Zoonosis dari Kelelawar

 

Mencegah munculnya zoonosis dari kelelawar membutuhkan penelitian integratif

Penyakit Coronavirus 2019 (COVID-19) merupakan penyakit yang terbaru dalam penghitungan infeksi virus yang menyedihkan — termasuk Ebola, Nipah, rabies, severe acute respiratory syndrome (SARS), dan Middle East respiratory syndrome (MERS) - yang memiliki asal usul evolusioner atau asosiasi epidemiologis dengan kelelawar. Jumlah zoonosis yang tampaknya lebih dominan ini telah mendorong kelelawar dari ketidakjelasan biomedis ke garis depan kesehatan global. Ciri-ciri imunologis telah diusulkan untuk memungkinkan kelelawar mengendalikan virus secara berbeda dari hewan lain. Namun, dasar yang tidak lengkap untuk perbandingan yang lebih luas antar vertebrata dan variasi imunologi yang luas di antara spesies kelelawar menimbulkan ketidakpastian tentang kekhasan mereka sebagai reservoir virus. Selain itu, persepsi umum bahwa kelelawar tanpa gejala lebih sering menyimpan virus daripada hewan lain dan bahwa virusnya lebih beragam atau menimbulkan risiko zoonosis yang meningkat secara sistematis masih belum terpecahkan. Pencarian jawaban dapat menginspirasi pendekatan baru untuk mengelola ancaman penyakit terhadap kesehatan manusia dan hewan.

 

Kelelawar (ordo Chiroptera) terdiri dari ~ 1400 spesies yang terpisah dari anggota Scrotifera yang tersisa (karnivora, trenggiling, cetacea, dan ungulata berkuku ganjil dan genap) lebih dari 60 juta tahun yang lalu. Memiliki kapasitas terbang yang tangguh, khusus untuk kelelawar di antara mamalia, membuka relung trofik yang beragam, menjadikan kelelawar penyedia jasa utama dalam ekosistem global, termasuk pengendalian hama serangga, penyebaran benih, dan penyerbukan tanaman pertanian. Kemampuan terbangnya juga menimbulkan tantangan fisiologis yang mengubah sejarah kehidupan kelelawar. Misalnya, kondisi tersebut yang menyebabkan terbatasnya ukuran sarang untuk satu atau dua ekor anak setiap tahun di sebagian besar spesies.  Oleh karena itu, kebutuhan untuk mengantisipasi beberapa tantangan reproduksinya maka memaksimalkan kebugaran yang mendukung umur panjang, yang dihipotesiskan dimediasi dengan adaptasi untuk menekan tumor dan peradangan yang disebabkan oleh kerusakan DNA (1).

 

Mungkin secara kebetulan, mekanisme ini juga membatasi peradangan yang disebabkan virus, yang berpotensi menjelaskan mengapa virus termasuk virus Marburg, SARS-coronavirus (SARSCoV), dan MERS-CoV dianggap menyebabkan infeksi subklinis pada inang kelelawar alami yang diduga (kelelawar buah Mesir, Rousettus aegyptiacus, untuk virus Marburg dan kelelawar tapal kuda, Rhinolophus spp., untuk kedua CoV) tetapi terdapat imunopatologi pada vertebrata lain.  Selama skala waktu evolusioner, respons peradangan terbatas pada kelelawar, bersama dengan kepadatan populasi yang tinggi dan perilaku sosial yang suka berteman pada beberapa spesies yang dapat memfasilitasi penularan virus, dapat memilih virus yang menyebabkan penyakit parah pada inang insidental yang tidak memiliki pertahanan serupa.

 

Keanehan dalam sistem kekebalan kelelawar yang secara masuk akal mengubah interaksi virus semakin diakui (2). Apakah kelelawar luar biasa dalam hal ini tidak jelas karena pengetahuan tentang sistem kekebalan vertebrata sebagian besar berasal dari tikus kawin atau sel yang diabadikan, yang secara substansial berbeda dari kerabat satwa liar.

 

Untungnya, peningkatan sekuensing genom telah memberikan konteks filogenetik yang penting bagi asal mula evolusioner kekebalan kelelawar sambil memfasilitasi perbandingan dengan spesies nonmodel yang beragam ⁽³⁾. Sebagai contoh, transkriptomik komparatif menunjukkan aspek imunitas bawaan yang berbeda pada kelelawar coklat kecil (Myotis lucifugus) dan rubah terbang besar (Pteropus vampyrus), tetapi juga pada delapan spesies mamalia dan unggas lainnya (4). Dengan mengkarakterisasi ciri antivirus yang berbeda di seluruh taksa, upaya untuk mengontekstualisasikan kekebalan kelelawar dapat menginspirasi strategi baru untuk mencegah dan mengobati zoonosis virus pada manusia dan hewan.

