RSS Feed (xml)
ABSTRAK
Sistem kekebalan tubuh manusia melindungi tubuh dari organisme invasif dan memasuki mode hiperaktif pada pasien COVID-19, terutama pada mereka yang berada dalam kondisi kritis. Regimen terapi yang ditujukan pada sistem kekebalan hiperaktif terbukti efektif dalam pengobatan pasien COVID19. Pilihan pengobatan potensial yang terus berkembang adalah terapi dengan sel induk mesenkim (Mesenchymal stem cell / MSC) karena kemampuan regeneratif dan reparatifnya dalam sel epitel. Uji klinis telah melaporkan penggunaan terapi MSC yang aman. Efek sistemik dari pengobatan MSC termasuk penurunan sitokin pro-inflamasi dan penurunan kadar CRP, IL-6, dan laktase dehidrogenase, yang berfungsi sebagai biomarker independen untuk kematian akibat COVID-19 dan gagal napas.
Ringkasan dengan bahasa lebih sederhana: Pengobatan COVID-19 menjadi semakin sulit karena munculnya varian baru, seperti Delta, dan yang terbaru adalah Omicron. Setiap varian virus menjadi lebih lincah karena mampu menghindari sistem kekebalan tubuh, vaksin, dan pengobatan. Tantangan terbesar dalam pengobatan COVID19 adalah ketika sistem kekebalan tubuh mulai menjadi hiperaktif. Dalam skenario seperti itu, sistem kekebalan melepaskan sekaligus senyawa yang seharusnya dilepaskan dalam dosis kecil. Sehingga membebani tubuh dan menimbulkan banyak komplikasi. Salah satu solusi yang dapat digunakan untuk masalah ini adalah sel induk mesenkim. Berbagai uji klinis telah menunjukkan bahwa sel induk mesenkim dapat menyembuhkan semua jenis sel yang berbeda dalam tubuh dan menghentikan sistem kekebalan tubuh yang hiperaktif.
INTRODUKSI
Gencarnya pandemi virus corona telah mempercepat peningkatan jumlah pasien yang membutuhkan pengobatan segera dan efektif untuk COVID-19 yang disebabkan oleh SARS-CoV-2. Meskipun terdapat kemajuan medis dalam vaksin dan terapi antivirus, pengobatan pasien COVID-19 masih merupakan sebuah tantangan. Perawatan pasien COVID-19 sulit dilakukan karena banyaknya titik mutasi yang mungkin timbul ketika virus berpindah dari orang ke orang, sehingga menimbulkan ‘varian yang menjadi perhatian’ [1,2]. Varian terbaru pada saat artikel ini ditulis, Omicron, dikonfirmasi pada 9 November 2021. Omicron adalah ancaman global karena kemampuannya menghindari antibodi pada individu yang divaksinasi dan tidak divaksinasi [3]. Meskipun tindakan pencegahan seperti memakai masker, menjaga jarak sosial, dan vaksin membantu mencegah beberapa penularan, belum diketahui apakah tindakan tersebut akan terus membantu mengatasi varian di masa depan. Selain itu, terdapat keragu-raguan terhadap vaksin yang belum pernah terjadi sebelumnya, yang dipicu oleh alasan politik dan agama serta kurangnya kesadaran dan cepatnya penyebaran informasi yang salah di media sosial yang didukung oleh individu, informasi yang salah atau salah arah, dan memaksakan agenda mereka sendiri. Insiden Omicron dan varian potensial di masa depan menyoroti perlunya terapi seperti sel induk mesenkim (MSC) dalam merawat pasien yang terinfeksi COVID-19.
COVID-19 muncul dengan berbagai kelainan seperti cedera paru-paru, trombosis vena/arteri, cedera neurologis, stroke, dan masih banyak lagi [4]. Yang paling rentan terhadap kematian adalah individu lanjut usia, yang sering mengalami sindrom gangguan pernapasan akut (acute respiratory distress syndrome / ARDS) dan kegagalan banyak organ [5]. Proses fisiologis infektivitas SARSCoV-2 belum jelas, namun ada pemahaman umum bahwa SARS-CoV-2, melalui reseptor Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2), menggunakan serine protease TMPRSS2 untuk menyusup ke sel endotel/epitel [6].
Penelitian telah menunjukkan korelasi antara tingkat keparahan SARS-CoV-2, dan lokasi serta kepadatan reseptor ACE2. Misalnya, paru-paru dan jantung memiliki reseptor ACE2 tingkat tinggi, sehingga menyebabkan pasien COVID-19 mengalami komplikasi kardiovaskular selain masalah paru [4]. Perkembangan COVID-19 dibagi menjadi tiga fase: (1) fase viremia, (2) fase akut, dan (3) fase pemulihan.
Seiring dengan berkembangnya infeksi, kadar sel Tand B menurun dan kadar sitokin proinflamasi yang bersirkulasi meningkat. Hal ini berpuncak pada fenomena yang dipicu oleh sistem imun yang disebut respons imun hiperaktif, yang merupakan ciri khas pada pasien COVID-19 yang parah, yang mengakibatkan koagulasi intravaskular diseminata, menyebabkan kegagalan multiorgan dan kematian [5].
