Varian Omicron SARS-CoV-2

 

Varian Omicron SARS-CoV-2: kemajuan terkini dan perspektif masa depan

 

 

ABSTRAK

 

Sejak merebaknya pandemi penyakit coronavirus 2019 (COVID-19), terdapat beberapa varian dari sindrom pernafasan akut yang parah coronavirus 2 (SARS-CoV-2), salah satunya adalah varian Omicron (B.1.1.529 ). Varian Omicron adalah varian SARS-CoV-2 yang paling bermutasi, dan kemampuan penularan serta penghindaran kekebalannya yang tinggi telah menimbulkan kekhawatiran global. Karena transmisibilitasnya yang ditingkatkan, Omicron dengan cepat menggantikan Delta sebagai varian dominan di beberapa wilayah. Namun, penelitian terbaru menunjukkan bahwa varian Omicron menunjukkan penurunan patogenisitas karena perubahan tropisme sel. Selain itu, Omicron menunjukkan resistensi yang signifikan terhadap aktivitas penetralan vaksin, serum pemulihan, dan sebagian besar terapi antibodi. Dalam ulasan ini, kemajuan terbaru dalam karakteristik molekuler dan klinis dari infektivitas, patogenisitas, dan penghindaran kekebalan varian Omicron dirangkum, dan aplikasi terapi potensial dalam menanggapi infeksi Omicron dibahas. Selain itu, kami menyoroti respons potensial terhadap gelombang masa depan dan strategi untuk mengakhiri pandemi.

 

PENGANTAR

 

Varian Omicron dari sindrom pernapasan akut coronavirus 2 (SARS-CoV-2) pertama kali diidentifikasi di Afrika Selatan dan Botswana dan dilaporkan ke Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) pada 24 November 2021, sebagai varian baru. Varian baru ini, juga dikenal sebagai B.1.1.529, menyebar dengan cepat dan diklasifikasikan sebagai varian perhatian (VOC) oleh WHO pada 26 November 2021.[1,2] Pemeriksaan lebih lanjut menunjukkan bahwa varian Omicron tidak berkembang dari salah satu varian yang diketahui sebelumnya, sebagaimana dibuktikan oleh beberapa perbedaan antara genom mereka. Tiga kemungkinan penjelasan telah diusulkan untuk pengembangan varian Omicron: evolusi diam dalam populasi dengan sedikit urutan, evolusi jangka panjang pada satu atau beberapa orang dengan infeksi kronis, atau evolusi pada hewan lain terutama hewan pengerat.[3] Khususnya, Omicron variannya bukan galur tunggal, tetapi berkembang menjadi tiga garis keturunan: BA.1, BA.2, dan BA.3. BA.1 pernah menjadi strain yang paling umum di dunia; namun, BA.2 secara bertahap menggantikan BA.1 di beberapa negara, seperti Denmark, Nepal, dan Filipina. Penularan BA.3 sangat terbatas, dengan sangat sedikit kasus, paling banyak beberapa ratus kasus (Gambar 1a).

 

Gambar 1.

 

Sub-garis keturunan dari varian Omicron SARS-CoV-2.

a Varian Omicron telah berevolusi menjadi tiga sub-silsilah: BA.1, BA.2, dan BA.3.

b Diagram Venn menunjukkan mutasi yang terletak pada protein S RBD BA.1, BA.2, dan BA.3.

c Kecepatan transmisi varian SARS-CoV-2 wild-type, Delta, dan Omicron.

 

 

Varian Omicron telah menyebabkan kepanikan dan kekhawatiran global karena mutasinya yang menular dan lolos dari vaksin. Saat ini, hingga 60 mutasi telah diidentifikasi dalam garis keturunan BA.1, dengan sebanyak 38 di antaranya terjadi pada protein Spike (S), satu pada protein amplop (E), dua pada protein membran (M), dan enam pada protein nukleokapsid (N) (https://covid19dashboard.regeneron.com). Silsilah BA.2 memiliki 57 mutasi, dengan 31 pada protein S, di mana N-terminus berbeda secara signifikan dari BA.1. Receptor-binding domain (RBD) dari protein S bertanggung jawab untuk mengikat ke host receptor angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) dan memiliki potensi untuk meningkatkan infektivitas dan memediasi pelepasan dari antibodi penawar yang diinduksi oleh vaksin.[4,5,6] Oleh karena itu, mutasi yang terletak di RBD protein S telah menarik perhatian penelitian yang signifikan.

 

BA.1 dan BA.2 berbagi 12 mutasi di RBD, termasuk G339D, S373P, S375F, K417N, N440K, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, dan Y505H. S371L, G446S, dan G496S hanya teridentifikasi pada BA.1, sedangkan R346K ditemukan pada anggota kelompok ini yaitu BA.1.1. BA.2 memiliki dua mutasi unik dalam RBD, termasuk S371F dan R408S, dan berbagi T376A dan D405N dengan BA.3 (Gambar 1b). Beberapa mutasi ini juga telah ditemukan pada varian sebelumnya dan diketahui mengarah pada peningkatan penularan, afinitas pengikatan virus yang lebih tinggi, dan lepasnya antibodi.[7,8] Misalnya, mutasi pada residu K417, E484, dan N501, yang juga telah ditemukan dalam varian Beta (B.1.351) dan Gamma (P.1), telah disarankan untuk memediasi pelarian dari netralisasi yang diinduksi vaksin.[5] Efek dari sebagian besar mutasi Omicron yang tersisa tidak diketahui; dengan demikian, pemahaman kami tentang perilaku virus dan kerentanan varian Omicron terhadap kekebalan alami dan yang dimediasi vaksin masih belum jelas.

 

Selain itu, individu yang sebelumnya terinfeksi dengan varian SARS-CoV-2 lainnya dapat terinfeksi ulang dengan varian baru ini.[9] Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa varian Omicron kemungkinan akan menginfeksi individu yang pulih dari infeksi oleh varian yang sebelumnya lazim.[10,11] Bukti ini menunjukkan bahwa mutasi pada Omicron menghindari kekebalan yang disebabkan oleh infeksi sebelumnya.

Mengingat bahwa varian Omicron menimbulkan ancaman serius bagi kesehatan masyarakat dan dapat merusak upaya global untuk mengendalikan pandemi COVID-19, ada kebutuhan mendesak untuk studi mendalam dan pemahaman komprehensif tentang Omicron. Baru-baru ini, beberapa pencapaian telah dicapai dalam memahami varian Omicron. Dalam ulasan ini, kami merangkum kemajuan terbaru dalam penelitian tentang karakteristik varian Omicron, termasuk peningkatan infektivitas dan penularannya, berkurangnya patogenisitas, dan kemampuan penghindaran kekebalan. Selain itu, kami membahas keefektifan vaksin yang ada, antibodi penawar, dan obat antivirus serta menyoroti kemungkinan strategi tanggapan terhadap Omicron dan varian yang akan datang.

 

INFEKTIVITAS DAN TRANSMISIBILITAS

 

SARS-CoV-2 memanfaatkan protein S untuk mengikat reseptor utama ACE2 pada permukaan sel inang dan memasuki sel inang melalui fusi membran dengan bantuan furin dan protease serin transmembran tipe II (TMPRSS2) atau cathepsin L, [12] yang merupakan proses infeksi yang penting. Varian Omicron memiliki proses infeksi yang serupa tetapi lebih menular dari varian sebelumnya. Temuan studi awal tentang infektivitas dan penularan Omicron dibahas di bawah ini.

 

Mengikat ke tuan rumah reseptor ACE2

 

ACE2 adalah reseptor utama SARS-CoV-2.[13] Afinitas pengikatan ACE2 untuk protein S Omicron adalah salah satu faktor utama yang menentukan infektivitas virus. Sampai saat ini, hasil pada afinitas pengikatan varian Omicron dengan ACE2 sedikit berbeda, mungkin karena perbedaan bahan atau metode percobaan. Selain itu, keadaan agregasi protein memiliki dampak yang signifikan terhadap hasil pengukuran.14 Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa afinitas pengikatan Omicron RBD ke ACE2 kira-kira 1,5–2,8 kali lipat dari tipe liar (WT).[11,15,16,17] Sebaliknya, beberapa penelitian menunjukkan bahwa kemampuan pengikatan Omicron RBD ke ACE2 sebanding dengan WT.[18,19] Dibandingkan dengan varian Delta yang lazim sebelumnya, Omicron RBD menunjukkan kemampuan pengikatan yang serupa atau lebih lemah terhadap ACE2.[11,17,18,19] Selain itu, kemampuan pengikatan RBD Omicron ke ACE2 jauh lebih lemah dibandingkan dengan varian Alpha, dengan hanya satu mutasi, N501Y, pada RBD.[16,19] Berdasarkan penelitian di atas, dapat disimpulkan bahwa kemampuan mengikat Omicron RBD ke ACE2 kira-kira antara WT dan Delta RBD. S477N, T478K, Q493R, Q496S, dan Q498R telah dilaporkan mempotensiasi interaksi antara Omicron dan ACE2 dengan membangun ikatan hidrogen baru atau jembatan garam dengan situs yang sesuai dari ACE2[14,15,17,19] selain N501Y. Namun, K417N dan E484A dapat menyebabkan hilangnya interaksi kutub yang signifikan antara Omicron dan ACE2, mengimbangi beberapa peningkatan interaksi yang ditempa oleh mutasi lain.[14,15,17,19]

 

Secara keseluruhan, mutasi pada RBD Omicron tidak memengaruhi pengenalan reseptor dan pengikatannya ke ACE2, dan RBD Omicron dapat secara efisien berikatan dengan ACE2 manusia untuk entri sel inang. Khususnya, protein Omicron S dapat mengikat ortolog ACE2 atau ACE2 manusia dari spesies hewan yang berbeda untuk memasuki sel target.[20] Temuan ini menunjukkan potensi zoonosis dari varian Omicron, yang dapat berkontribusi pada pengembangan varian yang sangat menular.

