Spillover Penularan Zoonosis

Pemodelan spillover penularan zoonosis melalui inang perantara

 

RINGKASAN

Pemodelan ancaman pandemi zoonosis merupakan komponen kunci pengendaliannya. Banyak zoonosis yang muncul, seperti SARS, Nipah, dan Hendra, bermutasi dari tipe inang  hewan liar ke saat bersirkulasi dalam populasi inang perantara, biasanya spesies hewan peliharaan atau domestik, menjadi lebih dapat ditularkan di antara manusia, dan jalur penularan ini hanya akan menjadi lebih memungkinkan ketika usaha  peternakan dan perdagangan meningkat di seluruh dunia.

Penularan melalui inang perantara memungkinkan banyak penyakit langka dapat beradaptasi lebih baik pada inang manusia, dan karenanya pemahaman proses ini dengan model matematika yang akurat diperlukan untuk mencegah epidemi zoonosis yang muncul, yang digunakan untuk memandu intervensi kebijakan dalam kesehatan masyarakat, dan memprediksi muncul tidaknya epidemi.

Dalam tulisan Royce, Feng Fu (2020), dijelaskan penyakit zoonosis yang bermutasi pada inang perantara dengan memperkenalkan model matematika baru untuk penularan penyakit di antara tiga spesies. Dalam tulisannya disajikan model dinamika penyakit ini, termasuk keseimbangan sistem dan jumlah reproduksi dasar patogen, menemukan bahwa dengan adanya parameter penularan antarspesies yang realistis secara biologis, penyakit zoonosis dengan kapasitas untuk bermutasi dalam populasi inang perantara dapat memantapkan dirinya pada manusia meskipun R₀-nya pada manusia kurang dari 1. Hasil dan model ini dapat digunakan untuk memprediksi cara transmisi zoonosis melalui inang perantara dan membantu upaya untuk melindungi kesehatan masyarakat.

PENGANTAR

Penyakit zoonosis, yang berasal dari hewan dan menginfeksi manusia, merupakan salah satu ancaman epidemi yang paling mengkhawatirkan dalam abad ke-21 dan menimbulkan 60% dari semua penyakit menular yang diketahui ^[1]. Penyakit Zoonosis seperti HIV-AIDS, flu burung, SARS, Ebola, Nipah, Hendra, dan Rabies semuanya berasal dari spesies reservoir bukan manusia ^[2], dan zoonosis merupakan 75% dari penyakit menular yang muncul ^[3]. Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) mengutip "Penyakit X", patogen yang saat ini tidak diketahui penyebab penyakit manusia yang mungkin berevolusi menjadi lebih mudah menular di antara manusia, menjadi prioritas untuk penelitian dan pengembangan dalam pencegahan pandemi ^[4], ancaman dengan Pandemi SARS-CoV2 telah memperoleh perhatian besar dalam beberapa bulan terakhir.

Sementara dinamika zoonosis dalam inang reservoirnya sering dikutip sebagai pengaruh kemunculannya pada manusia ^[1], model matematika zoonosis saat ini tidak memiliki kapasitas untuk merepresentasikan evolusi lengkapnya. Beberapa dari pertanyaan yang belum terjawab yang paling mendesak dalam membangun teori matematika zoonosis termasuk menangkap dinamika penyakit dengan lebih baik dalam spesies bukan manusia untuk menandai perubahan penyakit sebelum menginfeksi manusia; berfokus pada kasus pertama infeksi manusia untuk memahami bagaimana patogen secara aktif beradaptasi dengan manusia; dan mengembangkan teori peran inang perantara dalam munculnya penyakit ^[5]. Lloyd dkk. (2009) ^[6] menyalahkan suatu keinginan melihat zoonosis secara sedikit demi sedikit, sebagai rangkaian dari epidemi yang berbeda daripada sistem yang terhubung, karena kurangnya pemahaman kuantitatif tentang zoonosis sebagai jenis penyakit baru; Secara khusus, ada beberapa teori matematika pemersatu atau kumpulan prinsip yang dapat digunakan untuk membingkai diskusi tentang limpahan zoonosis (zoonotic spillover) ^[5]. Kesenjangan dalam pemodelan dinamika limpahan zoonosis (zoonotic spillover) ini membatasi pemahaman kita tentang zoonosis, seperti halnya kurangnya pemodelan matematis dari patogen multi-inang dan kuantifikasi laju penularan dari manusia ke manusia^[6,7]. Tulisan ini memberikan model matematika untuk zoonosis yang muncul melalui inang perantara.

Berbeda dengan patogen yang berevolusi untuk menginfeksi manusia, seperti cacar, secara biologis munculnya zoonosis disesuaikan dengan spesies inang reservoirnya. Karena penularan patogen juga dapat dipengaruhi oleh faktor antropogenik seperti struktur populasi spesies inang atau sumber daya dan ketersediaan habitat ^[7], inang perantara - spesies hewan non-reservoir di mana patogen zoonosis bersirkulasi - terutama hewan domestik, memberikan lebih banyak kesempatan bagi patogen untuk bermutasi menjadi bentuk yang dapat ditularkan oleh manusia, karena spesies ini secara biologis mirip dengan reservoir hewan liar patogen dan memiliki kontak yang lebih besar dengan manusia. Sebagai contoh peran inang perantara, adaptasi avian influenza, salah satu zoonosis yang paling banyak dipelajari, terhadap manusia memerlukan mutasi pada babi atau unggas peliharaan. Keberhasilan flu burung dalam spesies inang baru diatur oleh spesifisitas pengikatan reseptornya ^[8]; dengan sirkulasi pada babi domestik, yang mengekspresikan reseptor tipe manusia dan flu burung di trakeanya, virus memiliki kesempatan untuk bermutasi ke bentuk yang dapat menginfeksi manusia ^{[9], [10]}. Influena mungkin adalah contoh termudah untuk dipahami, karena pemilihan ulang subtipe hemagglutinin dan neuraminidase yang berbeda dalam satu babi yang terinfeksi dapat menghasilkan patogen yang sama sekali baru ^[9], tetapi mutasi yang kurang drastis dapat mengubah penularan atau kematian dari setiap zoonosis. Dinamika penyakit yang dihasilkan dari masuknya virus Nipah berulang kali dari kelelawar, inang reservoir patogen, ke babi enambed patogen untuk bertahan pada inang perantara dan dengan demikian menginfeksi manusia ^[11-13]. Tabel 1. Memperlihatkan contoh zoonosis yang inang perantaranya telah diidentifikasi, menunjukkan studi kasus zoonosis yang penting dengan spesies peliharaan sebagai inang perantara.