Respon imun hiperaktif bukanlah badai sitokin
Istilah 'badai sitokin' menjadi populer ketika media mulai memberitakan tingginya tingkat sitokin dalam sistem peredaran darah pasien COVID-19 karena kurangnya terminologi yang tersedia untuk menggambarkan respons sistem kekebalan tubuh yang hiperaktif. Tingkat sitokin pro-inflamasi meningkat pada pasien, terutama pada pasien yang sakit parah, namun tidak ekstrim seperti yang terlihat pada pasien ARDS [7]. Karena badai sitokin terkait COVID-19 memiliki sitokin yang lebih rendah dibandingkan ARDS, istilah baru yang secara akurat menggambarkan fenomena ini adalah respons imun hiperaktif, dan istilah inilah yang digunakan dalam artikel ini.
Terapi sel induk mesenkim
Salah satu solusi yang mungkin untuk melawan respon imun hiperaktif adalah penggunaan MSC karena sifat imunomodulatornya, yang memungkinkan MSC mendeteksi perubahan, seperti peradangan, di lingkungan [8,9] (Gambar 1). Dengan adanya respon imun hiperaktif, lapisan endotel melepaskan faktor jaringan ke dalam sirkulasi sistemik yang memicu faktor VII dan X serta vWF dari kaskade koagulasi, yang menyebabkan pembentukan bekuan [10] (Gambar 2). Terapi apa pun yang ditujukan untuk COVID-19 harus mengatasi respons imun hiperaktif, baik secara spesifik maupun nonspesifik. Sebuah studi kecerdasan buatan oleh Sahoo dkk. menganalisis gen yang dilepaskan selama respons imun hiperaktif dan mengidentifikasi akar penyebab respons tersebut: epitel saluran napas [11]. Penargetan terapeutik epitel saluran napas pada pasien COVID-19 berpotensi mencegah respons imun hiperaktif (Gambar 3) [11].
MSC mempengaruhi fisiologi seluler tipe sel lain melalui efek parakrin melalui faktor yang disekresikan dan vesikel ekstraseluler [12]. MSC menstimulasi sistem imun bawaan dan adaptif yang mempengaruhi fisiologi sel dendritik, sel T, sel B, dan makrofag [6]. Dalam pengamatan klinis yang menarik, Leng dkk. [13] menunjukkan bahwa MSC menekan akumulasi makrofag di jaringan paru-paru yang terinfeksi SARS-CoV-2 dan merangsang proliferasi sel dendritik pengatur. MSC juga menekan perekrutan neutrofil ke jaringan paru-paru yang terinfeksi dan melalui sekresi IL-10, mengurangi sekresi sitokin pro-inflamasi TNF-α. Garis keturunan sel Th17 dapat bertindak sebagai sumber respon imun hiperaktif dan dengan demikian merupakan target penting untuk terapi MSC [14]. MSC mengeluarkan faktor imunosupresif seperti TGF-ß1, memungkinkan proliferasi dan transformasi sel Th17 menjadi Treg FOXP3 anti-inflamasi [15]. MSC merangsang polarisasi fenotip makrofag M2 pro-inflamasi menjadi anti-inflamasi M1 dan menurunkan regulasi kemokin CXCL1/2, dan sitokin pro-inflamasi seperti IL-6 dan TNF-α [16].
Selain itu, MSC dapat memberikan efek imunomodulatornya secara independen terhadap respon imun hiperaktif. Pertama, mereka mencegah infiltrasi sitokin pro-inflamasi. Kedua, MSC yang digabungkan dengan TSG-6 mengurangi makrofag pro-inflamasi dan melepaskan molekul pelindung seperti asam kynurenic, spermine, dan laktat. Ditambah dengan sel B dan T, MSC meningkatkan produksi FOXP3 dan IL-10, dan selanjutnya, MSC mengatur respon imun melalui vesikel ekstraseluler dan eksosom [17,18].
MSC: pilihan pengobatan potensial untuk respon imun hiperaktif
MSC tidak mengekspresikan atau menunjukkan reseptor ACE2 dan dianggap resisten terhadap SARS-CoV-2 [19]. EllisonHughes dkk. memberikan beberapa kasus klinis sebagai contoh penggunaan MSC dalam pengobatan respon imun hiperaktif [17]. Dalam studi klinis MSC pertama di Tiongkok, pemberian MSC mengurangi gejala terkait COVID-19 dalam 2–4 hari dengan saturasi oksigen stabil pada 95% tanpa memerlukan ventilasi mekanis. Dalam penelitian ini, pasien yang parah dan kritis terlihat ada perubahan penting pada keberadaan sel proinflamasi seperti sel CXCR3+CD4+T menjadi sel dendritik pengatur CD14+CD11C+CD11b [17,20].
Sebuah studi kasus di Tiongkok melaporkan perbaikan signifikan pada pasien berusia 66 tahun yang menderita ARDS, edema paru, dan syok septik akibat COVID-19. Penelitian tersebut melaporkan adanya peningkatan yang signifikan pada sitokin anti-inflamasi IL-10 dan adanya penurunan sitokin pro-inflamasi IL-6, keduanya terlibat dalam respon imun hiperaktif [12].
Gambar 1. Kemampuan sel induk mesenkim. MSC adalah sel progenitor stroma yang dapat memperbarui diri dan berdiferensiasi menjadi sel lingkungan asli lainnya. Pada dasarnya, MSC mengambil properti dari satu garis keturunan dan mentransfernya ke garis keturunan lainnya. MSC terutama bekerja pada sel T dan B, makrofag, dan sel dendritik, sehingga memberikan efek seperti antifibrosis, perbaikan endogen, imunomodulasi, dan efek homing pada hampir semua sel imun. Gambar dibuat dengan BioRender.com. MSC: Sel induk mesenkim.