 

Entri ke sel inang

 

Masuknya SARS-CoV-2 ke dalam sel inang setelah berikatan dengan reseptor inang dimediasi oleh protein S. Protein S terdiri dari subunit S1 dan S2.21 Subunit S1 mengandung RBD, yang berikatan dengan ACE2, sedangkan subunit S2 mengandung bagian transmembran dari protein S, yang bertanggung jawab untuk melabuhkan protein S ke membran dan memediasi fusi membran virus dengan membran seluler.[22,23] Pembelahan protein S pada situs S1-S2 dan S2, dimediasi oleh furin [24] dan protease serin transmembran tipe II (TMPRSS2) [25] atau cathepsin L,26 sangat penting untuk masuknya virus ke inang sel. Pembelahan oleh TMPRSS2 dan cathepsin L di situs S2 memediasi dua jalur masuk SARS-CoV-2 yang berbeda. Karena TMPRSS2 hadir pada permukaan sel, TMPRSS2 memediasi rute masuk membran plasma, sedangkan cathepsin L dalam endosom memediasi rute masuk endosomal.[22]

 

Varian Omicron memiliki enam mutasi unik pada S2 (N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, dan L981F) yang belum teridentifikasi pada VOC sebelumnya.[27] Studi terbaru melaporkan bahwa infeksi virus pseudotyped spike Omicron berkurang dalam sel pengekspres TMPRSS2, tetapi meningkat dalam sel yang mendukung masuknya endosom, dan bahwa varian Omicron lebih memilih jalur masuk endosomal daripada jalur masuk membran plasma.[28,29,30] Temuan ini menunjukkan bahwa mutasi pada protein Omicron S non-RBD dapat mengubah jalur masuknya virus ke dalam sel inang, yang dikaitkan dengan pergeseran tropisme seluler menjauh dari sel pengekspres TMPRSS2, dan menjelaskan replikasi Omicron yang lebih cepat di saluran udara bagian atas daripada di paru-paru, tidak seperti varian lainnya [27,30,31,32] (Gambar 2).

 

Selain itu, varian Omicron mengandung tiga mutasi di wilayah situs pembelahan furin (P681H, H655Y, dan N679K). Mutasi dasar P681H di situs pembelahan polibasa (PBCS), juga ada di Alpha dan Gamma, telah ditunjukkan untuk mempromosikan pembelahan protein S yang dimediasi oleh furin, yang berpotensi meningkatkan infektivitas.[33] Namun, tingkat pembelahan Omicron oleh furin adalah paling lemah di antara varian SARS-CoV-2, menunjukkan bahwa mutasi lain di dekat tempat pembelahan furin dapat sangat mengganggu pembelahannya.[34] Selain itu, kemampuan fusi varian Omicron adalah yang paling lambat di antara semua varian SARS-CoV-2,[15, 27,32] mirip dengan SARS-CoV-1.[34]

Gambar 2

 

Rute masuk dan patogenesis yang berbeda antara SASR-CoV-2 WT atau varian sebelumnya dan varian Omicron. Kiri: SASR-CoV-2 WT atau varian sebelumnya terutama menginfeksi sel epitel paru-paru, yang merupakan sel dengan ekspresi tinggi TMPRSS2, dan memasuki sel inang melalui jalur membran plasma. Dalam rute masuk membran plasma, virus pertama berikatan dengan ACE2, kemudian berikatan dengan TMPRSS2 dan dibelah pada protein S. Selanjutnya, protein S menempel pada membran sel dan memediasi fusi membran virus dengan membran sel. Akhirnya, pori terbentuk di membran dan genom virus dilepaskan ke dalam sel. Kanan: Varian SASR-CoV-2 Omicron terutama menginfeksi sel epitel saluran napas bagian atas, yang merupakan sel TMPRSS2 yang diekspresikan rendah, dan memasuki sel inang melalui rute endosomal. Dalam rute masuk endosom, virus pertama berikatan dengan ACE2 dan kompleks virus-ACE2 diinternalisasi melalui endositosis ke dalam endosom, di mana protein S dibelah oleh Cathepsin L. Kemudian membran virus dan endosom menyatu bersama untuk membentuk pori dan melepaskan genom virus.

 

 

Transmisibilitas

 

 

Transmisibilitas yang tinggi dari varian Omicron merupakan penyebab utama perhatian global. Sejak munculnya Omicron, dengan cepat menggantikan Delta sebagai galur dominan di seluruh dunia. Di AS, Delta menyumbang 99% kasus baru pada 4 Desember 2021; namun, Omicron menyumbang lebih dari 95% pada 8 Januari 2022.[35] Angka reproduksi dasar (R0) varian Delta adalah antara 3,2 dan 8,36 Transmisibilitas varian Omicron ~3,2 kali lipat dari Delta, dan waktu penggandaan kira-kira tiga hari.[37,38] Secara umum, BA.2 ~1,4 kali lebih menular daripada BA.1, [39,40] dengan tingkat penularan ~13,4% di antara kontak rumah tangga, sedangkan BA.1 adalah 10,3% [41] (Gambar 1c).

 

 

Penyebaran cepat varian Omicron terutama disebabkan oleh kemampuan penghindaran kekebalannya, yang bertanggung jawab atas infeksi pada individu yang divaksinasi dan yang sebelumnya terinfeksi.[42] Selain itu, perubahan entri sel dan tropisme seluler pada varian Omicron juga dapat memfasilitasi transmisi cepat.[27,28,31,43] Selain itu, varian Omicron telah terbukti menyebabkan lebih banyak infeksi tanpa gejala daripada varian lainnya, yang dapat berkontribusi pada penyebaran virus secara diam-diam.[44] Selanjutnya, afinitas pengikatan Omicron RBD ke ACE2 berkontribusi pada transmisi , tetapi bukan merupakan faktor utama. Namun, apakah infeksi Omicron dapat menyebabkan viral load yang lebih tinggi masih kontroversial.[45,46]

 

 

Patogenisitas

 

 

Tingkat keparahan penyakit varian Omicron telah memicu diskusi yang luas dan sangat mempengaruhi kebijakan publik. Bukti yang berkembang menunjukkan bahwa pasien yang terinfeksi Omicron menunjukkan gejala yang lebih ringan daripada mereka yang terinfeksi oleh varian sebelumnya. Apalagi varian Omicron lebih cenderung menginfeksi saluran pernapasan bagian atas dan kurang mampu menyebabkan infeksi paru-paru. Namun, penurunan patogenisitas yang diamati sekarang diperkuat oleh peningkatan kekebalan. Penelitian dari Inggris menunjukkan bahwa tiga dosis vaksinasi menyebabkan lebih dari 50% pengurangan kemungkinan rawat inap dengan Omicron dibandingkan dengan mereka yang tidak diimunisasi.[47] Infeksi sebelumnya juga dapat memberikan perlindungan serupa.[48] Proporsi infeksi terobosan yang disebabkan oleh Omicron jauh lebih besar. lebih tinggi dari varian sebelumnya, yang akan mengurangi keparahan yang kami amati. Oleh karena itu, Omicron tetap berisiko bagi individu yang belum divaksinasi, terutama yang berusia lanjut. Perawatan Omicron harus ditanggapi dengan serius.