Tabel 1. Penyakit Zonosis  dan Inang Perantaranya

Penyakit	Inang Reservoir	Inang Perantara	Referensi
Nipah virus encephalitis	Kelelawar	Babi	1,2,5,11
Hendra virus disease	Kelelawar	Kuda	2,5,11
SARS	Kelelawar	Musang	5
Avian Influenza	Burung liar	Unggas domestik, Babi	16,20,21
Manangle virus disease	Kelelawar	Babi	2,11
Middle East Respiratory Syndrome	Kelelawar	Unta	22
Campylobacteriosis	Burung liar	Unggas domestik	22
Japanese encephalitis	Burung liar	Babi	23
COVID-19	Kelelawar	Tidak Diketahui	24

Pada spesies inang perantara, patogen dapat memperoleh lebih banyak paparan ke manusia dan bermutasi ke bentuk yang dapat ditularkan oleh manusia, sebuah evolusi yang sebelumnya tidak dipelajari. Childs et al. (2019) ^[14] pertimbangkan risiko limpahan (Spillover) yellow fever di Brasil, tetapi tidak menyelidiki dinamika infeksi reservoir atau mempertimbangkan mutasi patogen selama epidemi. Demikian pula, Washburne et al. (2019) ^[15] memperkenalkan model perkolasi dari limpahan (Spillover) patogen dalam upaya untuk menangkap kompleksitas penyakit multispesies, tetapi perhatikan bahwa model jenis ini tidak menangkap umpan balik epidemiologis antara spesies bukan manusia. Iwami dkk. (2007) ^[16] dan Gumel et al. (2009) ^[17] mengkonseptualisasikan mutasi flu burung terjadi pada manusia daripada spesies lain, kerangka kerja yang mengabaikan populasi kunci dalam penyebaran zoonosis: Richard et al. (2014) ^[8] mengutip dua barrier, melompat ke manusia dan penularan dari manusia ke manusia yang efisien, yang harus diatasi oleh patogen zoonosis, dan perubahan ini sering terjadi padai "wadah pencampuran" atau ("mixing vessel") spesies inang perantara ^[9]. Plowright ^{et al.} (2017) ^[18] menyajikan model konseptual limpahan (spillover) yang dimaksudkan untuk menilai risiko zoonosis dan mengidentifikasi hambatan limpahan (spillover), tetapi model kuantitatif mereka tidak memiliki dinamika SIR pada spesies bukan manusia, alih-alih mengkonseptualisasikan penyakit pada hewan hanya sebagai kekuatan infeksi yang diterapkan pada populasi manusia, dan tidak menyebutkan peran penting yang dimainkan oleh inang perantara. Lebih lanjut, mengendalikan epidemi penyakit zoonosis pada manusia bergantung pada pengendalian jumlah reproduksi dasar pada hewan dan manusia ^[19], intervensi yang sebelumnya tidak dipelajari bersama.

Dengan teori matematika untuk penyakit yang dapat ditularkan oleh manusia yang timbul dari patogen zoonosis dalam populasi inang perantara, para peneliti dapat menyelidiki efek kumulatif evolusi pada beberapa spesies dan pembuat kebijakan dapat bergerak ke arah pencegahan pandemi manusia^[5]. Sementara upaya pemodelan baru-baru ini telah membahas proses limpahan (spillover) dari inang reservoir ke manusia, peran inang perantara sebagai penguat atau mutator patogen, bagian yang menentukan dari limpahan zoonosis, tetap kurang berkembang dan tidak memiliki landasan teoretis yang kuat.