Sebuah studi kasus dari Brazil melaporkan seorang pasien yang tidak menunjukkan respon terhadap suplementasi O2 dan pengobatan dengan deksametason dan enoxaparin. Pasien kemudian diberikan dua dosis tocilizumab, antagonis reseptor IL-6, diikuti dengan infus MSC intravena. Pasien menunjukkan perbaikan khususnya setelah infus MSC [21]. Penelitian lain dari Brasil [22] melaporkan kasus seorang pria berusia 30 tahun yang menderita COVID-19; pasien ini ditempatkan pada ventilasi mekanis sebelum terapi dengan MSC tali pusat manusia (hUC-MSC). Tidak ada efek samping serius (AE) dengan terapi MSC, dan pencitraan CT scan menunjukkan penurunan fibrosis. Kurangnya AE sangat penting karena kondisi tromboinflamasi yang dialami pasien COVID-19. Tiga hari setelah infus MSC, terjadi penurunan sitokin proinflamasi yang signifikan [22].
Primorac dkk. merawat pasien dengan fibrosis paru, respons terbatas terhadap suplementasi O2, dan kadar D-dimer yang tinggi (>35,2 mg/l) dengan ImmnoART, MSC yang berasal dari sumsum tulang, dan setelah 22 hari dirawat di rumah sakit, jumlah leukosit dan kadar D-dimer dan CRP kembali normal. Laporan kasus ini berfungsi untuk menyoroti potensi penggunaan MSC pada pasien COVID-19 yang sakit kritis [23]. Demikian pula, seorang pasien berusia 48 tahun di Tiongkok berhasil diobati dengan hUC-MSC setelah mengalami fibrosis paru, tingkat neutrofil yang tinggi, CRP, ARDS, dan kadar oksigen darah yang rendah [24].
Zengin dkk. melaporkan tentang pasien COVID-19 yang menderita COVID-19 stadium akhir dan tingkat IL-6 yang sangat tinggi dan diobati dengan MSC. Dokter yang merawat melaporkan tidak ada AE tetapi dokter menekankan pentingnya ekstrapolasi data dari uji klinis dibandingkan laporan kasus [25].
Gambar 2. Peran respon imun hiperaktif pada kerusakan endotel. Sel endotel berfungsi mengatur integritas sawar, vasodilatasi, antikoagulasi, anti inflamasi, antioksidan dan sifat profibrinolitik. Kombinasi sifat antikoagulan dan antitrombotik pada lapisan endotel bertanggung jawab atas kemampuan lapisan endotel untuk mencegah atau menghancurkan pembentukan bekuan darah. Namun, ketika kerja sistem imun menjadi hiperaktif, sitokin (misalnya IL-1α, IL-1β, IL-6 dan TNF-α) mengganggu keseimbangan antara sifat protrombotik dan antifibrinolitik pada lapisan endotel. Gangguan tersebut berkontribusi terhadap pembentukan bekuan darah dan diseminasi koagulasi intravaskular (disseminated intravascular coagulation / DIC) pada pasien COVID-19 usia muda dan tua [5]. Gambar dibuat dengan BioRender.com.
Menyelesaikan uji klinis MSC pada pasien COVID-19
Data uji klinis dengan MSC diperoleh dari Clinicaltrials.gov, chictr.org.cn, Clinicaltrialsregister.eu dan cochranelibrary.com. Istilah penelusuran berikut digunakan: 'sel induk mesenkim', 'MSC', 'badai sitokin', dan 'sindrom pelepasan sitokin'. Setelah kompilasi uji klinis, 'selesai' dipilih dalam kotak 'Status' sebagai kriteria. Setelah selesai, uji klinis dipilih untuk dianalisis apakah ada istilah 'virus corona', 'COVID-19', dan istilah serupa. Hingga tulisan ini dibuat, terdapat 28 uji klinis MSC yang berhasil diselesaikan dengan 14 uji klinis telah dipublikasikan hasil penelitiannya (Tabel 1).
Hasil utama yang diukur dalam semua uji coba yang telah selesai adalah keamanan dan kemanjuran pengobatan MSC – yaitu, apakah pasien mengalami AE yang serius atau tidak serius pasca pengobatan. Selain hasil primer, hasil sekunder yang diukur adalah penanda pro dan anti inflamasi (Tabel 2). Mayoritas uji coba berada pada fase II, pemberian hUC-MSC melalui infus intravena. (Gambar 4)
Adas dkk. [26] melakukan percobaan yang menguji perubahan respon imun hiperaktif dengan pemberian MSC. Tiga puluh pasien dibagi menjadi tiga kelompok. Kelompok 1 terdiri dari pasien sakit sedang yang diobati dengan terapi standar, kelompok 2 terdiri dari pasien sakit kritis yang diobati dengan terapi standar, dan kelompok 3 terdiri dari pasien kritis yang diobati dengan terapi standar dengan terapi MSC [26]. Terapi standar yang diberikan kepada pasien termasuk antibiotik (piperacillin-tazobactam), antivirus (Favipiravir), deksametason, hidroksiklorokuin, dan enoxaparin. MSC diberikan dalam tiga dosis 3 x 106 sel/kg melalui infus intravena setiap 3 hari selama 6 hari. Tingkat IL-6 dan CRP lebih tinggi pada kelompok 1 dan 2. Namun, pasien kelompok 3 yang menerima terapi MSC menunjukkan tingkat IL-6 dan CRP yang jauh lebih rendah [26]. Sitokin lain yang diukur – IFN-γ, IL-2, IL-12, dan IL-17A menurun secara signifikan setelah dosis ketiga MSC. Sitokin anti-inflamasi seperti kadar IL-10, IL-13, dan IL-1ra meningkat secara signifikan pada pasien Grup 3. Tidak ada AE atau komplikasi selama pemberian MSC atau selama masa tindak lanjut. Para peneliti menyimpulkan bahwa terapi MSC menghasilkan penurunan angka kematian dan waktu masuk ICU bersamaan dengan penurunan sitokin pro-inflamasi dan peningkatan faktor trofik yang membantu perbaikan sel endotel endogen [26].