 

 

Gejala klinis

 

 

Analisis studi ZOE COVID menunjukkan bahwa gejala infeksi Omicron yang paling umum adalah pilek, sakit kepala, kelelahan (ringan atau berat), bersin, dan sakit tenggorokan.[49,50] Secara umum, terdapat sedikit perbedaan antara profil gejala Omicron dan Delta, dengan kejadian gejala klasik demam, batuk, atau kehilangan indera penciuman atau pengecap yang lebih rendah pada pasien yang terinfeksi Omicron.[49,50] Ada beberapa kasus kejang pada anak-anak, tetapi kasusnya terlalu sedikit untuk disimpulkan bahwa itu adalah konsekuensi dari infeksi.[51] Selanjutnya, studi laboratorium menunjukkan bahwa mutasi pada varian Omicron mengubah tropisme virus. Varian Omicron menunjukkan tingkat replikasi yang lebih rendah pada garis sel paru dan usus,[27] tetapi direplikasi lebih cepat dalam kultur primer sel epitel hidung manusia.[28]

 

 

Secara konsisten, Omicron telah terbukti bereplikasi dengan cepat dalam organoid jalan napas manusia dan kultur eksplan ex vivo dari bronkus manusia, tetapi kurang efisien dalam organoid alveoli manusia dan kultur eksplan ex vivo dari paru-paru manusia.[31,43] Hasil ini mengungkapkan bahwa Omicron cenderung menginfeksi saluran pernapasan bagian atas, tetapi bukan paru-paru, yang dapat berkontribusi pada peningkatan transmisibilitas dan prognosis yang lebih baik. Sebagian besar penelitian mengaitkan hal ini dengan penggunaan TMPRSS2 yang tidak efisien dari varian Omicron.[27,28,31,43] Namun, peningkatan infeksi pada saluran pernapasan bagian atas tidak terbukti pada model hewan pengerat, menunjukkan bahwa poin ini membutuhkan lebih banyak bukti.[32,52,53]

 

 

Kerasnya

 

 

Beberapa penelitian dunia nyata menunjukkan bahwa varian Omicron mungkin lebih ringan dari varian sebelumnya. Sebuah studi kasus awal di provinsi Gauteng Afrika Selatan menunjukkan bahwa tingkat rawat inap selama gelombang keempat (didominasi Omicron) adalah ~4,9%, yang jauh di bawah tingkat gelombang yang didominasi oleh varian Beta atau Delta, dan kemungkinan penyakit parah berkurang sebesar 73% dalam gelombang yang didominasi Omicron.54 Hasil di provinsi Western Cape Afrika Selatan serupa, dan risiko rawat inap parah atau kematian berkurang ~25%.[55,56] Selain itu, pasien yang terinfeksi oleh varian Omicron dan diidentifikasi oleh kegagalan target gen S (SGTF) memiliki kemungkinan rawat inap dan penyakit parah yang secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan Delta.[57]

 

 

Beberapa analisis pasien di Inggris menunjukkan bahwa risiko rawat inap dengan Omicron kira-kira sepertiga dari Delta,[58,59] dengan pengamatan serupa dilaporkan di Prancis dan Norwegia.[60,61] Di Amerika Serikat, persentase rawat inap, rawat inap unit perawatan intensif (ICU), penerimaan ventilasi mekanis invasif (IMV), dan kematian di rumah sakit lebih rendah selama pandemi Omicron daripada selama pandemi Delta, dan rata-rata lama tinggal di rumah sakit jauh lebih pendek.[62,63] Selain itu, tingginya tingkat pembawa asimtomatik telah diamati sejak penemuan varian Omicron,[44] yang mungkin menunjukkan gejala varian yang lebih ringan.

 

 

Selain itu, data laboratorium awal mengkonfirmasi patogenisitas varian Omicron yang lebih rendah dibandingkan dengan varian sebelumnya. Pembentukan syncytia multinuklear adalah langkah patologis yang signifikan dalam infeksi COVID-19, yang mencerminkan peristiwa fusi sel-sel selama infeksi virus.[64,65,66] Uji in vitro telah menunjukkan bahwa varian Omicron menginduksi syncytia multinuklear dengan buruk di beberapa jalur sel [27,52] dibandingkan dengan varian sebelumnya. [67] Selain itu, viabilitas sel yang lebih tinggi diamati pada sel yang terinfeksi varian Omicron dibandingkan dengan mereka yang terinfeksi varian sebelumnya, [32] yang konsisten dengan temuan in vivo.

 

 

Infeksi dengan varian Omicron menyebabkan penurunan berat badan yang terbatas, viral load yang lebih rendah pada saluran pernapasan atas dan bawah, dan kerusakan patologis paru yang terbatas serta tingkat kematian dibandingkan dengan varian sebelumnya pada tikus transgenik ACE2 (hACE2) hamster atau manusia.[32,52,53] Selain itu, varian Omicron kurang efektif dalam memusuhi pensinyalan interferon seluler dibandingkan dengan varian Delta. Selain itu, aktivasi jalur NF-κB kurang efisien sebagai respons terhadap varian Omicron, [68] menyiratkan bahwa Omicron dapat menginduksi respons inflamasi yang lebih ringan. [34]

 

 

Bukti-bukti di atas semakin menegaskan bahwa varian Omicron tidak separah varian sebelumnya. Namun, ada kemungkinan bahwa patogenisitas varian Omicron mungkin diremehkan karena meningkatnya tingkat kekebalan kawanan melalui infeksi dan vaksinasi sebelumnya.[69,70,71] Khususnya, proporsi pasien muda lebih tinggi di antara mereka yang terinfeksi Omicron,[57, 72] yang dapat mengakibatkan berkurangnya patogenisitas. Selain itu, dampak Omicron tidak dilemahkan oleh berkurangnya patogenisitas, sistem perawatan kesehatan masih berada di bawah tekanan besar karena penularan varian Omicron yang tinggi.[54,73]

 

 

Penghindaran kekebalan

 

 

Kekhawatiran paling serius tentang varian Omicron adalah kemampuan penghindaran kekebalannya yang tinggi. Varian Omicron dapat lolos dari respon imun yang dibentuk oleh vaksinasi atau infeksi sebelumnya oleh varian lain, yang dapat mengakibatkan penularan yang tinggi.[11,16,71,74,75,76,77,78,79] Data dari Inggris menunjukkan bahwa BA. 2 dan BA.1 memiliki kemampuan penghindaran kekebalan yang serupa.[41,80,81] Selain itu, penelitian terbaru menunjukkan bahwa BA.2 dapat menginfeksi ulang pasien pemulihan BA.1, meskipun sejumlah kecil kasus tersebut teridentifikasi.[80]

 

 

Ada beberapa mutasi di wilayah RBD dan domain N-terminal (NTD) dari varian Omicron, yang merupakan target utama netralisasi.[82,83,84,85] Kompleksitas yang belum pernah terjadi sebelumnya dalam pola mutasi dapat mengubah antigenisitas, membatalkan kekebalan yang ada. [86] Struktur cryo-electron microscopy (cryo-EM) membantu mengungkapkan dasar penghindaran kekebalan oleh Omicron. Omicron S-trimer secara eksklusif membentuk satu keadaan konformasi dengan satu RBD "naik" dan dua RBD "turun", sementara konformasi tunggal dan konformasi all-down digambarkan dalam varian sebelumnya.[15,87] Bentrokan sterik, interaksi yang berubah pada permukaan pengikat antibodi, dan perubahan lokal pada struktur paku diinduksi oleh mutasi yang mengganggu pengenalan antibodi.[86,87]

 

Vaksin

 

Sejak merebaknya pandemi COVID-19, beberapa vaksin telah dikembangkan untuk mengakhiri pandemi; namun, vaksin ini kurang efektif melawan varian Omicron. Bukti yang tersedia menunjukkan bahwa vaksin utama yang digunakan di seluruh dunia secara signifikan kurang efektif melawan Omicron. Aktivitas netralisasi terhadap Omicron berada di bawah batas bawah kuantisasi di lebih dari 80% sampel serum dari individu yang menerima dua dosis vaksin yang tidak aktif: CoronaVac dan BBIBP-CorV.[88,89,90,91,92]

 

 

Selain itu, Ad26.COV2.S, ChAdOx1-S, dan Sputnik V, yang mewakili vaksin vektor, gagal memicu aktivitas penetralan yang efektif terhadap varian Omicron.[16,93,94,95] vaksin RNA, seperti BNT162b2 dan mRNA-1273, yang terbukti paling efektif melawan strain WT, sama sekali tidak efektif melawan varian Omicron pada lebih dari 50% individu.[92,93,95,96,97,98,99,100,101,102] Dalam sampel serum dari individu yang telah menerima dua dosis dari BNT162b2 atau mRNA-1273, ada penurunan yang cukup besar dalam titer antibodi penawar terhadap varian Omicron dibandingkan dengan WT.[93,94,96,97,98,103,104,105,106]

 

 

Meskipun setiap penelitian berbeda karena perbedaan sampel dan metode pengujian, temuan menunjukkan bahwa ada penurunan yang cukup besar dalam potensi penetralan dua dosis vaksin RNA terhadap Omicron. Sebuah studi observasional di Amerika Serikat menunjukkan bahwa perkiraan efektivitas dua dosis vaksin RNA terhadap Omicron hanya ~30% 1 bulan setelah dosis kedua, tanpa efektivitas tiga bulan setelah dosis kedua untuk BNT162b2 dan 6 bulan setelah dosis kedua untuk mRNA-1273.[107] Data vaksin lain terhadap varian Omicron belum diungkapkan (Gambar 3a).

 

Gambar 3.

Kekebalan yang diinduksi vaksin terhadap SARS-CoV-2 Omicron. Omicron SARS-CoV-2 lolos dari kekebalan vaksin. Kandidat vaksin utama yang menargetkan SARS-CoV-2 menginduksi antibodi setelah vaksinasi yang dapat menetralkan SARS-CoV-2 WT tetapi kurang efektif melawan Omicron. b Respon imun sel-T yang diinduksi oleh infeksi atau vaksinasi SARS-CoV-2 efektif melawan infeksi Omicron. c Vaksinasi booster atau Vaksinasi booster heterolog dapat menginduksi peningkatan antibodi, yang dapat memberikan netralisasi yang memadai terhadap Omicron.