Model yang disajikan di sini didasarkan pada model SIR dasar yang pertama kali disajikan oleh Kermack dan McKendrick (1927) ^[25], serta pengenalan model SIR multi-inang yang disajikan oleh Allen et al. (2012) ^[7]. Kami membangun contoh yang lebih terkenal seperti model untuk penyakit yang ditularkan melalui vektor, yang harus menginfeksi kedua spesies inangnya (daripada melompat secara oportunistik ke spesies baru) dan mengikuti langkah-langkah yang ditetapkan dalam siklus hidupnya di keduanya (daripada bermutasi secara tak terduga di inang baru), membandingkan model kita dengan model SIR yang ditularkan melalui vektor yang hanya menambahkan lebih banyak kompartemen agar patogen dapat berjalan. Andraud et al.. (2012) ^[26], dalam makalah tinjauan model deterministik demam berdarah, perhatikan bahwa dinamika penyakit di antara populasi vektor sering disederhanakan menjadi kekuatan infeksi belaka bagi manusia, karena penyakit tidak berkembang dalam spesies vektor. Sebaliknya, model zoonosis harus mempertimbangkan dinamika penyakit pada kompartemen bukan manusia, karena dinamika ini menentukan apakah patogen mencapai manusia atau tidak. Upaya telah dilakukan untuk memodelkan limpahan zoonosis (Zoonosis Spillover) ^{[6, 7, 27]}, tetapi tanpa memasukkan perubahan dalam ekologi patogen selama epidemi, model ini secara matematis tidak dapat dibedakan dari pemodelan penyakit yang ditularkan melalui vektor dengan lebih banyak inang atau multispesies model. Sementara literatur yang cukup besar ada pada model matematika penyakit yang ditularkan melalui vektor, dan kelas patogen ini memberikan perbandingan yang berguna untuk jenis perilaku yang dimodelkan di sini, tidak ada model yang menangkap oportunisme yang tidak disengaja dari zoonosis atau memasukkan tekanan selektif pada virus ^[7]. Dalam tulisan ini, disajikan model yang menggabungkan mutasi patogen menjadi bentuk yang dapat ditularkan oleh manusia dalam spesies inang perantara, mengisi celah yang dicatat oleh Lloyd et al. (2015) ^[5] dengan pengenalan model matematika yang mensimulasikan seluruh perjalanan zoonosis yang muncul. Dimodelkan adaptasi patogen zoonosis menjadi bentuk yang dapat ditularkan oleh manusia dalam populasi inang perantara dan menyelidiki apakah keberadaan adaptasi patogen pada inang perantara menciptakan atau memperkuat epidemi antara manusia, dengan tujuan menginformasikan upaya kesehatan masyarakat untuk mengekang penyakit menular yang muncul.

Sebagai dasar dan contoh, digunakan parameter yang paling mendekati mencerminkan flu burung yang sangat patogen, contoh klasik zoonosis dengan inang perantara ^[2] dan yang paling banyak datanya tersedia. Namun, model ini dimaksudkan untuk menyusun gagasan tentang inang perantara secara matematis dan oleh karena itu tidak berfokus pada penyakit menular tertentu. Dengan mengubah parameternya, model ini dapat diterapkan untuk mempelajari zoonosis apa pun yang melewati populasi inang perantara, dan hasilnya bersifat umum untuk teori tersebut.

Disini ditemukan bahwa perhitungan sepenuhnya untuk limpahan (spillover) dan dinamika antar populasi yang ditunjukkan oleh zoonosis yang muncul menghubungkan populasi manusia dengan hewan lebih dalam daripada yang diperkirakan sebelumnya. Penyakit zoonosis saat ini diklasifikasikan berdasarkan penularan dari manusia ke manusia ^[6], yang dianggap sebagai perbedaan kritis antara patogen dengan potensi pandemi dan patogen yang relatif jarang ^{[1, 3, 5]}. Perbedaan utama dalam penyebaran zoonosis di dalam manusia adalah apakah patogen dapat menyebar di luar inang individu utamanya untuk menginfeksi manusia lain: apakah angka reproduksi dasar R₀, jumlah kasus sekunder yang dihasilkan oleh kasus indeks dalam populasi yang sepenuhnya naif, lebih besar dari 1 ^[5]. Klasifikasi ini bertumpu pada kerangka tiga tahap yang dirangkum oleh Lloyd et al. (2009), Morse et al. (2012), dan Wolfe et al. (2005) ^{[6, 28, 29]}.

Tahap 1, pra-kemunculan, mewakili zoonosis yang beredar di inang perantara tetapi hanya mampu menyebar ke inang akhir manusia, tanpa penularan lebih lanjut.

Tahap 2, kemunculan terlokalisasi, mendefinisikan penyakit yang dapat mempertahankan rantai terputus dalam populasi manusia dengan infeksi ulang dari inang hewan, tetapi tidak mampu bertahan hanya pada manusia.

Tahap 3, kemunculan pandemi, mengklasifikasikan penyakit yang sepenuhnya beradaptasi dengan manusia dan dengan demikian mampu menyebabkan wabah hanya pada spesies manusia ^{[6, 28]}.

Di sini, diperiksa proses evolusi patogen melalui tahapan yang berbeda untuk menunjukkan bahwa dengan mutasi strain yang dapat ditularkan oleh manusia pada inang perantara, patogen dapat mempertahankan keseimbangan endemik pada manusia bahkan pada tahap 1 (R₀ < 1 pada kompartemen manusia), menyangkal kerangka penularan yang saat ini menjadi dasar untuk klasifikasi zoonosis yang muncul ^{[6, 28, 29]}. Karena stratifikasi epidemiologi penyakit zoonosis saat ini bertumpu pada ancaman yang dirasakan terhadap manusia, hasilnya bahwa epidemi zoonosis dapat bertahan dalam populasi manusia tanpa mencapai R₀ > 1 pada manusia. Hal ini merupakan peringatan bagi kebijakan kesehatan masyarakat saat ini.

METODE

Dihubungkan tiga spesies - inang reservoir liar, inang perantara domestik, dan manusia - menggunakan model SIR deterministik ^{[25, 30, 31]} dengan dinamika vital di setiap kompartemen spesies. Kompartemen ini dihubungkan oleh rute transmisi. Inang liar yang terinfeksi dapat menularkan penyakit ke hewan domestik yang rentan dengan kemungkinan penularan pd, dan hewan domestik yang terinfeksi dapat menularkan penyakit yang dapat ditularkan oleh manusia ke manusia dengan probabilitas ph. Terakhir, model tersebut menggabungkan ciri khas zoonosis yang muncul: kemampuan patogen untuk bermutasi menjadi strain yang dapat ditularkan oleh manusia saat beredar di inang domestik. Untuk memodelkan fenomena ini, diperkenalkan kategori T (dapat ditularkan) untuk hewan peliharaan di mana zoonosis telah bermutasi menjadi bentuk yang dapat ditularkan oleh manusia. Mutasi ini terjadi pada kecepatan μ pada hewan peliharaan yang terinfeksi, yang kemudian beralih dari kategori awal yang terinfeksi ke kategori yang dapat ditularkan dan dapat menginfeksi hewan domestik rentan lainnya dengan strain baru yang dapat ditularkan oleh manusia. Sistem lengkap dari 10 persamaan diferensial biasa ditunjukkan pada Tabel 2, dengan subskrip yang menunjukkan spesies (liar, domestik, atau manusia) yang termasuk dalam kompartemen. Gambar 1 memberikan representasi hubungan antar populasi, dan Tabel 3 memberikan definisi setiap variabel.