Alternatif untuk MSC adalah terapi tambahan yang baru-baru ini disetujui, kendaraan ekstraseluler MSC yang disebut eksosom. Secara klinis, eksosom memberikan beberapa keuntungan seperti rute pemberian intranasal atau inhalasi; penghapusan risiko variabel yang tidak terkendali seperti proliferasi, masalah hemokompatibilitas, dan risiko penularan; dan kemudahan penyimpanan karena umur simpan yang lebih lama [39-42].
Gambar 3. Lingkaran umpan balik positif yang terlibat dalam respon imun hiperaktif. Spesies oksigen reaktif memperingatkan sel akan stres oksidatif dan membantu meningkatkan regulasi antioksidan. Ketika pasien menunjukkan respon imun hiperaktif, pelepasan sitokin berikutnya, seperti TNF-α dan IL-1, menyebabkan peningkatan kadar hidrogen peroksida dan superoksida. IL-1 diproduksi oleh makrofag dan diferensiasi sel Th17, dan keterlibatannya dalam jalur TNF-α memungkinkannya untuk memasukkan dirinya ke dalam lingkaran umpan balik. Karena interaksi antara sitokin dan sel endotel, spesies oksigen reaktif turunan NAD(P)H yang teroksidasi terakumulasi sehingga menyebabkan lebih banyak stres oksidatif dan tertanam kuat dalam lingkaran umpan balik positif yang mengaktifkan kelebihan produksi sitokin pro-inflamasi. Aktivasi neutrofil dan makrofag oleh sitokin membantu menggambarkan perannya dalam putaran umpan balik positif. Munculnya lingkaran umpan balik memungkinkan terjadinya peradangan yang meluas, yang pada gilirannya menyebabkan hilangnya integritas pembuluh darah, timbulnya endotelitis, infiltrasi virus ke dalam sirkulasi sistemik, dan akhirnya gagal napas. Gambar dibuat dengan BioRender.com.
Penggunaan klinis pertama dari eksosom yang berasal dari MSC sumsum tulang diuji dalam penelitian label terbuka yang dilakukan menggunakan ExoFlo (produk yang berasal dari sumsum tulang alogenik) (30). Hasil laboratorium menunjukkan penurunan yang signifikan pada jumlah neutrofil dan protein fase akut seperti CRP, feritin dan D-dimer tanpa adanya AE. Tingkat kelangsungan hidup kelompok ini adalah 83%, yang menunjukkan bahwa ExoFlo dapat menjadi agen terapi potensial untuk pengobatan COVID-19. Demikian pula kelompok 1 dan 2 di NCT04491240 masing-masing diberikan eksosom MSC dua kali sehari selama 10 hari. Kelompok 3 diberi plasebo dua kali sehari. Kelompok 1 memiliki waktu paling singkat untuk pemulihan klinis dari deteksi infeksi COVID-19, diikuti oleh kelompok plasebo, dan kemudian kelompok 2. Biomarker pertama yang diukur adalah CRP, yang terbukti merupakan prediktor awal COVID-19 yang akurat, sensitif, dan 19 tingkat keparahan pada pasien [43-45]. Pasien COVID-19 di kelompok 1 dan 2 mengalami penurunan kadar CRP yang signifikan sebesar 72,47 dan 69,57 mg/l (vs. penurunan sebesar 53,21 mg/l pada kelompok plasebo). Biomarker lain yang diteliti adalah laktat dehidrogenase (LDH), yang merupakan indikator cedera sel yang tidak spesifik [45,46]. Seperti CRP, kadar LDH mengalami penurunan paling besar pada kelompok 1 dan 2: 332 dan 367 Ul, dibandingkan penurunan sebesar 239 U/l pada kelompok plasebo.
Kouroupis dkk. [27] menyelesaikan uji coba dengan 24 peserta yang dibagi menjadi dua kelompok. Kelompok 1 diberi hUC-MSC dan heparin. Kelompok 2 diberi plasebo bersama dengan perawatan suportif. Peserta percobaan diberikan dua dosis hUC-MSC atau plasebo dalam 100 x 106 sel/infus secara intravena pada 24 dan 72 jam setelah pendaftaran penelitian. Para peneliti mencatat perbedaan yang signifikan dalam kelangsungan hidup, efek samping yang serius, dan waktu pemulihan dibandingkan dengan kelompok kontrol. Setelah 6 hari, kadar sTNFR2 jauh lebih tinggi, dan kadar TNF jauh lebih rendah. Hasil ini penting karena peningkatan kadar sTNFR2 telah terbukti meningkatkan Treg, Foxp3+ [27].
Dilogo dkk [29] melakukan uji coba yang meneliti perubahan pada 40 pasien COVID-19 yang sakit kritis dengan ARDS, kadar PaO2/FiO2 di bawah 300 mm Hg, syok, dan/atau kegagalan multiorgan. Pasien secara acak dimasukkan ke dalam kelompok MSC atau kelompok kontrol dengan pengobatan standar.