 

 

Respons imun seluler adalah penentu utama hasil klinis SARS-CoV-2.108 Mutasi berganda pada protein Spike Omicron varian berkontribusi untuk melepaskan diri dari netralisasi antibodi, tetapi komponen respons imun seluler, seperti sel T, masih dapat menargetkan Omicron dan memberikan perlindungan dari hasil yang parah. Penelitian telah menunjukkan bahwa kekebalan seluler yang diinduksi oleh vaksinasi atau infeksi sebelumnya sangat dipertahankan dalam SARS-CoV-2 Spike Omicron. [109,110,111,112,113,114] Frekuensi relatif rata-rata dari sel T CD4+ spesifik SARS-CoV-2 dan sel T CD8+ yang dapat mengenali silang Omicron adalah ~70–90% pada individu yang sebelumnya terinfeksi atau divaksinasi,[110.111.112.113] meskipun masih ada penurunan lebih dari 50% pada 20% individu.[114] Selain itu, vaksinasi penguat meningkatkan respons sel-T terhadap Spike Omicron.[109,114] Dalam vaksin, median 11 dan 10 spike epitop dikenali oleh sel T CD4+ dan CD8+ dalam analisis repertoar epitop sel T, masing-masing, dengan lebih dari 80% preservasi untuk Omicron pada tingkat epitop, yang tetap mengikat HLA-I[111,114] (Gambar 3b ).

 

 

Meskipun dosis vaksinasi rutin jarang efektif dalam menetralkan varian Omicron, bukti substansial telah menunjukkan bahwa vaksinasi penguat dapat menginduksi kekebalan penetral terhadap Omicron secara lebih efektif.[16,77,115] Vaksinasi pasca-penguat telah menunjukkan peningkatan puluhan kali lipat dalam titer netralisasi untuk Omicron, menunjukkan penurunan yang signifikan terhadap varian Omicron dibandingkan dengan strain WT.[88,93,96,99,100,101,116] Selain itu, pemberian tiga dosis vaksin BNT162b2 dan mRNA-1273 meningkatkan efektivitas terhadap Omicron masing-masing hingga ~65% dan 72%, dibandingkan dengan yang tidak divaksinasi tikus.[107] Menariknya, vaksinasi penguat heterolog memiliki potensi untuk menginduksi kemanjuran penetralan yang memadai,[89,92,117,118] yang penting untuk menambah perlindungan yang diberikan oleh beberapa vaksin dengan antibodi penetral yang tidak mencukupi. Misalnya, vaksinasi booster heterolog dengan Ad5-nCoV aerosol, perwakilan dari vaksin vektor adenovirus, menghasilkan respons antibodi penawar yang lebih besar terhadap varian Omicron daripada yang dihasilkan oleh vaksinasi booster homolog dengan CoronaVac,[119] yang memberikan alternatif yang efektif sebagai respons terhadap Omicron. Namun, belum ada bukti bahwa vaksinasi heterolog lebih baik daripada vaksinasi homolog,[120] dan efikasi perlindungan yang diperoleh dapat dikaitkan dengan jenis vaksin. Oleh karena itu, diperlukan penelitian lebih lanjut tentang mekanisme dan keamanan vaksinasi heterolog, yang dapat membantu mengatasi masalah kekurangan vaksin (Gambar 3c).

 

 

Secara keseluruhan, dosis vaksinasi rutin jarang memberikan perlindungan yang memadai terhadap varian Omicron; oleh karena itu, vaksinasi penguat homolog atau heterolog diperlukan, yang juga menyoroti pentingnya pasokan dan pemerataan vaksin. Selain itu, plasma individu yang pulih hampir tidak dapat menetralkan varian Omicron, meskipun netralisasi silang telah diamati terhadap varian sebelumnya.[77,91,95,115] Namun, infeksi ditambah vaksinasi dapat menginduksi antibodi berkualitas tinggi dengan kapasitas netralisasi superior. [91,94,95,99,103,116,121,122,123] Mengingat sejumlah besar individu yang terinfeksi, kelompok orang ini mungkin hanya memerlukan dosis vaksinasi rutin untuk mendapatkan perlindungan yang efektif terhadap Omicron.

 

 

Antibodi terapeutik-netralisasi

 

Pada bagian ini, kami merangkum efek antibodi penawar dari vaksin dan infeksi sebelumnya terhadap varian Omicron. Kemampuan menetralkan antibodi penawar terapeutik terhadap Omicron lemah. Sebagian besar antibodi penawar terapeutik dengan persetujuan EUA atau pada tahap perkembangan klinis lanjutan telah gagal menetralkan varian Omicron (Tabel 1).[16,75,76,77,106,115,124,125,126] Antibodi penawar dapat dibagi menjadi dua kelompok. Kelompok pertama mengandung sebagian besar antibodi penawar, termasuk LY-CoV555 (dipasarkan sebagai bamlanivimab), LY-CoV016 (dipasarkan sebagai etesevimab), REGN10987 (dipasarkan sebagai imdevimab), REGN10933 (dipasarkan sebagai casirivimab), COV2-2196 (dipasarkan sebagai tixagevimab), COV2-2130 (dipasarkan sebagai cilgavimab) dan CT-P59 (dipasarkan sebagai regdanvimab), yang memblokir pengikatan protein Spike ke reseptor ACE2.[16] Sebagian besar antibodi ini kehilangan kemampuan menetralkan terhadap Omicron karena penghancuran antigenic epitope.[16,75,76,124,126] K417N, E484A, Q493R, dan N501Y adalah situs utama yang bertanggung jawab atas penghindaran tersebut.[15]

 

 

Kombinasi COV2-2196 dan COV2-2130 menunjukkan aktivitas penetralan terhadap Omicron; namun, kemampuan netralisasinya terhadap Omicron adalah 12-200 kali lipat lebih rendah dibandingkan dengan WT,[16,115,124,125,126,127] karena mutasi N440K dan G446S.[76,115,127] Namun, kombinasi ini, terutama COV2-2130, telah dilaporkan mempertahankan aktivitas melawan BA. 2, mungkin karena tidak adanya G446S.[128] Kelompok kedua, diwakili oleh VIR-7831/S309 (dipasarkan sebagai sotrovimab), jarang bersaing dengan ACE2 tetapi mengenali epitop non-RBM yang dilestarikan dalam sarbecovirus, termasuk SARS-CoV.[129] S309 menunjukkan resistensi terhadap pelepasan antibodi Omicron, dengan hanya dua hingga tiga kali penurunan efisiensi netralisasi untuk Omicron dibandingkan dengan WT.[16,76,115,124,126,127] G339D dan N440K dianggap mengganggu kombinasi S309 dan protein S karena kedekatannya dengan situs antigenik, tetapi dampaknya terbatas.[76,127] BA.2 tampaknya memiliki dampak negatif yang lebih besar pada S309 karena mutasi S371F.[128] Meskipun terdapat mutasi S371L di BA.1, S371F di BA.2 menunjukkan resistensi yang berbeda terhadap antibodi penawar dibandingkan dengan S371L.[128] Brii-198 (dipasarkan sebagai romlusevimab) memiliki efisiensi netralisasi terhadap Omicron, tetapi kemampuan netralisasi sedikit lebih lemah dan dapat dihambat oleh R346K.[75] Selain itu, S2X259 memiliki kemampuan yang cukup besar potensi penetralan terhadap Omicron varian,[16] tetapi kurang efektif terhadap strain BA.2.[128] LY-CoV1404 (dipasarkan sebagai bebtelovimab), yang baru-baru ini menerima persetujuan EUA, memiliki kapasitas netralisasi yang tinggi terhadap semua varian yang teridentifikasi.[128,130] Analisis struktural menunjukkan bahwa epitop LY-CoV1404 sangat terlestarikan, kecuali N439 dan N501. Untungnya, mutasi N501Y dari Omicron tidak mengganggu kapasitas pengikatannya.[130]

 

 

Tabel 1 Antibodi penetral terhadap SARS-CoV-2 Omicron varian

 

Secara keseluruhan, antibodi penawar yang menargetkan epitop yang dilestarikan dari varian SARS-CoV-2 dan sarbecovirus lainnya mungkin memiliki prospek yang luas untuk mengendalikan pandemi COVID-19. Mengingat bahwa SARS-CoV-2 rentan terhadap mutasi, mengembangkan antibodi netralisasi yang menargetkan situs yang relatif terkonservasi merupakan pilihan yang efektif untuk menangani varian yang muncul, seperti Omicron. Masih ada keraguan tentang kemanjuran antibodi yang disebutkan di atas dalam pengobatan. Uji coba terkontrol secara acak menunjukkan bahwa baik S309 maupun Brii-198 tidak menunjukkan kemanjuran dalam meningkatkan hasil klinis meskipun ukuran sampelnya kecil.[68] Selain itu, kemanjuran LY-CoV1404 belum divalidasi dalam studi klinis.