Karena ini adalah model pengantar, dibuat beberapa asumsi untuk memperjelas dinamika esensial dari sistem. Pertama, disamakan tingkat pemulihan dan penularan hewan domestik untuk kedua strain patogen; strain yang dapat ditularkan oleh manusia berbeda dari yang liar hanya dalam hal kecepatan penularannya pada manusia tidak nol. Kami selanjutnya mengasumsikan bahwa populasi setiap kompartemen konstan selama simulasi, dengan dinamika vital setiap spesies ditetapkan pada tingkat penggantian, dan dengan demikian menghitung proporsi hewan yang rentan, terinfeksi, dan pulih di setiap spesies daripada jumlah kasar yang ada di setiap kategori. Untuk mempertahankan fokus pada biologi populasi dan potensi penyebaran penyakit dari individu yang terinfeksi, kami tidak mempertimbangkan kematian akibat penyakit; Oleh karena itu, model ini paling cocok untuk fase pertama penyakit seperti pandemi influenza 2009 H1N1, yang menyebar di antara inang dalam beberapa hari tetapi dapat memakan waktu berminggu-minggu untuk mematikannya. Akhirnya, hanya hewan peliharaan yang terinfeksi strain T yang dapat menularkan penyakit ke manusia, meskipun kedua strain tersebut beredar di populasi domestik. Model tersebut tidak memperhitungkan koinfeksi pada hewan peliharaan, karena individu yang terinfeksi dengan kedua strain tersebut masih mampu memulai epidemi pada manusia dan dengan demikian dihitung dalam kategori T.

Untuk setiap spesies, nilai model pada kesetimbangan yang diberikan paling banyak oleh persamaan kuadrat, memberikan dua kemungkinan kesetimbangan di setiap kompartemen. Pada kesetimbangan bebas penyakit Ef, kita memiliki untuk setiap spesies i, sedangkan kesetimbangan endemik E dapat diperlihatkan dalam memenuhi nilai yang ditunjukkan pada Tabel 4.  Digunakan metode generasi berikutnya ^[32] dan ^[33] untuk menghitung R₀ dalam populasi naif, memberikan

Perhatikan bahwa pendekatan ini juga memberikan nomor yang berbeda untuk setiap strain di setiap spesies: kita dapat menentukan jumlah patogen asli seperti    di kompartemen liar dan , sedangkan strain yang bermutasi  ada di kompartemen domestik dan  pada manusia. Sementara analisis lengkap tentang stabilitas global dari ekuilibrium endemik kriteria Routh-Hurwitz yang diterapkan pada J (Ee), serta fungsi Lyapunov yang spesifik untuk sistem persamaan 10 pada Tabel 2 ^[34], menganalisis nilai eigen dari J (Ee) dan J (Ef ) memberikan stabilitas asimtotik lokal untuk nilai parameter tertentu pada kesetimbangan tersebut, dan telah dimasukkan contoh di bawah ini. Lebih lanjut dicatat bahwa sementara R₀ mempertahankan nilai tradisionalnya sebagai ambang batas untuk keseimbangan bebas penyakit, penyakit ini mungkin menghilang dari kompartemen hulu sambil mencapai kesetimbangan di bagian hilir. Perilaku ini adalah hasil dari parameter antarkompartemen pd, ph, dan μ: karena model yang disajikan di sini bersifat deterministik, setiap jumlah positif infeksi pada infeksi benih hewan liar dalam infeksi hewan domestik, yang pada kelompok menularkan patogen ke manusia. Setelah ditemukan di ketiga spesies tersebut, nasib penyakit di setiap kompartemen pada spesies tersebut ^c . (Dengan demikian, ada kemungkinan bahwa spesies jewan liar tidak berfungsi sebagai inang 'reservoir' yang sebenarnya, di mana patogen terus bersirkulasi).  Namun, R₀ seperti yang didefinisikan di atas mengukur stabilitas epidemi ketika ditanya sebagai penyakit multispesies. Inovasi utama model ini terhubung tiga spesies berdasarkan kedekatannya dengan manusia dan membedakan antara strain patogen yang dapat ditularkan oleh manusia dan yang tidak dapat ditularkan oleh manusia, karena tidak ada model sebelumnya yang mensimulasikan inang perantara untuk zoonosis atau mutasi ke yang dapat ditularkan oleh manusia. terbentuk selama epidemi pada hewan untuk mempelajari seluruh rentang zoonosis penyakit yang muncul.

HASIL

Disediakan simulasi numerik untuk menggambarkan nasib potensial epidemi zoonosis di inang reservoir, inang perantara, dan manusia. Untuk memberikan dasar simulasi ini, digunakan parameter yang sesuai dengan flu burung yang sangat patogen.