 

Minat yang meningkat pada virus zoonosis terkait kelelawar juga mengungkapkan variasi imunologi yang tinggi di antara spesies. Misalnya, rubah terbang hitam (P. alecto) memiliki lokus interferon-a (IFN-a) yang berkontraksi tidak biasa (gen yang menyandikan komponen respon imun bawaan) dan sel yang secara konstitutif mengekspresikan IFN-a, mendorong aktivitas antivirus ⁽⁵⁾. Namun, spesies kelelawar lain telah mengembangkan lokus IFN-a dan tidak memiliki IFN-a konstitutif ⁽⁶⁾. Demikian pula, spesies kelelawar dengan peningkatan pertahanan antiviral konstitutif dapat melakukannya melalui jalur ekspresi gen yang berbeda ⁽⁴⁾, dan keluarga gen APOBEC antivirus telah mengalami perluasan atau duplikasi khusus garis keturunan kelelawar⁽³⁾.  Ini menyiratkan bahwa beberapa pertahanan antivirus yang tidak biasa pada kelelawar muncul secara independen setelah evolusi terbangnya.  Catatan imunologi yang berbeda di antara spesies kelelawar mungkin mencerminkan respons alternatif terhadap variasi biogeografik dalam kumpulan virus dan kondisi lingkungan. Mengidentifikasi faktor penentu eko-evolusioner dan jangkauan pertahanan antivirus mungkin membantu mengidentifikasi reservoir zoonosis yang tidak dilaporkan tetapi memerlukan penelitian yang lebih luas di luar spesies kelelawar yang relatif sedikit diketahui menyebarkan zoonosis.

 

Ciri-ciri imunologi kelelawar dapat diprediksi diterjemahkan ke dalam strategi antivirus yang secara fungsional berbeda masih belum diselesaikan. Misalnya, anggapan populer bahwa kelelawar mentolerir infeksi virus didukung oleh infeksi eksperimental kelelawar dengan virus Marburg, virus Ebola, dan MERS-CoV. Sebaliknya, virus lain yang mungkin mematikan bagi manusia — termasuk lyssavirus, virus Tacaribe, dan virus Lloviu (patogenisitas manusia tidak diketahui) — juga tampaknya mematikan bagi kelelawar, termasuk inang reservoir yang diduga.  Efek sublethal virus pada kelelawar liar sebagian besar tidak terdeteksi karena pemantauan longitudinal individu hanya mungkin dilakukan pada spesies filopatrik, yang hidup dalam kelompok yang relatif kecil dan dapat ditangkap kembali secara mudah.  Heterogenitas individu yang mengubah hasil infeksi pada manusia dan hewan lain - seperti usia, jenis kelamin, hierarki sosial, dan infeksi masa lalu dan masa kini - tetap tidak tereksplorasi pada kelelawar. Dengan bukti terbatas dari populasi liar, meta-analisis infeksi eksperimental mungkin menguji apakah kelelawar secara sistematis menunjukkan penyakit yang kurang bergejala dibandingkan inang lain. Kelompok taxonomi lain yang terinfeksi beberapa virus zoonosis tetapi menunjukkan gejala ringan atau tidak ada gejala, seperti hewan pengerat (misalnya, virus Lassa) dan burung (misalnya, virus West Nile), memberikan perbedaan yang relevan.

 

Apakah virus kelelawar bersifat zoonosis secara tidak proporsional merupakan teka-teki kesehatan global yang luar biasa. Sebuah meta-analisis dari 2805 interaksi virus-inang menunjukkan bahwa kelelawar lebih mungkin terinfeksi oleh virus yang juga menginfeksi manusia dibandingkan mamalia lain ⁽⁷⁾. Namun ketika analisis dibatasi pada inang yang diyakini penting untuk siklus penularan alami, kekayaan virus di antara Chiroptera tidak terkecuali, dan mereka menyumbang kira-kira jumlah zoonosis yang diharapkan untuk jumlah spesies dalam urutan ini ⁽⁸⁾. Dengan demikian, sifat kelelawar yang dilestarikan secara evolusioner tampaknya tidak mungkin menghasilkan virus dengan kemampuan zoonosis yang meningkat. Kerentanan yang meningkat atau mungkin surveilan dapat menjelaskan mengapa kelelawar tampaknya menjadi inang sejumlah besar virus zoonosis.