 

 

Obat antivirus dan pengobatan berpotensi

 

 

Selain vaksin dan antibodi netralisasi terapeutik, beberapa obat antivirus dan perawatan potensial sedang diselidiki untuk digunakan melawan Omicron. Terapi antibodi terbukti kurang efektif melawan varian Omicron; namun, situasinya tampak berbeda untuk obat antivirus. Tes in vitro telah mengkonfirmasi bahwa Omicron rentan terhadap sebagian besar obat antivirus yang sedang diselidiki, termasuk remdesivir, molnupiravir, PF-07304814 (nirmatrelvir, komponen kunci paxlovid), EIDD-1931, ribavirin, favipravir, nafamostat, camostat, dan aprotinin.[68,126,131]

 

 

Obat ini memiliki mekanisme kerja yang berbeda, menunjukkan bahwa profil sensitivitas obat Omicron varian tidak banyak berubah sebagai respons terhadap obat. Hanya ada dua mutasi missense pada kompleks replikase-transkriptase (nsp7-10, nsp12, nsp14) dari Omicron varian, yang mungkin memiliki sedikit efek pada obat penghambat RNA polimerase yang bergantung pada RNA, seperti remdesivir dan molnupiravir.[68] Namun, penelitian saat ini masih pada tingkat sel, dan diperlukan lebih banyak hasil klinis untuk mendukung kesimpulan ini.

 

 

Selain itu, kemanjuran beberapa obat terhadap Omicron belum dapat dibuktikan. Ada kebutuhan mendesak untuk mengembangkan obat antivirus spektrum luas baru sebagai tanggapan terhadap perubahan virus dan kekurangan vaksin dan obat-obatan saat ini. Obat yang menghambat replikasi virus cenderung tetap efektif melawan varian Omicron, yang juga merupakan mekanisme obat yang menghambat pengikatan virus ke ACE2. Antibodi penargetan ACE2 telah terbukti menekan varian Omicron pada tingkat sel,[132] yang merupakan arah eksplorasi yang mungkin. Meningkatkan respon antibodi menggunakan metode biokimia juga merupakan metode yang dapat dieksplorasi. Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa nanobody biparatopik bertarget RBD ultrapoten menunjukkan peningkatan aktivitas penetralan terhadap Omicron.[133]

 

 

Selain itu, telah dilaporkan bahwa vesikel ekstraseluler (EV) yang direkayasa diperkaya dengan ACE2 palmitoylated (PM-ACE2) secara efisien menangkap virus SARS-CoV-2 dan menghambat interaksinya dengan ACE2 permukaan sel, yang mengarah pada pengurangan infeksi baik in vitro maupun in vivo. [134] Selain itu, telah dibuktikan bahwa pasien dengan COVID-19 menunjukkan respons IFN yang terganggu, terutama pada pasien dengan penyakit parah, yang mungkin berkontribusi pada respons antivirus yang terbatas.[135,136,137,138]

 

 

Oleh karena itu, penargetan tanggapan antivirus dapat menjadi penting dalam mengelola SARS-CoV-2. Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa protein N dari SARS-COV-2 menghambat aktivitas MAVS, komponen kunci dari kekebalan bawaan antivirus, dengan menjalani pemisahan fase cair-cair (LLPS) dengan RNA, sehingga menekan respons kekebalan antivirus.[139] Menariknya, domain 246–365 dari protein N, yang mempertahankan kemampuan pemisahan fase, hampir tidak bermutasi dalam varian SARS-CoV-2 yang dilaporkan saat ini, termasuk Omicron. Dengan demikian, penargetan protein LLPS SARS2-N dapat menjadi pendekatan terapeutik yang menjanjikan terhadap infeksi WT dan varian SARS-CoV-2. Perawatan potensial ini dapat membantu mengekang pandemi yang sedang berlangsung serta wabah apa pun di masa mendatang (Gambar 4).

 

Gambar 4.

Mekanisme obat antivirus dan perawatan potensial terhadap SARS-CoV-2 Omicron. ACE2 ekstraseluler yang larut, antibodi penawar, dan EV yang diperkaya ACE2 palmitoylasi dapat menangkap virus SARS-CoV-2 dan menghambat interaksi SARS-CoV-2 dengan ACE2 permukaan sel, sehingga mengurangi infeksi. Secara intraseluler, di satu sisi, genom virus yang dilepaskan diterjemahkan untuk menghasilkan poliprotein, yang dibelah oleh protease untuk menghasilkan kompleks RNA replikase-transkriptase. Kemudian genom virus digandakan dan protein struktural pengkodean mRNA ditranskripsi. Inhibitor protease dan inhibitor RNA polimerase dapat digunakan untuk menghambat proses pembelahan, transkripsi, dan replikasi. Di sisi lain, protein N dari SARS-CoV-2 mengalami LLPS dengan RNA, yang menghambat agregasi dan poly-ubiquitination terkait Lys-63 dari MAVS dan dengan demikian menekan respon imun antivirus bawaan. Penggunaan peptida pengganggu yang mengganggu tetesan protein N dapat memulihkan respons imun yang terganggu.

 

 

Kesimpulan dan perspektif

 

 

Varian Omicron telah menarik perhatian dunia sejak kemunculannya karena tingginya jumlah mutasi, yang meningkatkan kemampuan penularan dan penghindaran kekebalannya. Meskipun kemampuan pengikatan Omicron ke ACE2 masih kontroversial, kemampuan penularannya meningkat, menjadikannya spesies dominan di beberapa wilayah dalam waktu singkat. Paku Omicron secara tidak efisien memanfaatkan TMPRSS2 untuk memasuki sel, tetapi terutama bergantung pada jalur endositik, yang menyebabkan penurunan replikasi di parenkim paru dan peningkatan kemampuan untuk menginfeksi saluran pernapasan bagian atas, [27,31,32] membuat virus kurang patogen. Vaksinasi rutin atau infeksi sebelumnya tidak dapat memberikan perlindungan yang efektif terhadap Omicron, dan vaksinasi penguat diperlukan. Selain itu, hanya sedikit antibodi penawar yang aktif melawan Omicron, sedangkan sebagian besar obat antivirus yang sedang dikembangkan efektif melawannya.

 

 

Setelah Omicron varian, diyakini bahwa efeknya akan minimal karena kekebalan kelompok yang dibentuk oleh vaksinasi dan infeksi, serta pengembangan obat-obatan tertentu. Selain itu, penemuan varian Omicron menunjukkan bahwa upaya untuk mengakhiri pandemi COVID-19 mungkin terhalang oleh kecenderungan virus untuk bermutasi. Fokus penelitian utama harus pada pengembangan vaksin dan obat-obatan terhadap kemungkinan varian virus.

 

 

Sejak merebaknya varian Omicron, beberapa penelitian telah dilakukan untuk meningkatkan pemahaman kita tentang mekanisme dan karakteristik varian tersebut. Saat ini, vaksin, jarak sosial, dan obat-obatan tertentu masih efektif melawan Omicron. Penguat homolog atau heterolog dan vaksin baru terhadap Omicron, dan kemungkinan varian baru, telah diusulkan untuk meningkatkan perlindungan sebagai respons terhadap kegagalan vaksin. Namun, percobaan awal pada hewan telah menunjukkan bahwa vaksin bertarget Omicron tidak lebih efektif daripada suntikan penguat dari vaksin yang sudah dikembangkan terhadap varian tersebut, meskipun semuanya menghasilkan respons antibodi yang luas untuk semua varian, termasuk Omicron.[140,141,142] Pada tikus naif yang diimunisasi dengan pencocokan Omicron vaksin, antibodi kuat tingkat tinggi terhadap Omicron diproduksi, tetapi kemampuannya untuk menghambat varian sebelumnya terbatas.[142,143]

 

 

Meskipun diyakini bahwa varian omicron mungkin bukan mutan terakhir, diperkirakan efeknya akan berkurang dengan meningkatnya kekebalan di antara populasi akibat vaksin dan infeksi. Studi sebelumnya menunjukkan bahwa infeksi Omicron pada individu yang divaksinasi, tetapi bukan pada individu yang tidak divaksinasi, meningkatkan aktivitas penetralan terhadap varian Delta, [144] menunjukkan bahwa kemunculan varian sebelumnya cenderung berkurang. Meskipun tidak ada mutan baru yang ditemukan, kecenderungan umum adalah virus menjadi kurang parah, terutama karena kekebalan yang meningkat.

 

 

Selain itu, untuk memerangi varian Omicron secara efektif dan pandemi secara umum, penting untuk menekankan pemerataan vaksin, terutama di daerah tertinggal dan berkembang. Saat ini, vaksin tiga suntikan dapat memberikan perlindungan yang efektif terhadap Omicron, meskipun akan ada persentase infeksi terobosan dengan gejala yang lebih ringan. Beberapa negara telah menyetujui penerapan vaksin injeksi keempat. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa perlindungan yang diberikan oleh vaksin dosis ketiga berkurang dari waktu ke waktu, sementara tingkat antibodi dapat dipulihkan dengan dosis keempat.[145] Oleh karena itu, pemberian dosis keempat vaksin bermanfaat bagi kelompok tertentu seperti lansia. dan individu dengan gangguan kekebalan.[146,147] Namun demikian, lebih penting untuk menyelesaikan tiga dosis vaksinasi pada populasi yang lebih besar daripada dosis keempat pada individu yang sehat, walaupun kita mungkin membutuhkan lebih banyak penguat untuk mempertahankan tingkat antibodi dalam jangka panjang. Selain itu, pembatasan jarak sosial tidak boleh dicabut sebelum waktunya, karena hal ini dapat menyebabkan konsekuensi yang tidak dapat diprediksi.