Untuk menjelaskan efek parameter transmisi antarspesies − pd, ph, dan μ − disimulasikan wabah flu burung yang bermutasi dari strain patogen rendah menjadi strain yang sangat patogen dalam inang perantara. Salah satu contoh paling terkenal dari zoonosis dengan inang perantara, avian influenza menyebar dari burung liar ke unggas peliharaan ke manusia, sebuah proses dimana ada beberapa data yang tersedia untuk umum. Seeding model dengan parameter (dan dengan asumsi bahwa βw = βd, γw = γd), diperoleh hasil yang menarik.

Contoh ini - yang menggunakan sebagian besar data yang tersedia untuk umum - menunjukkan bahwa meskipun R₀ patogen kurang dari satu pada inang hewan liar dan perantara, pathogen tersebut masih dapat memantapkan dirinya dalam populasi manusia. Di sini, kedua jenis flu burung memudar pada populasi hewan sekaligus membangun keseimbangan endemik dalam populasi manusia, dengan maksimum 10,94% dan keseimbangan 7,65% dari populasi yang terinfeksi dalam rentang waktu yang besarnya lebih besar dari yang diperlukan pada contoh sebelumnya (t = 2000 hari, tidak diperlihatkan pada gambar). Meskipun jumlah tertentu akan berubah dengan parameter penyakit yang lebih tepat, simulasi ini menggambarkan bahwa dengan parameter transmisi bukan nol, infeksi awal pada spesies inang hulu akan menyebar ke keseimbangan endemik di spesies hilir bahkan jika patogen gagal untuk mengembangkan diri pada inang hewan.  Hasil ini menunjukkan bahwa epidemi manusia dapat terjadi bahkan tanpa wabah yang parah pada hewan.

Selanjutnya dievaluasi efek memvariasikan parameter transmisi antarspesies pd, μ, dan ph pada nilai kesetimbangan,  dan  setelah 3000 hari, selain βd dan βh untuk perbandingan. Untuk menghasilkan grafik divariasikan parameter yang dimaksud dari 0,01 hingga 5 (karena nilai 0 pasti mengarah pada kesetimbangan bebas penyakit di kompartemen manusia), dengan ukuran langkah 0,1, menahan nilai-nilai lain konstan pada parameter keseimbangan endemik yang dijelaskan di atas.

Demikian pula, kami memvariasikan pd, μ, dan ph untuk memeriksa efek parameter ini pada proporsi manusia yang terinfeksi, menemukan bahwa sementara meningkatkan mutasi dan laju kontak manusia-manusia meningkatkan proporsi ini, meningkatkan pd menurunkannya, sebagai kontak yang lebih besar. Tingkat antara hewan liar dan hewan peliharaan menyebabkan proporsi yang lebih besar dari hewan yang tertular strain yang tidak dapat ditularkan oleh manusia dan dengan demikian tidak dapat menularkan penyakit ke manusia. Hasil kajian menunjukkan peta panas yang menghubungkan tingkat penularan antarspesies dengan proporsi manusia yang terinfeksi untuk empat nilai μ yang berbeda. Hasil ini kuat bahkan untuk patogen yang tidak dapat menyebar di antara manusia; bahkan penurunan βh ke 0 masih mengarah ke ekuilibrium endemik.

Pentingnya parameter penularan antarspesies menunjukkan bahwa meskipun tingkat penularan patogen pada manusia atau hewan peliharaan diatur ke 0, penyakit dapat mencapai keseimbangan endemik pada manusia. Lebih lanjut, hanya dengan menetapkan satu atau lebih parameter transmisi antarspesies μ, pd, ph ke 0 model dapat menghindari keseimbangan endemik pada manusia. Secara khusus, patogen dapat bertahan pada manusia meskipun βh = 0. Hasil simulasi numerik ini menunjukkan bahwa variasi pd dan μ dapat mengubah prevalensi relatif hewan peliharaan yang terinfeksi dengan jenis hewan liar dan strain yang dapat ditularkan oleh manusia, yang pada gilirannya dapat berubah proporsi manusia yang terinfeksi. Dengan demikian, parameter penularan antarspesies harus menjadi target utama intervensi untuk menurunkan proporsi manusia yang terinfeksi dalam model ini.

Sementara berbagai parameter epidemi tradisional seperti βi dan γi dapat mengubah jumlah relatif individu di setiap kompartemen, kami menunjukkan bahwa hanya pd, ph, dan μ yang mengontrol pergerakan epidemi zoonosis antar spesies, hasil yang dirinci oleh simulasi di atas. Hasil ini menunjukkan bahwa patogen zoonosis dapat memantapkan dirinya dalam populasi manusia selama ia disemai dengan infeksi awal di kompartemen hewan liar dan pd, ph dan μ tidak nol, bahkan jika strain yang dapat ditularkan oleh manusia tidak dapat ditularkan antara manusia.

 

DISKUSI

 

Karena potensi limpahan (spillover) patogen bergantung pada pd, ph, dan μ, dibedakan antara parameter intra-kompartemen - laju transmisi dan pemulihan βi dan γi, yang menggambarkan interaksi dalam satu spesies - dan parameter antar kompartemen - limpahan (spillover) dan probabilitas mutasi pd, ph, dan μ - yang berinteraksi antara anggota dua spesies. Diilustrasikan beberapa contoh numerik bahwa parameter antar kompartemen, dan proporsi hewan liar yang terinfeksi, memiliki potensi untuk mengubah dinamika global dari sistem tiga spesies ke keseimbangan bebas penyakit. Mengubah parameter intra-kompartemen hanya mengubah relatif dari setiap jenis individu ada pada kesetimbangan, bukan stabilitas kesetimbangan, sementara nilai parameter antar-kompartemen dapat mengubah aturan patogen global. Dengan demikian, parameter mengisolasi ini memberikan saran untuk intervensi. Secara khusus, sementara banyak parameter model dapat diubah oleh intervensi manusia, satu-satunya yang efektif untuk menghilangkan kemungkinan epidemi zoonosis pada manusia adalah dengan menghilangkan kontak antar kemungkinan atau kemungkinan mutasi patogen, persyaratan yang tidak mungkin dalam sistem nyata mana pun.