Dari 40 pasien tersebut, 26 orang meninggal karena COVID-19, dan 10 orang dari kelompok MSC dan empat orang dari kelompok kontrol sembuh. Lama rawat inap pasien kelompok MSC lebih tinggi dibandingkan kelompok kontrol. Kadar IL-6 pada kelompok MSC menurun secara signifikan pada pasien sembuh. Analisis CRP, D-dimer, feritin, VEGF, IL-10, dan CXCR3 pada kedua kelompok tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan [29].
Dalam uji coba label terbuka, Xu dkk. [32] memberikan MSC yang berasal dari darah menstruasi secara non-acak kepada 26 pasien dibandingkan dengan hUC-MSC yang diberikan dalam uji coba lain. Penggunaan MSC yang berasal dari darah menstruasi menghindari masalah etika yang muncul pada jenis MSC lainnya [32]. Tingkat kelangsungan hidup pada kelompok eksperimen adalah 91,31% dibandingkan dengan 66,67% pada kelompok kontrol. Tidak ada perbedaan yang signifikan pada kadar CRP dan IL-6 sebelum dan sesudah infus MSC yang berasal dari darah menstruasi [32].
Shu dkk. [34] membagi 28 pasien menjadi kelompok kontrol (pengobatan standar) dan pengobatan standar ditambah HUC-MSC (2 x 106 sel/kg selama 1 jam). Waktu pemulihan pada kelompok MSC lebih singkat dibandingkan kelompok kontrol. Para peneliti menemukan bahwa kadar CRP dan IL-6 secara signifikan lebih rendah pada kelompok MSC 7 hari setelah infus. Selain itu, kelompok MSC melihat jumlah limfosit kembali normal lebih cepat dan CT scan dada menunjukkan berkurangnya lobus yang meradang.
Gambar 4. Jenis sel induk mesenkim, fase uji klinis, dan cara pemberian. Delapan uji klinis MSC dilakukan pada fase II, enam uji klinis dilakukan pada fase I/II, lima uji klinis dilakukan pada fase I, empat uji klinis bukan fase yang ditentukan FDA AS, dan satu uji coba dilakukan pada fase III. Delapan belas percobaan menggunakan infus intravena sebagai cara pemberiannya, delapan percobaan menggunakan injeksi intravena, dan dua percobaan menggunakan inhalasi. Jenis MSC yang paling umum digunakan dalam uji klinis adalah MSC tali pusat manusia. MSC: Sel induk mesenkim.
Tindak lanjut selama 3 bulan tidak menemukan perbedaan signifikan pada CRP dan fungsi hati, ginjal, dan paru [33].
KESIMPULAN
Badai sitokin merupakan fenomena yang terjadi pada berbagai penyakit, namun penggunaan istilah tersebut untuk menggambarkan pasien COVID-19 yang kritis masih dipertanyakan. Respon imun hiperaktif mungkin merupakan istilah yang lebih baik. Namun, sulit untuk mengidentifikasi risiko komplikasi COVID-19 hanya berdasarkan temuan klinis, sehingga memerlukan penggunaan biomarker [47]. Melo dkk. telah mencatat beberapa biomarker seperti albumin, neutrofil, alanine aminotransferase, feritin, LDH, dan banyak lagi yang dapat memengaruhi hasil pasien [45]. Banyak dari biomarker ini juga merupakan bagian dari respon imun hiperaktif [46].
CRP dan LDH merupakan prediktor kematian akibat COVID-19 dan kegagalan pernapasan. Analisis awal studi NCT04491240 menunjukkan adanya hubungan antara kesembuhan pasien COVID-19 dan penurunan kadar CRP dan LDH. Menariknya, tidak ada kasus bronkospasme, kejang, ruam, atau efek samping serius lainnya selama inhalasi.
Penelitian ini berbeda dengan penelitian Adas dkk. [26], Dilogo dkk. [29] dan Shi dkk. [28] terutama karena jalur masuknya adalah melalui inhalasi. Meskipun ada perbedaan dalam cara masuknya, Adas dkk. [26] menemukan penurunan yang signifikan secara statistik pada kadar sitokin pro-inflamasi IL-6, CRP, IFN-g, IL-2, IL-12 IL-17a dan peningkatan kadar sitokin anti-inflamasi IL-10, IL -13, dan IL-1ra, serta peningkatan signifikan pada faktor pertumbuhan endotel, yang telah terbukti secara langsung meningkatkan efisiensi perbaikan sel epitel saluran napas [26].
Dilogo dkk. [29] Shu dkk. [34] dan Hashieman dkk. [38] melaporkan pemberian pengobatan MSC yang aman dan penurunan kadar IL-6 yang signifikan. Shi dkk. [28] juga melaporkan penggunaan pengobatan MSC yang aman. Di sisi lain, baik Xu dkk. [32] dan Haberle dkk. [35] menemukan peningkatan kadar IL-6 dan penurunan kadar CRP. Untuk memahami bagaimana hUC-MSC menangani respon imun hiperaktif, Kouroupis et al. [27] mengukur TNFR2 dan TNF-α yang larut, dan TNF-β. Kouroupis dkk. [27] juga menemukan peningkatan kadar TNFR2 terlarut yang mengindikasikan pengikatan TNFR2 terlarut ke TNF, yang menyebabkan penghambatan sitotoksisitas TNF dan peradangan.