 

 

DAFTAR PUSTAKA

 

1.               Ledford, H. How severe are Omicron infections? Nature 600, 577–578 (2021).

2.               Burki, T. K. Omicron variant and booster COVID-19 vaccines. Lancet Respir. Med. 10, e17 (2022).

3.               Kupferschmidt, K. Where did ‘weird’ Omicron come from? Science 374, 1179 (2021).

4.         Li, Q. et al. SARS-CoV-2 501Y.V2 variants lack higher infectivity but do have immune escape. Cell 184, 2362–2371 (2021).

5.          Garcia-Beltran, W. F. et al. Multiple SARS-CoV-2 variants escape neutralization by vaccine-induced humoral immunity. Cell 184, 2372–2383 (2021).

6.       Cao, Y. et al. Humoral immune response to circulating SARS-CoV-2 variants elicited by inactivated and RBD-subunit vaccines. Cell Res. 31, 732–741 (2021).

7.       Greaney, A. J. et al. Complete mapping of mutations to the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain that escape antibody recognition. Cell Host Microbe 29, 44–57 (2021).

8.        Harvey, W. T. et al. SARS-CoV-2 variants, spike mutations and immune escape. Nat. Rev. Microbiol. 19, 409–424 (2021).

9.           Pulliam, J. R. C. et al. Increased risk of SARS-CoV-2 reinfection associated with emergence of Omicron in South Africa. Science. https://doi.org/10.1126/science.abn4947 (2022).

10.  Abdullah, F. Tshwane district omicron variant patient profile - early features. https://www.samrc.ac.za/news/tshwane-district-omicron-variant-patient-profile-early-features (2022).

11.       Zhang, X. et al. SARS-CoV-2 Omicron strain exhibits potent capabilities for immune evasion and viral entrance. Signal Transduct. Target Ther. 6, 430 (2021).

12.      Dong, Y. et al. Coronavirus in continuous flux: from SARS-CoV to SARS-CoV-2. Adv. Sci. 7, 2001474 (2020).

13.        Gheblawi, M. et al. Angiotensin-converting enzyme 2: SARS-CoV-2 receptor and regulator of the renin-angiotensin system: celebrating the 20th anniversary of the discovery of ACE2. Circ. Res. 126, 1456–1474 (2020).

14.      Yin, W. et al. Structures of the Omicron Spike trimer with ACE2 and an anti-Omicron antibody. Science 375, 1048–1053 (2022).

15.        Cui, Z. et al. Structural and functional characterizations of infectivity and immune evasion of SARS-CoV-2 Omicron. Cell 185, 860–871 (2022).

16.      Cameroni, E. et al. Broadly neutralizing antibodies overcome SARS-CoV-2 Omicron antigenic shift. Nature 602, 664–670 (2021).

17.       Mannar, D. et al. SARS-CoV-2 Omicron variant: antibody evasion and cryo-EM structure of spike protein-ACE2 complex. Science 375, 760–764 (2022).

18.       Wu, L. et al. SARS-CoV-2 Omicron RBD shows weaker binding affinity than the currently dominant Delta variant to human ACE2. Signal Transduct. Target Ther. 7, 8 (2022).

19.           Han, P. et al. Receptor binding and complex structures of human ACE2 to spike RBD from omicron and delta SARS-CoV-2. Cell 185, 630–640 (2022).

20.     Hoffmann, M. et al. The Omicron variant is highly resistant against antibody-mediated neutralization: Implications for control of the COVID-19 pandemic. Cell 185, 447–456 (2022).

21.        Wrapp, D. et al. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science 367, 1260–1263 (2020).

22.           Jackson, C. B., Farzan, M., Chen, B. & Choe, H. Mechanisms of SARS-CoV-2 entry into cells. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 23, 3–20 (2022).

23.           Bayati, A., Kumar, R., Francis, V. & McPherson, P. S. SARS-CoV-2 infects cells after viral entry via clathrin-mediated endocytosis. J. Biol. Chem. 296, 100306 (2021).

24.         Zhang, L. et al. Furin cleavage of the SARS-CoV-2 spike is modulated by O-glycosylation. Proc. Natl Acad. Sci. USA 118, e2109905118 (2021).

25.          Hoffmann, M. et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell 181, 271–280 (2020).

26.     Simmons, G. et al. Inhibitors of cathepsin L prevent severe acute respiratory syndrome coronavirus entry. Proc. Natl Acad. Sci. USA 102, 11876–11881 (2005).

27.      Meng, B. et al. Altered TMPRSS2 usage by SARS-CoV-2 Omicron impacts tropism and fusogenicity. Nature 603, 706–714 (2022).

28.       Peacock, T. P. et al. The SARS-CoV-2 variant, Omicron, shows rapid replication in human primary nasal epithelial cultures and efficiently uses the endosomal route of entry. Preprint at bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2021.12.31.474653v1 (2022).

29.        Willett, B. J. et al. The hyper-transmissible SARS-CoV-2 Omicron variant exhibits significant antigenic change, vaccine escape and a switch in cell entry mechanism. Preprint at medRxiv. https://doi.org/10.1101/2022.01.03.21268111v2 (2022).

30.     Zhao, H. et al. SARS-CoV-2 Omicron variant shows less efficient replication and fusion activity when compared with Delta variant in TMPRSS2-expressed cells. Emerg. Microbes Infect. 11, 277–283 (2022).

31.        Hui, K. P. Y. et al. SARS-CoV-2 Omicron variant replication in human bronchus and lung ex vivo. Nature 603, 715–720 (2022).

32.         Shuai, H. et al. Attenuated replication and pathogenicity of SARS-CoV-2 B.1.1.529 Omicron. Nature 603, 693–699 (2022).

33.         Peacock, T. P. et al. The furin cleavage site in the SARS-CoV-2 spike protein is required for transmission in ferrets. Nat. Microbiol. 6, 899–909 (2021).

34.       Du, X. et al. Omicron adopts a different strategy from Delta and other variants to adapt to host. Signal Transduct. Target Ther. 7, 45 (2022).

35.   Centers for Disease Control and Prevention. COVID data tracker: variant proportions. https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#variant-proportions (2022).

36.           Liu, Y. & Rocklov, J. The reproductive number of the Delta variant of SARS-CoV-2 is far higher compared to the ancestral SARS-CoV-2 virus. J. Travel Med. 28, taab124 (2021).

37.     UK Health Security Agency. SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England-Thechnial briefing 33. https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1043807/technical-briefing-33.pdf (2022).

38.       Long, B. et al. Clinical update on COVID-19 for the emergency clinician: presentation and evaluation. Am. J. Emerg. Med. 54, 46–57 (2022).

39.     Yamasoba, D. et al. Virological characteristics of SARS-CoV-2 BA.2 variant. Preprint at bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2022.02.14.480335v1 (2022).

40.          Lyngse, F. P. et al. Transmission of SARS-CoV-2 Omicron VOC subvariants BA.1 and BA.2: evidence from Danish Households. Preprint at medRxiv. https://doi.org/10.1101/2022.01.28.22270044v1 (2022).

41.           Mahase, E. Omicron sub-lineage BA.2 may have “substantial growth advantage,” UKHSA reports. BMJ 376, o263 (2022).

42.           Chaguza, C. et al. Rapid emergence of SARS-CoV-2 Omicron variant is associated with an infection advantage over Delta in vaccinated persons. Med (N Y). https://doi.org/10.1016/j.medj.2022.03.010 (2022).

43.           Lamers, M. M. et al. SARS-CoV-2 Omicron efficiently infects human airway, but not alveolar epithelium. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.01.19.476898v1 (2022).

44.           Garrett, N. et al. High rate of asymptomatic carriage associated with variant strain Omicron. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2021.12.20.21268130v2 (2022).

45.           Riediker, M. et al. Higher viral load and infectivity increase risk of aerosol transmission for Delta and Omicron variants of SARS-CoV-2. Swiss Med. Wkly 152, w30133 (2022).

46.           Migueres, M. et al. Influence of immune escape and nasopharyngeal virus load on the spread of SARS-CoV-2 Omicron variant. J. Infect. https://doi.org/10.1016/j.jinf.2022.01.036 (2022).

47.           El-Shabasy, R. M. et al. Three waves changes, new variant strains, and vaccination effect against COVID-19 pandemic. Int. J. Biol. Macromol. 204, 161–168 (2022).

48.           Pilz, S. et al. SARS-CoV-2 reinfections: overview of efficacy and duration of natural and hybrid immunity. Environ. Res. 209, 112911 (2022).

49.           Iacobucci, G. Covid-19: runny nose, headache, and fatigue are commonest symptoms of omicron, early data show. BMJ 375, n3103 (2021).

50.     ZOE. What are the symptoms of Omicron? https://joinzoe.com/learn/omicron-symptoms (2022).

51.           Ludvigsson, J. F. Convulsions in children with COVID-19 during the Omicron wave. Acta Paediatr. https://doi.org/10.1111/apa.16276 (2022).

52.         Suzuki, R. et al. Attenuated fusogenicity and pathogenicity of SARS-CoV-2 Omicron variant. Nature 603, 700–705 (2022).