Karena kurangnya data untuk zoonosis pada seluruh wilayah perjalanan spesiesnya, sumber yang digunakan untuk parameter, mencerminkan berbagai jenis flu burung. Sementara keragaman dan ketidakkonsistenan sumber-sumber ini mencerminkan kebutuhan akan lebih banyak data penelitian tentang efek aktual dari zoonosis tertentu ^[35-38], dan sangat penting untuk intervensi kesehatan masyarakat berdasarkan model matematika untuk melihat keakuratan setiap parameter, nilai spesifiknya relatif tidak penting untuk hasil teoretis yang disajikan di sini, karena analisis sistem berlaku untuk semua nilai parameter.  Kurangnya kumpulan data yang besar dan tersedia untuk umum, terutama mengenai prevalensi infeksi zoonosis pada hewan liar dan domestik dan nilai untuk pd, ph, dan μ, pembatasan kemampuan kita untuk memperbaiki model apapun ^[5–7], dan mengumpulkan seperti itu data harus menjadi komponen kunci dari upaya di masa depan.

Simulasi lengkap dari zoonosis yang baru muncul ini menunjukkan bahwa dalam kasus di mana penyakit mati di kompartemen hewan liar dan akan gagal tanpa kekuatan eksternal infeksi pada hewan domestik, ia dapat membentuk keseimbangan pada manusia. Lebih lanjut, hasil ini sesuai bahkan jika βh = 0, yang mencerminkan patogen dalam Tahap 1 dari kategorisasi tradisional untuk zoonosis yang tidak akan dianggap sebagai ancaman pandemi di bawah kerangka tersebut dan menunjukkan bahwa ancaman yang ditimbulkan oleh zoonosis lebih parah yang diasumsikan sebelumnya. Hasil ini menunjukkan bahwa kemungkinan kontak sekecil apapun antar spesies atau seleksi patogen yang lebih cocok untuk meningkatkan pd, ph, atau μ diatas 0 dan dengan demikian dapat menyebabkan infeksi endemik pada manusia. Meskipun faktor-faktor ini dapat diabaikan dalam populasi nyata, hasilnya studi bahwa ancaman zoonosis yang muncul tidak dapat sepenuhnya dihapus bahkan dengan intervensi yang luar biasa efektif secara matematis mengkonfirmasi fokus pada memprioritaskan zoonosis dan menawarkan peringatan bagi pejabat kesehatan masyarakat.

Studi ini memperkenalkan model yang mampu mereplikasi semua tahap munculnya zoonosis dengan inang perantara; Dengan adanya data yang memadai, penelitian selanjutnya dapat menyesuaikan model ini dengan zoonosis tertentu yang muncul. Untuk menjaga pekerjaan ini pada tingkat permulaan dan untuk memaksimalkan penggunaannya dalam konteks yang lebih khusus, belum dipertimbangkan modifikasi lebih lanjut pada model prototipe SIR seperti hilangnya kekebalan (SIRS) atau waktu pemaparan (SEIR), atau kemungkinan pola variasi dalam jumlah inang reservoir yang terinfeksi, seperti migrasi musiman. Secara khusus, model tersebut tidak memasukkan virulensi patogen dalam spesies inang baru maupun batas pertumbuhan logistik pada populasi. Oleh karena itu paling cocok untuk patogen yang tidak menyebabkan kematian inang yang signifikan, dan penelitian masa depan memberikan kesempatan yang sangat baik untuk menyelidiki kompleksitas yang timbul pada penyakit yang lebih ganas. Model masa depan juga dapat menggabungkan transmisi mundur ke hewan liar, interaksi langsung antara manusia dan reservoir liar, dan interaksi antara patogen yang berbeda dalam inang perantara ^[6]. Pengaruh laju penularan yang berbeda untuk dua strain yang bersirkulasi pada inang perantara, serta relaksasi asumsi aksi massa di kompartemen manusia, juga menyediakan area untuk studi di masa mendatang. Akhirnya, disini belum dapat menyelidiki dinamika penyakit pada individu inang, dengan sedikit data mengenai efek ekspresi yang berbeda dari genotipe patogen atau penyebar super hewan pada penularan pada manusia ^[6]. Karena efek ini diabstraksi oleh parameter μ disini, menggali lebih dalam dinamika patogen inang individu seperti entri seluler dan replikasi ^[7] berpotensi untuk meningkatkan model ini. Tidak ada penyakit terinfeksi yang muncul telah diprediksi sebelum menginfeksi manusia ^[28], meskipun kemajuan sedang dibuat untuk mengidentifikasi 'hotspot' penyakit ^[39], dan ketidakmampuan ini memperkuat pentingnya mempelajari faktor-faktor yang menyebabkan limpahan (spillover) yang berhasil dan menentukan tingkat penularan antar spesies ^[28].

Studi ini menyarankan jalan eksplorasi masa depan bagi para peneliti dan pembuat kebijakan yang berusaha memahami dan mengendalikan penyebaran zoonosis menular yang muncul, dan membuktikan bahwa hubungan antarspesies sangat penting untuk mengendalikan dan memahami efek zoonosis yang muncul pada populasi manusia. Studi ini menunjukkan bahwa dengan parameter transmisi bukan nol dan populasi awal hewan liar yang terinfeksi, patogen dapat gagal mencapai penanda tradisional keberhasilan, seperti penularan tahap 3, dan masih mempertahankan keseimbangan endemik dalam populasi manusia. Hasil yang mengkhawatirkan bagi kesehatan masyarakat ini menawarkan area di mana kebijakan daripada intervensi medis dapat lebih efektif dalam mengendalikan penyakit.

