyuntikkan tikus dengan protein RBD SARS-CoV-2 memicu ledakan antibodi penawar, yang tidak menyebabkan ADE ketika dicampur dengan virus dan sel pengekspres Fc secara in vitro. . Selain itu, bahkan seluruh vaksin virus yang tidak aktif baru-baru ini diuji oleh para peneliti China pada empat kera yang dilindungi dari paparan SARS-CoV-2, dan para peneliti tidak menemukan bukti ADE.

Selama ini adalah vaksin yang bagus dengan target spesifik yang menginduksi respons antibodi penetral yang kuat, kecil kemungkinan kita akan melihat ADE,

“Tentu saja tidak umum,” kata Crowe.

“Hanya jika Anda memiliki vaksin atau antibodi yang tidak efektif, Anda mungkin melihat [ADE]. Dan tidak ada yang mau memajukan [kandidat] itu, jadi itulah mengapa saya optimis. “lanjutnya.

 

MEKANISME LAIN PENINGKATAN KEKEBALAN DALAM VAKSIN

 

Bottazzi mengatakan dia berpikir proses yang melibatkan komponen lain dari sistem kekebalan mungkin lebih relevan untuk masalah vaksin SARS-CoV-2 daripada ADE.

Rute yang berbeda untuk peningkatan kekebalan muncul ke permukaan pada tahun 1960 selama uji klinis di mana anak-anak kecil diimunisasi dengan vaksin virus yang tidak aktif secara keseluruhan terhadap virus pernapasan syncytial (respiratory syncytial virus/RSV).

 

Ketika anak-anak tertular RSV secara alami beberapa bulan setelah vaksinasi, mereka yang diimunisasi menjadi jauh lebih sakit daripada mereka yang tidak. Faktanya, dalam satu percobaan, 80 persen anak dalam kelompok termuda harus dirawat di rumah sakit, dan dua meninggal.

Sindrom yang dikembangkan anak-anak yang dirawat di rumah sakit disebut penyakit pernapasan yang ditingkatkan terkait vaksin (enhanced respiratory disease/ERD), dan terkait dengan dua fenomena imunologis, jelas Graham dalam artikel Science.  Yang pertama adalah konsentrasi tinggi dari antibodi pengikat yang tidak menetralkan virus dan menghasilkan pembentukan kompleks antibodi-virus yang tersangkut di saluran udara kecil paru-paru, menghalangi ruang-ruang ini dan memicu peradangan — mekanisme yang dianggap berbeda dari ADE , Burton menjelaskan.

 

Para peneliti juga secara tak terduga menemukan sejumlah besar sel darah putih tertentu di paru-paru anak yang meninggal, termasuk jenis sel proinflamasi yang disebut eosinofil, biasanya terkait dengan reaksi alergi.

Hal ini menimbulkan kekhawatiran bahwa vaksin tersebut entah bagaimana dapat mengatur sistem kekebalan untuk memicu tanggapan kekebalan seluler yang tidak tepat.  Biasanya, vaksin atau infeksi virus memicu kelompok sel T helper (Th) tertentu — dikenal sebagai sel Th1 — untuk menengahi serangkaian reaksi yang melibatkan berbagai sel kekebalan yang melawan infeksi.

Tetapi dalam beberapa penelitian pada hewan yang menerima vaksin RSV yang serupa, tantangan dengan virus RSV tampaknya memicu sitokin tertentu yang memobilisasi subpopulasi sel T helper yang sangat berbeda, yang dikenal sebagai sel Th2. Paru-paru tikus yang diinokulasi juga dipenuhi dengan sel inflamasi, khususnya eosinofil.

Para peneliti berhipotesis bahwa vaksin tersebut memicu respons oleh sel Th2, yang kemudian menarik eosinofil dan entah bagaimana menyebabkan

“Semacam reaksi alergi,” jelas Lambert.

Fenomena serupa terlihat pada hewan yang menerima vaksin virus korona di masa lalu — membuat peneliti seperti Bottazzi waspada terhadap bentuk peningkatan kekebalan tersebut. Misalnya, ketika para peneliti memberikan vaksin SARS yang tidak aktif pada tikus, dan kemudian menantang mereka dengan virus hidup, mereka juga menemukan eosinofil dan sel darah lainnya di paru-paru dan hati hewan — tanda yang mungkin dari respons imun tipe Th2. Terlepas dari tanda-tanda peningkatan kekebalan ini, vaksin SARS itu melakukan pekerjaan yang baik dalam menghasilkan tanggapan yang menetralkan, dan hewan yang divaksinasi selamat.

Bottazzi memperingatkan agar tidak melakukan ekstrapolasi dari penelitian hewan ke manusia. Peningkatan kekebalan seluler mungkin adalah artefak dari model hewan atau sistem eksperimental.

Dari hampir 140 kandidat vaksin COVID-19 yang berbeda, 15 sudah dalam uji coba pada manusia.

“Sampai saat ini, saya belum melihat bukti yang jelas untuk mendukung ADE atau ERD, tetapi itu adalah sesuatu yang ingin Anda ketahui dengan pasti,” kata Burton.

“Mungkin saja vaksin yang sudah ada di luar sana — Moderna, Janssen, dan sebagainya — mungkin ternyata sangat bagus, kami hanya belum tahu saat ini.  Saya pikir itu baik untuk memiliki rencana B, di mana jika ada beberapa masalah, Anda dapat mulai mengerjakannya dengan cepat, dan merekayasa ulang vaksin Anda berdasarkan pengetahuan tentang apa yang salah. ” lanjutnya.

Sumber :

COVID-19 Vaccine Researchers Mindful of Immune Enhancement https://www.the-scientist.com/news-opinion/covid-19-vaccine-researchers-mindful-of-immune-enhancement-67576