Dari 14 uji coba MSC yang diselesaikan, lima melaporkan AE terkait dengan terapi MSC. AE tingkat 1 atau 2 adalah efek samping ringan hingga sedang yang memerlukan intervensi medis minimal, seperti intervensi noninvasif atau transfusi [48]. AE tingkat 3 secara medis parah tetapi tidak langsung mengancam jiwa dan memerlukan rawat inap [48]. AE tingkat 4 adalah komplikasi yang mengancam jiwa yang memerlukan perawatan segera, dan AE tingkat 5 adalah penyebab kematian [48]. Shi dkk. [28] menyatakan AE grade 1/2 yang paling umum pada kelompok MSC adalah peningkatan LDH, diikuti peningkatan alanine aminotransferase dan hipokalemia. Satu AE tingkat 3, pneumotoraks, juga dilaporkan. Iglesias dkk. [31] melaporkan kontraksi otot tingkat 1/2 AE pada ekstremitas, penurunan tekanan parsial oksigen, dan hipotensi. Xu dkk. [32] menemukan 40 AE kelas 1, enam AE kelas 2, tiga AE kelas 3, empat AE kelas 4, dan tiga AE kelas 5. Leukopenia, fungsi hati abnormal, peningkatan kolesterol, anemia, dan syok paling sering terjadi [32].
Dalam uji coba yang dilakukan oleh Wei dkk. [37], satu pasien meninggal karena kegagalan pernafasan, infeksi sekunder, dan kegagalan peredaran darah [37]. Kematian ini tidak berhubungan dengan pengobatan MSC [37]. Akhirnya, Hashemian dkk. [38] melaporkan dua AE menggigil tingkat 1 setelah terapi MSC awal.
Penggunaan MSC untuk pengobatan COVID-19 masih dalam tahap awal, dan hasil uji klinis yang sedang berlangsung masih diperlukan untuk menarik kesimpulan lebih lanjut.
PERSPEKTIF MASA DEPAN
Selama dekade terakhir, minat terhadap MSC telah meroket, terbukti dengan banyaknya uji klinis MSC yang dilakukan. Ditambah dengan kebutuhan mendesak akan pengobatan COVID-19, potensi terapi berbasis MSC sangatlah tinggi. Langkah selanjutnya untuk terapi MSC adalah penyelesaian uji klinis dengan sejumlah besar pasien. Namun, sebelum uji coba skala besar tersebut dapat disetujui, perlu ditetapkan kerangka kerja standar yang menangani masalah etika, fase COVID-19 untuk memulai pengobatan (fase viremia, fase akut, dan fase pemulihan), rute pemberian, reproduktifitas, dan standarisasi. sumber MSC diperlukan [49,50].
RINGKASAN UMUM
• Pandemi virus corona telah menyebabkan peningkatan jumlah pasien COVID-19 dan kebutuhan akan pengobatan yang efektif. Pengobatan sulit dilakukan karena ‘varian yang menjadi perhatian’, seperti Delta dan Omicron; Omicron dikonfirmasi pada 9 November 2021 dan menunjukkan kemampuan menghindari sistem kekebalan individu yang divaksinasi dan tidak divaksinasi; SARS-CoV-2 menginfeksi melalui reseptor enzim 2 pengubah angiotensin, yang terdapat di paru-paru dan jantung, sehingga menyebabkan komplikasi paru dan kardiovaskular.
• Respon imun hiperaktif tidak boleh disalah artikan sebagai badai sitokin. Tingkat sitokin pro-inflamasi meningkat pada pasien COVID-19 tetapi tidak mendekati tingkat pada pasien dengan sindrom gangguan pernapasan akut.
• Sel induk mesenkim (MSC) dapat melakukan imunomodulasi respon imun hiperaktif. MSC bertindak melalui sekretom dan eksosom melalui efek parakrin. Mereka mengeluarkan TGF, mempromosikan produksi Treg. MSC mencegah infiltrasi sitokin pro-inflamasi TNF-α dan IL-6. MSC tidak menunjukkan reseptor enzim 2 pengubah angiotensin, sehingga menjadikannya resisten terhadap SARS-CoV-2.
• Beberapa laporan kasus menunjukkan pengobatan COVID-19 yang aman dan berhasil dengan terapi MSC. Sebuah studi kasus di Tiongkok melaporkan penurunan signifikan pada IL-6, suatu sitokin pro-inflamasi, dan peningkatan IL-10, suatu sitokin anti-inflamasi; Dua studi kasus dari Brazil melaporkan penurunan signifikan pada fibrosis paru setelah pemberian MSC; Semua studi kasus melaporkan tidak ada efek samping yang serius setelah terapi MSC.
• Saat ini, terdapat 28 uji klinis MSC yang telah selesai, dan 14 uji klinis telah mengumumkan hasilnya. Tujuan utama uji coba ini adalah untuk menilai keamanan dan kemanjuran pengobatan MSC. Dari 14 uji coba MSC, lima melaporkan efek samping setelah terapi MSC; Efek samping yang ditimbulkan termasuk peningkatan laktat dehidrogenase, leukopenia, fungsi hati abnormal, anemia, syok, dan peningkatan kolesterol. Tujuan sekunder mengukur penanda pro dan anti-inflamasi.
• Langkah berikutnya dalam terapi MSC adalah pembentukan kerangka kerja standar untuk melakukan uji coba MSC skala besar.
REFERENSI
1. Basiri A, Mansouri F, Azari A et al. Stem cell therapy potency in personalizing severe COVID-19 Treatment. Stem Cell Rev. Rep. 17(1), 193–213 (2021).
2. Wang X, Powell CA. How to translate the knowledge of COVID-19 into the prevention of Omicron variants. Clin. Transl. Med. 11(12), e680 (2021).