 

KESIMPULAN

 

Studi ini menetapkan bahwa model seluruh jalur dari zoonosis menular yang muncul ini memiliki satu keseimbangan bebas penyakit yang unik dan satu keseimbangan endemik, dan bahwa stabilitas titik-titik ini bergantung pada pd, ph, dan μ, probabilitas kontak antara spesies dan tingkat mutasi pathogen. Mengidentifikasi dan mendeskripsikan secara akurat dinamika patogen yang bersirkulasi pada hewan liar dan domestik memberikan kesempatan yang sangat berharga untuk menghindari risiko bagi manusia ^[28], dan dapat digunakan untuk memandu intervensi kesehatan masyarakat untuk penyakit zoonosis yang muncul.

Dengan kemampuan untuk mempelajari kemunculan zoonosis dengan inang perantara, yang pertama kali diukur dengan model yang diperkenalkan di sini, para ilmuwan dan pembuat kebijakan memiliki alat yang lebih baik untuk mempelajari dan menghadapi munculnya pandemi baru ke dalam populasi manusia. Sejauh ini, ini adalah model pertama yang menjelaskan keseluruhan perjalanan - dari hewan liar yang terinfeksi, melalui mutasi pada inang perantara, hingga keseimbangan endemik pada manusia - jenis patogen zoonosis yang rankingkan oleh Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) di tingkat tertinggi prioritas untuk penelitian dan pengembangan, dan dengan demikian memberikan langkah maju yang signifikan dalam studinya.

Hasil studi ini terutama memberikan peringatan kepada pejabat kesehatan masyarakat: tanpa intervensi drastis untuk menurunkan interaksi antarspesies atau tingkat mutasi patogen, zoonosis dengan kapasitas untuk bermutasi pada inang perantara yang berdekatan dengan manusia dapat menyebar ke manusia bahkan jika mereka tidak dapat bertahan dalam populasi manusia sendirian. Lebih mendasar ke bidang epidemiologi matematika, hasil studi ini menegaskan keyakinan yang dipegang sebelumnya - tidak dihitung sampai sekarang - tentang pentingnya filosofis zoonosis bagi umat manusia. Ini adalah pilar gerakan yang secara beragam disebut "global", "satu", atau "kesehatan planet" di mana populasi manusia tidak dapat mengisolasi diri mereka sendiri dari perubahan yang mempengaruhi spesies lain dengan intervensi yang hanya menargetkan manusia. Dengan menghubungkan secara matematis kemajuan epidemi zoonosis dengan parameter yang mengatur interaksi antar spesies, model ini menunjukkan bahwa kerangka manusia yang saling berhubungan dan alam dunia yang secara implisit mendasari banyak analisis di bidang ini dalam dua puluh tahun terakhir setuju dengan matematika infeksius. penyakit, mengukur dan menegaskan kepercayaan yang tersebar luas dalam kesehatan global.

Daftar Pustaka

1. 1.Karesh WB, Dobson A, Lloyd-Smith JO, Lubroth J, Dixon MA, Bennett M, et al. Ecology of zoonoses: natural and unnatural histories. The Lancet. 2012;380(9857):1936–1945.