53.           Halfmann, P. J. et al. SARS-CoV-2 Omicron virus causes attenuated disease in mice and hamsters. Nature 603, 687–692 (2022).

54.      Jassat, W., Karim, S. & Mudara, C. Clinical severity of covid-19 patients admitted to hospitals in Gauteng, South Africa during the omicron-dominant fourth wave. Preprint at SSRN. https://ssrn.com/abstract=3996320 (2021).

55.      Davies, M. A. et al. Outcomes of laboratory-confirmed SARS-CoV-2 infection in the Omicron-driven fourth wave compared with previous waves in the Western Cape Province, South Africa. Trop Med Int Health. https://doi.org/10.1111/tmi.13752 (2022).

56.           Abdullah, F. et al. Decreased severity of disease during the first global omicron variant covid-19 outbreak in a large hospital in Tshwane, South Africa. Int. J. Infect. Dis. 116, 38–42 (2021).

57.          Wolter, N. et al. Early assessment of the clinical severity of the SARS-CoV-2 omicron variant in South Africa: a data linkage study. Lancet 399, 437–446 (2022).

58.      Agency, U. H. S. SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England-Technical briefing: Update on hospitalisation and vaccine effectiveness for Omicron VOC-21NOV-01 (B.1.1.529). https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1045619/Technical-Briefing-31-Dec-2021-Omicron_severity_update.pdf (2022).

59.       Ulloa, A. C., Buchan, S. A., Daneman, N. & Brown, K. A. Estimates of SARS-CoV-2 Omicron variant severity in Ontario, Canada. J. Am. Med. Assoc. https://doi.org/10.1001/jama.2022.2274 (2022).

60.           Houhamdi, L. et al. Characteristics of the first 1119 SARS-CoV-2 Omicron variant cases, in Marseille, France, November-December 2021. J. Med. Virol. 94, 2290–2295 (2022).

61.        Veneti, L. et al. Reduced risk of hospitalisation among reported COVID-19 cases infected with the SARS-CoV-2 Omicron BA.1 variant compared with the Delta variant, Norway, December 2021 to January 2022. Eur. Surveill. 27, 2200077 (2022).

62.           Iuliano, A. D. et al. Trends in disease severity and health care utilization during the early Omicron variant period compared with previous SARS-CoV-2 high transmission periods—United States, December 2020-January 2022. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 71, 146–152 (2022).

63.        Lewnard, J. A. et al. Clinical outcomes among patients infected with Omicron (B.1.1.529) SARS-CoV-2 variant in southern California. Preprint at medRxiv. https://doi.org/10.1101/2022.01.11.22269045v2 (2022).

64.      Bussani, R. et al. Persistence of viral RNA, pneumocyte syncytia and thrombosis are hallmarks of advanced COVID-19 pathology. EBioMedicine 61, 103104 (2020).

65.     Braga, L. et al. Drugs that inhibit TMEM16 proteins block SARS-CoV-2 spike-induced syncytia. Nature 594, 88–93 (2021).

66.           Sanders, D. W. et al. SARS-CoV-2 requires cholesterol for viral entry and pathological syncytia formation. eLife 10, e65962 (2021).

67.       Rajah, M. M. et al. SARS-CoV-2 Alpha, Beta, and Delta variants display enhanced spike-mediated syncytia formation. EMBO J. 40, e108944 (2021).

68.        Bojkova, D. et al. Reduced interferon antagonism but similar drug sensitivity in Omicron variant compared to Delta variant of SARS-CoV-2 isolates. Cell Res. 32, 319–321 (2022).

69.       Nealon, J. & Cowling, B. J. Omicron severity: milder but not mild. Lancet 399, 412–413 (2022).

70.           Bhattacharyya, R. P. & Hanage, W. P. Challenges in inferring intrinsic severity of the SARS-CoV-2 Omicron variant. N. Engl. J. Med. 386, e14 (2022).

71.         Ferguson, N. et al. Report 49: growth, population distribution and immune escape of Omicron in England. Imp. Coll. Lond. 93038, 1–10 (2021).

72.           Maslo, C. et al. Characteristics and outcomes of hospitalized patients in South Africa during the COVID-19 Omicron wave compared with previous waves. J. Am. Med. Assoc. 327, 583–584 (2022).

73.           Mahase, E. Covid-19: Hospital admission 50-70% less likely with omicron than delta, but transmission a major concern. BMJ 375, n3151 (2021).

74.           Altarawneh, H. N. et al. Protection against the Omicron variant from previous SARS-CoV-2 infection. N. Engl. J. Med. 386, 1288–1290 (2022).

75.           Liu, L. et al. Striking antibody evasion manifested by the Omicron variant of SARS-CoV-2. Nature 602, 676–681 (2021).

76.           Cao, Y. et al. Omicron escapes the majority of existing SARS-CoV-2 neutralizing antibodies. Nature 602, 657–663 (2021).

77.           Planas, D. et al. Considerable escape of SARS-CoV-2 Omicron to antibody neutralization. Nature 602, 671–675 (2021).

78.           Kuhlmann, C. et al. Breakthrough infections with SARS-CoV-2 omicron despite mRNA vaccine booster dose. Lancet 399, 625–626 (2022).

79.           Dejnirattisai, W. et al. Reduced neutralisation of SARS-CoV-2 omicron B.1.1.529 variant by post-immunisation serum. Lancet 399, 234–236 (2022).

80.           Callaway, E. Why does the Omicron sub-variant spread faster than the original? Nature 602, 556–557 (2022).

80. Agency, U. H. S. COVID-19 vaccine surveillance report Week 4. https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1050721/Vaccine-surveillance-report-week-4.pdf (2022).

82.    Cerutti, G. et al. Potent SARS-CoV-2 neutralizing antibodies directed against spike N-terminal domain target a single supersite. Cell Host Microbe 29, 819–833 (2021).

83.           Dejnirattisai, W. et al. The antigenic anatomy of SARS-CoV-2 receptor binding domain. Cell 184, 2183–2200 (2021).

84.           McCallum, M. et al. N-terminal domain antigenic mapping reveals a site of vulnerability for SARS-CoV-2. Cell 184, 2332–2347 (2021).

85.           Zhang, L. et al. A proof of concept for neutralizing antibody-guided vaccine design against SARS-CoV-2. Natl Sci. Rev. 8, nwab053 (2021).

86.           Sun, C. et al. Parallel profiling of antigenicity alteration and immune escape of SARS-CoV-2 Omicron and other variants. Signal Transduct. Target Ther. 7, 42 (2022).

87.           Cerutti, G. et al. Cryo-EM structure of the SARS-CoV-2 Omicron spike. Cell Rep. 38, 110428 (2022).

88.           Ai, J. et al. Omicron variant showed lower neutralizing sensitivity than other SARS-CoV-2 variants to immune sera elicited by vaccines after boost. Emerg. Microbes Infect. 11, 337–343 (2022).

89.           Wang, X. et al. Homologous or heterologous booster of inactivated vaccine reduces SARS-CoV-2 Omicron variant escape from neutralizing antibodies. Emerg. Microbes Infect. 11, 477–481 (2022).

90.           Lu, L. et al. Neutralization of SARS-CoV-2 Omicron variant by sera from BNT162b2 or Coronavac vaccine recipients. Clin. Infect. Dis. https://doi.org/10.1093/cid/ciab1041 (2021).

91.           Wang, Y. et al. Resistance of SARS-CoV-2 Omicron variant to convalescent and CoronaVac vaccine plasma. Emerg. Microbes Infect. 11, 424–427 (2022).

92.           Cheng, S. M. S. et al. Neutralizing antibodies against the SARS-CoV-2 Omicron variant following homologous and heterologous CoronaVac or BNT162b2 vaccination. Nat. Med. 28, 486–489 (2022).

93.           Garcia-Beltran, W. F. et al. mRNA-based COVID-19 vaccine boosters induce neutralizing immunity against SARS-CoV-2 Omicron variant. Cell 185, 457–466 (2022).

94.           Schmidt, F. et al. Plasma neutralization of the SARS-CoV-2 Omicron variant. N. Engl. J. Med. 386, 599–601 (2022).

95.           Rossler, A. et al. SARS-CoV-2 Omicron variant neutralization in serum from vaccinated and convalescent persons. N. Engl. J. Med. 386, 698–700 (2022).

96.           Pajon, R. et al. SARS-CoV-2 Omicron variant neutralization after mRNA-1273 booster vaccination. N. Engl. J. Med. 386, 1088–1091 (2022).

97.           Edara, V. V. et al. mRNA-1273 and BNT162b2 mRNA vaccines have reduced neutralizing activity against the SARS-CoV-2 omicron variant. Cell Rep. Med. 3, 100529 (2022).

98.           Doria-Rose, N. A. et al. Booster of mRNA-1273 Strengthens SARS-CoV-2 Omicron Neutralization. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2021.12.15.21267805v2 (2021).

99.           Gruell, H. et al. mRNA booster immunization elicits potent neutralizing serum activity against the SARS-CoV-2 Omicron variant. Nat. Med. 28, 477–480 (2022).

100.       Nemet, I. et al. Third BNT162b2 vaccination neutralization of SARS-CoV-2 Omicron infection. N. Engl. J. Med. 386, 492–494 (2022).