3. Lyngse FP, Mortensen LH, Denwood M et al. SARS-CoV-2 Omicron VOC transmission in Danish households. www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.12.27.21268278v1
4. Seyed Alinaghi S, Afsahi AM, MohsseniPour M et al. Late complications of COVID-19 a systematic review of current evidence. Arch. Acad. Emerg. Med. 9(1), e14 (2021).
5. Mehta JL, Calcaterra G, Bassareo PP. COVID-19, thromboembolic risk, and Virchow’s triad: Lesson from the past. Clin. Cardiol. 43(12), 1362–1367 (2020).
6. Verma YK, Verma R, Tyagi N et al. COVID-19 and its therapeutics: special emphasis on mesenchymal stem cells based therapy. Stem Cell Rev. Rep. 17(1), 113–131 (2021).
7. Yang L, Xie X, Tu Z et al. The signal pathways and treatment of cytokine storm in COVID-19. Signal Transduct. Target. Ther. 6(1), 255 (2021).
8. Tsang HF, Chan LWC, Cho WCS et al. An update on COVID-19 pandemic: the epidemiology, pathogenesis, prevention and treatment strategies. Expert Rev. Anti. Infect. Ther. 19(7), 877–888 (2021).
9. Pittenger MF, Discher DE, Peault BM, ´ et al. Mesenchymal stem cell perspective: cell biology to clinical progress. NPJ Regen. Med. 4, 22 (2019).
10. Colling ME, Tourdot BE, Kanthi Y. Inflammation, infection and venous thrombo-embolism. Circ. Res. 128(12), 2017–2036 (2021).
11. Sahoo D, Katkar GD, Khandelwal S et al. AI-guided discovery of the invariant host response to viral pandemics. EBioMedicine 68, 103390 (2021).
12. Zhang Q, Huang K, Lv J et al. Case report: human umbilical cord mesenchymal stem cells as a therapeutic intervention for a critically ill COVID-19 patient. Front. Med. 8, 691329 (2021).
13. Leng Z, Zhu R, Hou W et al. Transplantation of ACE2- mesenchymal stem cells improves the outcome of patients with COVID-19 pneumonia. Aging Dis. 11(2), 216–228 (2020). • The first mesenchymal stem cell (MSC) published trial to report positive MSC treatment, demonstrating the potential success of MSC therapy for COVID-19.
14. Bellgrau D, Modiano JF. The cytokine storm – an appropriate, over-reactive response to SARS-CoV-2 or the wrong immune pathway? Scand. J. Immunol. 93(3), e12979 (2021).
15. Wang L, Li Y, Xu M et al. Regulation of inflammatory cytokine storms by mesenchymal stem cells. Front. Immunol. 12, 726909 (2021).
16. Miceli V, Bulati M, Iannolo G et al. Therapeutic properties of mesenchymal stromal/stem cells: the need of cell priming for cell-free therapies in regenerative medicine. Int. J. Mol. Sci. 22(2), 763 (2021).
17. Ellison-Hughes GM, Colley L, O’Brien KA, et al. The role of MSC therapy in attenuating the damaging effects of the cytokine storm induced by COVID-19 on the heart and cardiovascular system. Front. Cardiovasc. Med. 7, 602183 (2020).
18. Song N, Scholtemeijer M, Shah K. Mesenchymal stem cell immunomodulation: mechanisms and therapeutic potential. Trends Pharmacol. Sci. 41(9), 653–664 (2020).
19. Song N, Wakimoto H, Rossignoli F et al. Mesenchymal stem cell immunomodulation: in pursuit of controlling COVID-19 related cytokine storm. Stem Cells. 39(6), 707–722 (2021).
20. Wang J, Jiang M, Chen X, Montaner LJ. Cytokine storm and leukocyte changes in mild versus severe SARS-CoV-2 infection: review of 3939 COVID-19 patients in China and emerging pathogenesis and therapy concepts. J. Leukoc. Biol. 108(1), 17–41 (2020).
21. Senegaglia AC, Rebelatto CLK, Franck CL et al. Combined use of tocilizumab and mesenchymal stromal cells in the treatment of severe covid-19: case report. Cell Transplant. 30, 9636897211021008 (2021).
22. da Silva KN, Pinheiro PCG, Gobatto ALN et al. Immunomodulatory and anti-fibrotic effects following the infusion of umbilical cord mesenchymal stromal cells in a critically ill patient with COVID-19 presenting lung fibrosis: a case report. Front. Med. 8, 767291 (2021).
23. Primorac D, Stojanovic Stipi ´ c S, Strbad M ´ et al. Compassionate mesenchymal stem cell treatment in a severe COVID-19 patient: a case report. Croat. Med. J. 62(3), 288–296 (2021).
24. Zhu Y, Zhu R, Liu K et al. human umbilical cord mesenchymal stem cells for adjuvant treatment of a critically ill COVID-19 patient: a case report. Infect. Drug Resist. 13, 3295–3300 (2021).
25. Zengin R, Beyaz O, Koc ES et al. Mesenchymal stem cell treatment in a critically ill COVID-19 patient: a case report. Stem Cell Investig. 7, 17 (2020).
26. Adas G, Cukurova Z, Yasar KK et al. The systematic effect of mesenchymal stem cell therapy in critical COVID-19 patients: a prospective double controlled trial. Cell Transplant. 30, 9636897211024942 (2021).
27. Kouroupis D, Lanzoni G, Linetsky E et al. Umbilical cord-derived mesenchymal stem cells modulate TNF and soluble TNF receptor 2 (sTNFR2) in COVID-19 ARDS patients. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 25(12), 4435–4438 (2021).