2. Daszak P, Cunningham AA, Hyatt AD. Emerging infectious diseases of wildlife–threats to biodiversity and human health. Science. 2000;287(5452):443–449.
3. Woolhouse ME, Gowtage-Sequeria S. Host range and emerging and reemerging pathogens. Emerging Infectious Diseases. 2005;11(12):1842.
4. WHO. List of Blueprint priority diseases; 2018. Available from: https://www.who.int/blueprint/priority-diseases/en/.
5. Lloyd-Smith JO, Funk S, McLean AR, Riley S, Wood JL. Nine challenges in modelling the emergence of novel pathogens. Epidemics. 2015;10:35–39.
6. Lloyd-Smith JO, George D, Pepin KM, Pitzer VE, Pulliam JR, Dobson AP, et al. Epidemic dynamics at the human-animal interface. Science. 2009;326(5958):1362–1367. pmid:19965751
7. Allen L, Brown V, Jonsson C, Klein SL, Laverty S, Magwedere K, et al. Mathematical modeling of viral zoonoses in wildlife. Natural Resource Modeling. 2012;25(1):5–51. pmid:22639490
8. Richard M, Graaf Md, Herfst S. Avian influenza A viruses: from zoonosis to pandemic. Future Virology. 2014;9(5):513–524.
9. Neumann G, Noda T, Kawaoka Y. Emergence and pandemic potential of swine-origin H1N1 influenza virus. Nature. 2009;459(7249):931.
10. Ma W, Lager K, Vincent A, Janke B, Gramer M, Richt J. The role of swine in the generation of novel influenza viruses. Zoonoses and Public Health. 2009;56(6-7):326–337.
11. Cunningham AA, Daszak P, Wood JL. One Health, emerging infectious diseases and wildlife: two decades of progress? Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. 2017;372(1725):20160167.
12. Sharma V, Kaushik S, Kumar R, Yadav JP, Kaushik S. Emerging trends of Nipah virus: A review. Reviews in Medical Virology. 2019;29(1):e2010.
13. Pulliam JR, Epstein JH, Dushoff J, Rahman SA, Bunning M, Jamaluddin AA, et al. Agricultural intensification, priming for persistence and the emergence of Nipah virus: a lethal bat-borne zoonosis. Journal of the Royal Society Interface. 2011; 9(66):89–101.
14. Childs ML, Nova N, Colvin J, Mordecai EA. Mosquito and primate ecology predict human risk of yellow fever virus spillover in Brazil. Philosophical Transactions of the Royal Society B. 2019; 374(1782):20180335.
15. Washburne AD, Crowley DE, Becker DJ, Manlove KR, Childs ML, Plowright RK. Percolation models of pathogen spillover. Philosophical Transactions of the Royal Society B. 2019; 374(1782):20180331.
16. Iwami S, Takeuchi Y, Liu X. Avian–human influenza epidemic model. Mathematical Biosciences. 2007;207(1):1–25.
17. Gumel AB. Global dynamics of a two-strain avian influenza model. International Journal of Computer Mathematics. 2009;86(1):85–108.
18. Plowright RK, Parrish CR, McCallum H, Hudson PJ, Ko AI, Graham AL, et al. Pathways to zoonotic spillover, Nature Reviews Microbiology. 2017;15(8):502.
19. Kim KI, Lin Z, Zhang L. Avian-human influenza epidemic model with diffusion. Nonlinear Analysis: Real World Applications. 2010;11(1):313–322.
20. Vandegrift KJ, Sokolow SH, Daszak P, Kilpatrick AM. Ecology of avian influenza viruses in a changing world. Annals of the New York Academy of Sciences. 2010;1195(1):113–128.
21. Ito T, Goto H, Yamamoto E, Tanaka H, Takeuchi M, Kuwayama M, et al. Generation of a highly pathogenic avian influenza A virus from an avirulent field isolate by passaging in chickens. Journal of Virology. 2001;75(9):4439–4443. pmid:11287597
22. de Wit E, Munster VJ. MERS-CoV: the intermediate host identified? The Lancet Infectious Diseases. 2013;13(10):827.
23. Goodwin R, Schley D, Lai KM, Ceddia GM, Barnett J, Cook N. Interdisciplinary approaches to zoonotic disease. Infectious Disease Reports. 2012;4(2). pmid:24470951
24. Liu Ping, Jiang Jing-Zhe, Hua Yan, Wang Xiaohu, Hou Fanghui, Wan Xiu-Feng, et al. Are pangolins the intermediate host of the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV)? PLoS Pathogens.2020
25. Kermack WO, McKendrick AG. A contribution to the mathematical theory of epidemics. Proceedings of the Royal Society of London Series A, Containing Papers of a Mathematical and Physical Character. 1927;115(772):700–721.
26. Andraud M, Hens N, Marais C, Beutels P. Dynamic epidemiological models for dengue transmission: a systematic review of structural approaches. PloS One. 2012;7(11):e49085.
27. Hussaini N, Okuneye K, Gumel AB. Mathematical analysis of a model for zoonotic visceral leishmaniasis. Infectious Disease Modelling. 2017;2(4):455–474.
28. Morse SS, Mazet JA, Woolhouse M, Parrish CR, Carroll D, Karesh WB, et al. Prediction and prevention of the next pandemic zoonosis. The Lancet. 2012;380(9857):1956–1965.
29. Wolfe ND, Daszak P, Kilpatrick AM, Burke DS. Bushmeat hunting, deforestation, and prediction of zoonotic disease. Emerging Infectious Diseases. 2005;11(12):1822.
30. Kermack WO, McKendrick AG. Contributions to the mathematical theory of epidemics. II.—The problem of endemicity. Proceedings of the Royal Society of London Series A, Containing Papers of a Mathematical and Physical Character. 1932;138(834):55–83.
31. Kermack WO, McKendrick AG. Contributions to the mathematical theory of epidemics. III.—Further studies of the problem of endemicity. Proceedings of the Royal Society of London Series A, Containing Papers of a Mathematical and Physical Character. 1933;141(843):94–122.
32. Diekmann O, Heesterbeek J, Roberts MG. The construction of next-generation matrices for compartmental epidemic models. Journal of the Royal Society Interface. 2009;7(47):873–885.
33. Van den Driessche P, Watmough J. Reproduction numbers and sub-threshold endemic equilibria for compartmental models of disease transmission. Mathematical Biosciences. 2002;180(1-2):29–48.
34. Shuai Zhisheng, van den Driessche Pauline. Global stability of infectious disease models using Lyapunov functions. SIAM Journal on Applied Mathematics. 2013;73(4):1513–1532.
35. Singh M, Toribio JA, Scott AB, Groves P, Barnes B, Glass K, et al. Assessing the probability of introduction and spread of avian influenza (AI) virus in commercial Australian poultry operations using an expert opinion elicitation. PloS One. 2018;13(3):e0193730. pmid:29494696
36. Henaux V, Samuel MD, Bunck CM. Model-based evaluation of highly and low pathogenic avian influenza dynamics in wild birds. PLoS One. 2010;5(6):e10997.
37. Xiao Y, Sun X, Tang S, Wu J. Transmission potential of the novel avian influenza A (H7N9) infection in mainland China. Journal of Theoretical Biology. 2014;352:1–5.
38. Bett B, Henning J, Abdu P, Okike I, Poole J, Young J, et al. Transmission Rate and Reproductive Number of the H5N1 Highly Pathogenic Avian Influenza Virus During the December 2005–July 2008 Epidemic in Nigeria. Transboundary and Emerging Diseases. 2014;61(1):60–68. pmid:22925404
39. Daszak P. Anatomy of a pandemic. The Lancet. 2012;380(9857):1883–1884.

SOURCE:

Royce, Feng Fu.  2020.  Mathematically modeling spillovers of an emerging infectious zoonosis with an intermediate host. Journal Plos One. Published: August 26, 2020.  https://doi.org/10.1371/journal.pone.0237780.  https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0237780