 

Begitu telah masuk ke dalam populasi manusia, apakah virus kelelawar sangat berbahaya?  Satu meta-analisis menemukan rasio kematian kasus (CFR) yang lebih tinggi dan lebih rendah penularan virus kelelawar dari manusia ke manusia; Namun, sejauh mana pola ini digeneralisasikan di antara virus kelelawar tidak pasti ⁽⁹⁾. Lyssavirus penyebab rabies, yang terdiri dari ~ 50% virus zoonosis yang dikenali dari kelelawar ⁽⁸⁾, menunjukkan CFR yang tinggi dan penularan yang rendah di antara manusia tetapi, mematikan di semua mamalia, tidak sesuai dengan paradigma toleransi yang muncul pada kelelawar dibandingkan dengan virulensi pada manusia. Penyimpangan seperti SARS-CoV-2 (CFR rendah dan transmisibilitas tinggi) dan ebolavirus (CFR sedang dan transmisibilitas sedang) menyoroti kompleksitas lebih lanjut.

 

Jika virulensi virus kelelawar meningkat secara sistematis, model matematika yang sesuai dengan eksperimen in vitro memberikan penjelasan yang mungkin diterima: Perbanyakan virus yang dipercepat dengan morbiditas seluler yang terbatas mungkin mendukung infeksi subklinis kronis pada kelelawar tetapi infeksi akut pada inang lain ⁽¹⁰⁾. Meskipun prediksi bahwa virus kelelawar yang menyebabkan infeksi virus yang berumur pendek dan mematikan pada manusia menginfeksi kelelawar secara kronis tetap belum dikonfirmasi secara in vivo, kerangka waktu yang singkat dan ukuran sampel yang kecil dari sebagian besar eksperimen membuat pendeteksian pengaktifan kembali infeksi virus laten pada kelelawar menjadi tidak mungkin. Pada akhirnya, virulensi adalah properti yang muncul dari interaksi inang dan virus. Dengan demikian, menentukan apakah perbedaan di antara spesies muncul dari fenomena spesifik virus di dalam kelelawar, respons yang tidak tepat dari sistem kekebalan naif, atau mekanisme toleransi virus mungkin memerlukan profil respons imunologis dan dinamika dalam inang di berbagai virus dan spesies inang.

Selain kontekstualisasi kekhasan reservoir kelelawar, penelitian juga harus menangani kompleksitas dunia nyata yang mendasari kemunculan virus zoonosis. Langkah pertama mungkin untuk mengidentifikasi bagaimana ciri-ciri intrinsik kelelawar dan faktor ekstrinsik berinteraksi untuk mengatur penularan virus, pertemuan komunitas, dan kemunculan zoonosis. Misalnya, urutan metagenomik yang direplikasi secara spasial pada kelelawar vampir (Desmodus rotundus) tidak menemukan bukti bahwa koloni yang lebih besar menopang lebih banyak virus tetapi terungkap tingkatan ketinggian dan dugaan usia dalam keanekaragaman virus ⁽¹¹⁾. Pada flying foxes, pemantauan longitudinal menunjukkan pelepasan virus beberapa paramyxovirus (keluarga virus yang terkait dengan beberapa zoonosis yang muncul), yang berpotensi timbul dari stres fisiologis yang disebabkan oleh sangat kekurangan makanan⁽¹²⁾.

 

Memahami koinfeksi virus dan dinamika masyarakat juga dapat mengungkapkan peluang rekombinasi yang berpotensi memungkinkan kemunculan. Mengantisipasi bagaimana gangguan antropogenik seperti perubahan penggunaan lahan, penganiayaan kelelawar untuk konsumsi, perdagangan, atau karena ketakutan, atau upaya pengendalian penyakit yang salah arah akan memicu munculnya penyakit merupakan tantangan yang lebih besar. Tindakan ini dapat mengubah penularan virus di antara kelelawar dan frekuensi kontak antarspesies (termasuk dengan inang perantara) tetapi secara konseptual belum berkembang dan jarang diuji secara empiris. Mengintegrasikan pemahaman tentang proses zoonosis lintas biomedis, populasi, dan skala ekosistem dapat memungkinkan pencegahan munculnya zoonosis dengan mengurangi sirkulasi virus pada reservoir kelelawar. Pengetahuan tentang genomik dan kekebalan kelelawar membuka pintu untuk menggunakan teknologi pengeditan genetik seperti CRISPR untuk merekayasa resistensi virus pada kelelawar liar, analog dengan upaya berkelanjutan untuk mengendalikan penyakit Lyme pada tikus liar ⁽¹³⁾.  