28. Shi L, Huang H, Lu X et al. Effect of human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells on lung damage in severe COVID-19 patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled Phase 2 trial. Signal Transduct. Target Ther. 6(1), 58 (2021).
29. Dilogo IH, Aditianingsih D, Sugiarto A et al. Umbilical cord mesenchymal stromal cells as critical COVID-19 adjuvant therapy: a randomized controlled trial. Stem Cells Transl. Med. 10(9), 1279–1287 (2021).
30. Sengupta V, Sengupta S, Lazo A et al. Exosomes derived from bone marrow mesenchymal stem cells as treatment for severe COVID-19. Stem Cells Dev. 29(12), 747–754 (2020).
31. Iglesias M, Butron P, Torre-Villalvazo I et al. Mesenchymal stem cells for the compassionate treatment of severe acute respiratory distress syndrome due to COVID 19. Aging Dis. 12(2), 360–370 (2021).
32. Xu X, Jiang W, Chen L et al. Evaluation of the safety and efficacy of using human menstrual blood-derived mesenchymal stromal cells in treating severe and critically ill COVID-19 patients: An exploratory clinical trial. Clin Transl Med. 11(2), e297 (2021).
33. Feng G, Shi L, Huang T et al. Human umbilical cord mesenchymal stromal cell treatment of severe COVID-19 patients: a 3-month follow-up study following hospital discharge. Stem Cells Dev. 30(15), 773–781 (2021).
34. Shu L, Niu C, Li R et al. Treatment of severe COVID-19 with human umbilical cord mesenchymal stem cells. Stem Cell Res. Ther. 11(1), 361 (2021). • The authors measured cytokine levels and assessed the safety of MSC therapy and also had an interesting observation in patients with diabetes, who used less insulin after MSC infusion.
35. Haberle H, Magunia H, Lang P ¨ et al. Mesenchymal stem cell therapy for severe COVID-19 ARDS. J. Intensive Care Med. 36(6), 681–688 (2021).
36. O Ercelen N, Pekkoc-Uyanik KC et al. Clinical experience on umbilical cord mesenchymal stem cell treatment in 210 severe and critical COVID-19 cases in Turkey. Stem Cell Rev. Rep. 17(5), 1917–1925 (2021).
37. Wei F, Kong D, Li T et al. Efficacy and safety of umbilical cord mesenchymal stem cells for the treatment of patients with COVID-19. Clinics 76, e2604 (2021).
38. Hashemian SR, Aliannejad R, Zarrabi M et al. Mesenchymal stem cells derived from perinatal tissues for treatment of critically ill COVID-19-induced ARDS patients: a case series. Stem Cell Res Ther. 12(1), 91 (2021).
39. Sharma D, Zhao F. Updates on clinical trials evaluating the regenerative potential of allogenic mesenchymal stem cells in COVID-19. NPJ Regen. Med. 6(1), 37 (2021).
40. Alzahrani FA, Saadeldin IM, Ahmad A et al. The potential use of mesenchymal stem cells and their derived exosomes as immunomodulatory agents for COVID-19 Patients. Stem Cells Int. 2020, 8835986 (2020).
41. Xunian Z, Kalluri R. Biology and therapeutic potential of mesenchymal stem cell-derived exosomes. Cancer Sci. 111(9), 3100–3110 (2020).
42. Cha JM, Shin EK, Sung JH et al. Efficient scalable production of therapeutic microvesicles derived from human mesenchymal stem cells. Sci Rep. 8(1), 1171 (2018).
43. Ahnach M, Zbiri S, Nejjari S et al. C-reactive protein as an early predictor of COVID-19 severity. J. Med. Biochem. 39(4), 500–507 (2020).
44. Hidayat M, Handayani D, Nurwidya F, Andarini SL. Hyperinflammation syndrome in COVID-19 disease: pathogenesis and potential immunomodulatory agents. Turkish J. Immunol. 9(1), 1–11 (2021).
45. Melo AKG, Milby KM, Caparroz ALMA et al. Biomarkers of cytokine storm as red flags for severe and fatal COVID-19 cases: a living systematic review and meta-analysis. PLoS One. 16(6), e0253894 (2021).
46. Yan H, Liang X, Du J et al. Proteomic and metabolomic investigation of serum lactate dehydrogenase elevation in COVID-19 patients. Proteomics. 21(15), e2100002 (2021).
47. Caricchio R, Gallucci M, Dass C et al. Preliminary predictive criteria for COVID-19 cytokine storm. Ann. Rheum. Dis. 80(1), 88–95 (2021).
48. US Department of Health and Human Services. Common terminology criteria for adverse events (CTCAE) (2017). https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/ electronic applications/docs/CTCAE v5 Quick Ref erence 5x7.pdf.
49. Giri J, Galipeau J. Mesenchymal stromal cell therapeutic potency is dependent upon viability, route of delivery, and immune match. Blood Adv. 4(9), 1987–1997 (2020).
50. Ocansey DKW, Pei B, Yan Y et al. Improved therapeutics of modified mesenchymal stem cells: an update. J. Transl. Med. 18(1), 42 (2020).
SUMBER
Ragul Manoharan, Rajshekhar A Kore2 and Jawahar L Mehta. 2022. Mesenchymal stem cell treatment for hyperactive immune response in patients with COVID-19. Immunotherapy. 2022 Sep;14(13):1055-1065.
No comments:
Post a Comment