101.       Wu, M. et al. Three-dose vaccination elicits neutralising antibodies against omicron. Lancet 399, 715–717 (2022).

102.       Muik, A. et al. Neutralization of SARS-CoV-2 Omicron by BNT162b2 mRNA vaccine-elicited human sera. Science 375, 678–680 (2022).

103.       Sievers, B. L. et al. Antibodies elicited by SARS-CoV-2 infection or mRNA vaccines have reduced neutralizing activity against Beta and Omicron pseudoviruses. Sci. Transl. Med. 14, eabn7842 (2022).

104.       Kotaki, R. et al. SARS-CoV-2 Omicron-neutralizing memory B-cells are elicited by two doses of BNT162b2 mRNA vaccine. Sci. Immunol. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.abn8590 (2022).

105.       Cele, S. et al. Omicron extensively but incompletely escapes Pfizer BNT162b2 neutralization. Nature 602, 654–656 (2021).

106.       Wilhelm, A. et al. Reduced neutralization of SARS-CoV-2 Omicron variant by vaccine sera and monoclonal antibodies. Preprint at https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.12.07.21267432v2 (2021).

107.       Accorsi, E. K. et al. Association between 3 doses of mRNA COVID-19 Vaccine and symptomatic infection caused by the SARS-CoV-2 Omicron and Delta variants. J. Am. Med. Assoc. 327, 639–651 (2022).

108.       Moss, P. The T cell immune response against SARS-CoV-2. Nat. Immunol. 23, 186–193 (2022).

109.     GeurtsvanKessel, C. H. et al. Divergent SARS CoV-2 Omicron-reactive T- and B cell responses in COVID-19 vaccine recipients. Sci. Immunol. 7, eabo2202 (2022).

110.       Liu, J. et al. Vaccines elicit highly conserved cellular immunity to SARS-CoV-2 Omicron. Nature 603, 493–496 (2022).

111.      Tarke, A. et al. SARS-CoV-2 vaccination induces immunological T cell memory able to cross-recognize variants from Alpha to Omicron. Cell 185, 847–859 (2022).

112.       Gao, Y. et al. Ancestral SARS-CoV-2-specific T cells cross-recognize the Omicron variant. Nat. Med. 28, 472–476 (2022).

113.       Keeton, R. et al. T cell responses to SARS-CoV-2 spike cross-recognize Omicron. Nature 603, 488–492 (2022).

114.       Naranbhai, V. et al. T cell reactivity to the SARS-CoV-2 Omicron variant is preserved in most but not all individuals. Cell 185, 1041–1051 (2022).

115.       Dejnirattisai, W. et al. SARS-CoV-2 Omicron-B.1.1.529 leads to widespread escape from neutralizing antibody responses. Cell 185, 467–484 (2022).

116.       Wratil, P. R. et al. Three exposures to the spike protein of SARS-CoV-2 by either infection or vaccination elicit superior neutralizing immunity to all variants of concern. Nat. Med. 28, 496–503 (2022).

117.       Kaku, C. I. et al. Broad anti-SARS-CoV-2 antibody immunity induced by heterologous ChAdOx1/mRNA-1273 vaccination. Science 375, 1041–1047 (2022).

118.       Costa Clemens, S. A. et al. Heterologous versus homologous COVID-19 booster vaccination in previous recipients of two doses of CoronaVac COVID-19 vaccine in Brazil (RHH-001): a phase 4, non-inferiority, single blind, randomised study. Lancet 399, 521–529 (2022).

119.       Zhang, Z. et al. Aerosolized Ad5-nCoV booster vaccination elicited potent immune response against the SARS-CoV-2 Omicron variant after inactivated COVID-19 vaccine priming. Preprint at medRxiv. https://doi.org/10.1101/2022.03.08.22271816v1 (2022).

120.       Liu, X. et al. Safety and immunogenicity of heterologous versus homologous prime-boost schedules with an adenoviral vectored and mRNA COVID-19 vaccine (Com-COV): a single-blind, randomised, non-inferiority trial. Lancet 398, 856–869 (2021).

121.       Zhao, X. et al. Effects of a prolonged booster interval on neutralization of Omicron variant. N. Engl. J. Med. 386, 894–896 (2022).

122.       Moncunill, G. et al. Determinants of early antibody responses to COVID-19 mRNA vaccines in a cohort of exposed and naive healthcare workers. EBioMedicine 75, 103805 (2022).

123.       Chatterjee, D. et al. SARS-CoV-2 Omicron Spike recognition by plasma from individuals receiving BNT162b2 mRNA vaccination with a 16-weeks interval between doses. Cell Rep. 38, 110429 (2022).

124.       VanBlargan, L. A. et al. An infectious SARS-CoV-2 B.1.1.529 Omicron virus escapes neutralization by therapeutic monoclonal antibodies. Nat. Med. 28, 490–495 (2022).

125.       Zost, S. J. et al. Potently neutralizing and protective human antibodies against SARS-CoV-2. Nature 584, 443–449 (2020).

126.       Takashita, E. et al. Efficacy of antibodies and antiviral drugs against Covid-19 Omicron variant. N. Engl. J. Med. 386, 995–998 (2022).

127.       McCallum, M. et al. Structural basis of SARS-CoV-2 Omicron immune evasion and receptor engagement. Science 375, 864–868 (2022).

128.       Iketani, S. et al. Antibody evasion properties of SARS-CoV-2 Omicron sublineages. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-022-04594-4 (2022).

129.       Pinto, D. et al. Cross-neutralization of SARS-CoV-2 by a human monoclonal SARS-CoV antibody. Nature 583, 290–295 (2020).

130.       Westendorf, K. et al. LY-CoV1404 (bebtelovimab) potently neutralizes SARS-CoV-2 variants. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2021.04.30.442182v6 (2022).

131.       Li, P. et al. SARS-CoV-2 Omicron variant is highly sensitive to molnupiravir, nirmatrelvir, and the combination. Cell Res. 32, 322–324 (2022).

132.       Ou, J. et al. ACE2-targeting antibody suppresses SARS-CoV-2 Omicron and Delta variants. Signal Transduct. Target Ther. 7, 43 (2022).

133.       Chi, X. et al. An ultrapotent RBD-targeted biparatopic nanobody neutralizes broad SARS-CoV-2 variants. Signal Transduct. Target Ther. 7, 44 (2022).

134.       Xie, F. et al. Engineering extracellular vesicles enriched with palmitoylated ACE2 as COVID-19 therapy. Adv. Mater. 33, e2103471 (2021).

135.       Hadjadj, J. et al. Impaired type I interferon activity and inflammatory responses in severe COVID-19 patients. Science 369, 718–724 (2020).

136.       Blanco-Melo, D. et al. Imbalanced host response to SARS-CoV-2 drives development of COVID-19. Cell 181, 1036–1045 (2020).

137.       Arunachalam, P. S. et al. Systems biological assessment of immunity to mild versus severe COVID-19 infection in humans. Science 369, 1210–1220 (2020).

138.       Trouillet-Assant, S. et al. Type I IFN immunoprofiling in COVID-19 patients. J. Allergy Clin. Immunol. 146, 206–208 (2020).

139.       Wang, S. et al. Targeting liquid-liquid phase separation of SARS-CoV-2 nucleocapsid protein promotes innate antiviral immunity by elevating MAVS activity. Nat. Cell Biol. 23, 718–732 (2021).

140.       Waltz, E. Omicron-targeted vaccines do no better than original jabs in early tests. Nature. https://doi.org/10.1038/d41586-022-00003-y (2022).

141.       Gagne, M. et al. mRNA-1273 or mRNA-Omicron boost in vaccinated macaques elicits similar B cell expansion, neutralizing antibodies and protection against Omicron. Cell. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.03.038 (2022).

142.       Ying, B. et al. Boosting with Omicron-matched or historical mRNA vaccines increases neutralizing antibody responses and protection against B.1.1.529 infection in mice. Preprint at bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2022.02.07.479419v1 (2022).

143.       Lee, I.-J. et al. Omicron-specific mRNA vaccine induced potent neutralizing antibody against Omicron but not other SARS-CoV-2 variants. Preprint at bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2022.01.31.478406v1 (2022).

144.       Khan, K. et al. Omicron infection of vaccinated individuals enhances neutralizing immunity against the Delta variant. Preprint at medRxiv. https://doi.org/10.1101/2021.12.27.21268439v2 (2022).

145.       Regev-Yochay, G. et al. Efficacy of a fourth dose of Covid-19 mRNA vaccine against Omicron. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMc2202542 (2022).

146.       Caillard, S. et al. Antibody response to a fourth messenger RNA COVID-19 vaccine dose in kidney transplant recipients: a case series. Ann. Intern. Med. 175, 455–456 (2022).

147.       Teles, M. et al. Attenuated response to fourth dose SARS-CoV-2 vaccination in patients with autoimmune disease: a case series. Ann. Rheum. Dis.  https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-221641, (2022).

 

SUMBER:

Yao Fan, Xiang Li, Lei Zhang, Shu Wan, Long Zang and Fangfang Zhou. 2022. SARS-CoV-2 Omicron variant: recent progress and future perspectives.  Signal Transduction and Targeted Therapy volome 7, article number: 141 (2022)