 

Hambatan historis dalam memberikan vaksin pada skala yang cukup untuk mengubah dinamika virus dalam populasi kelelawar liar juga semakin berkurang. Kemudahan relatif sekuensing metagenomik memungkinkan penemuan cepat virus kelelawar alami, tidak berbahaya, dan spesifik spesies yang mungkin direkayasa menjadi vaksin yang dapat menular yang menargetkan zoonosis pada kelelawar liar.  Ide ini memiliki preseden empiris dari upaya vaksinasi kelinci liar terhadap myxomatosis dan penyakit hemoragik kelinci ⁽¹⁴⁾. Ciri-ciri yang diharapkan dapat memfasilitasi penularan virus pada beberapa kelelawar, seperti suka berteman dan terbang, dapat mendukung penyebaran vaksin secara langsung, dan secara alami perputaran demografis yang lambat akan membantu mempertahankan kekebalan tingkat populasi yang diinduksi oleh vaksin, memungkinkan intervensi yang lebih jarang⁽¹⁵⁾. Strategi yang berpotensi transformatif seperti itu memerlukan penyelidikan yang cermat tentang kemanjuran, keamanan, dan dampak ekologis serta mengatasi hambatan penerimaan masyarakat. Virus seperti virus rabies, virus Marburg, dan virus henipa — di mana reservoir kelelawar diketahui, genom inang dan virus tersedia, dan penularan ke manusia dan / atau hewan terjadi dengan frekuensi yang dapat diukur — dapat berfungsi sebagai model yang mudah diatur dan penting untuk mengevaluasi dan menyempurnakan intervensi kandidat model tersebut.

 

Kemunculan virus dari kelelawar sebagian besar tidak dapat diprediksi dan tidak dapat dicegah.  Solusi memerlukan perluasan kualitatif dan kuantitatif atas praktik saat ini dalam penelitian kelelawar, yang jarang mempertimbangkan heterogenitas antara individu, populasi, dan spesies.  Variabilitas ini dapat mengungkapkan pendorong dan kepentingan fenotipik dari interaksi kelelawar-virus serta apakah mereka menggeneralisasi cara-cara yang mungkin membantu surveilan atau manajemen ancaman zoonosis.  Mengingat biaya pandemi COVID-19, kebutuhan akan agenda penelitian yang ambisius menjadi lebih jelas saat ini daripada sebelumnya.

 

DAFTAR PUSTAKA

1. G. Zhang et al., Science 339, 456 (2013).

2. J. N. Mandl et al.,Front. Immunol. 9, 2112 (2018).

3. D. Jebb et al., Nature 583, 578 (2020).

4. A. E. Shawet al., PLOS Biol. 15, e2004086 (2017).

5. P. Zhou et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 113, 2696 (2016).

6. S. S. Pavlovich et al., Cell173,1098(2018).

7. K.J. Olival et al., Nature546, 646 (2017).

8. N. Mollentze, D. G. Streicker, Proc.Natl. Acad.Sci.U.S.A. 117, 9423 (2020).

 9. S. Guth et al. Philos.Trans. R.Soc. B Biol.Sci. 374, 20190296 (2019).

10. C. E. Brook et al., eLife9,e48401(2020).

11. L. M. Bergner et al., Mol. Ecol. 29,26(2020).

12. A. J. Peel et al., Emerg. Microbes Infect. 8,1314 (2019).

13. J. Buchthal et al. Philos.Trans.R. Soc.BBiol. Sci. 374, 20180105 (2019).

14. J. J. Bull et al., Trends Microbiol. 26,6(2018). 15. K.M. Bakker et al., Nat. Ecol. Evol. 3, 1697 (2019).

 

Sumber

Daniel G. Streicker and  Amy T. Gilbert. 2020. Contextualizing bats as viral reservoirs, Preventing zoonotic emergence from bats requires integrative research. PERSPECTIVES sciencemag.org SCIENCE.  9 OCTOBER 2020 • VOL 370 ISSUE 6513