Perkembangan Pengobatan COVID-19 dengan Minyak Atsiri

RINGKASAN

Penyakit Coronavirus 2019 (COVID-19) telah muncul sebagai ancaman kesehatan global. Sayangnya, obat yang telah terdaftar secara resmi sangat terbatas, yang tersedia dengan efikasi memenuhi persyaratan untuk melawan virus SARS-CoV-2 dan komplikasi peradangannya. Pengembangan vaksin sedang diteliti secara aktif, namun mungkin perlu waktu lebih dari setahun untuk tersedia bagi masyarakat umum. Obat-obatan tertentu, misalnya, deksametason, antimalaria (chloroquine / hydroxychloroquine), antivirus (remdesivir), dan antibodi monoklonal pemblokiran reseptor IL-6 (tocilizumab), digunakan dalam berbagai kombinasi sebagai obat berlabel untuk mengobati COVID-19. Minyak atsiri atau Essential Oil (EO) telah lama diketahui memiliki sifat anti-inflamasi, imunomodulator, bronkodilator, dan antivirus dan diusulkan untuk memiliki aktivitas melawan virus SARC-CoV-2. Karena sifat lipofiliknya, EO dianjurkan untuk menembus membran virus dengan mudah menyebabkan gangguan membran. Selain itu, EO mengandung beberapa fitokimia aktif yang dapat bekerja secara sinergis pada berbagai tahap replikasi virus dan juga menyebabkan efek positif pada sistem pernapasan inang termasuk pelebaran broncho dan lisis mukus. Saat ini, hanya docking dengan bantuan komputer dan beberapa studi in vitro tersedia yang menunjukkan aktivitas anti-SARC-CoV-2 dari EO. Dalam ulasan ini dibahas peran EO dalam pencegahan dan pengobatan COVID-19. Diskusi tentang kemungkinan efek samping terkait dengan EO serta klaim virus anti-corona yang dibuat oleh produsen EO juga disorot. Berdasarkan pengetahuan saat ini, kombinasi obat kemo-herbal (EO) dapat menjadi pendekatan yang lebih layak dan efektif untuk memerangi pandemi virus ini.

 

PENDAHULUAN

 

Coronavirus 2 severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) 2019 telah muncul sebagai patogen pernapasan baru dan bertanggung jawab terhadap penularan dan kematian berskala besar di seluruh dunia. Penyakit ini disebabkan oleh virus RNA untai tunggal positif dari keluarga Coronaviridae (Ludwig dan Zarbock 2020). Keluarga ini terdiri dari empat genera dimana α- dan β-CoV dapat menginfeksi mamalia termasuk manusia (Ludwig dan Zarbock 2020). Kedua strain ini dilaporkan berasal dari Rousettus leschenaultia, yaitu spesies kelelawar (Lau et al. 2010; Valencia 2020). SARS-CoV-2 diidentifikasi sebagai β-CoV (Valencia 2020) dan bertanggung jawab atas penyakit coronavirus 2019 (COVID-19). Virus ini dibungkus dalam sel inang yang berasal dari membran lipid di mana protein permukaan virus tertanam. Salah satu protein permukaan ini yang dikenal sebagai protein spike [S] menonjol keluar dari membran dan memberikan penampilan seperti mahkota / halo yang khas pada virus ketika diamati di bawah mikroskop elektron, oleh karena itu dinamai coronavirus (arti kata Latin: karangan bunga / mahkota) (Ludwig dan Zarbock 2020). Setelah virus masuk ke saluran pernapasan, SARS-CoV-2 menyebabkan kerusakan pada sel epitel saluran udara sehingga paru-paru tidak dapat membersihkan kotoran dan lendir yang dapat menyebabkan pneumonia. Gejala klinis COVID-19 meliputi demam (sekitar 99% kasus), menggigil, batuk kering (terlihat pada sekitar 59% kasus), produksi dahak (sekitar 27% kasus), kelelahan (sekitar 70 % kasus), lesu, artralgia, mialgia (sekitar 35% kasus), sakit kepala, dispnea (sekitar 31% kasus), mual, muntah, anoreksia (sekitar 40% kasus), dan diare (sekitar . 2% kasus) (Yang et al. 2020). Dalam kasus yang ekstrim, pasien mengalami peningkatan dramatis pada tingkat kemokin dan sitokin pro-inflamasi termasuk IL-6 dan TNF-α, suatu kondisi yang dikenal sebagai "badai sitokin". Hal ini menyebabkan perkembangan sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS), syok septik, asidosis metabolik, disfungsi koagulasi, dan bahkan kematian (Yang et al. 2020). Belum terdapat pengobatan yang jelas, terpadu, dan efektif untuk COVID-19, namun berbagai pendekatan sedang dicoba tergantung pada berbagai tanda dan gejala masing-masing pasien. Penghambatan masuknya virus ke dalam sel inang melalui glikosilasi yang mempengaruhi reseptor ACE2 dalam sel paru serta melalui penghambatan priming protein S dan endositosis (Gao et al. 2020a; Hofmann et al. 2020), penyumbatan RNA polimerase yang bergantung pada RNA sehingga menghentikan replikasi virus (Gao et al. 2020b), dan peningkatan pH sel paru (alkalinisasi) dan endosom sehingga mengganggu replikasi virus serta fungsi endosom adalah di antara beberapa mekanisme di mana obat yang saat ini dipelajari diketahui bertindak melawan SARS-CoV-2 (Valencia 2020). Penggunaan convalescent plasma dan IL-6R blocker tocilizumab (antibodi monoklonal reseptor IL-6 anti-manusia rekombinan manusia) baik sendiri atau dalam kombinasi dengan kelas obat yang berbeda juga dalam uji klinis dan telah menunjukkan perbaikan klinis (Girija et al.2020 ; Rothan dan Byrareddy 2020; Yang et al.2020). Saat ini, tidak ada vaksin yang tersedia untuk SARS-CoV-2, tetapi uji klinis sedang dilakukan untuk menguji keefektifan beberapa vaksin yang baru diformulasikan; namun, ini akan membutuhkan waktu dalam pengembangannya.

 

Sebuah studi in vitro yang dilakukan oleh Hofmann dan rekannya mengungkapkan bahwa SARC-CoV-2 bergantung pada sel serine protease (TMPRSS2) untuk protein S yang diketahui berinteraksi dengan reseptor ACE2 manusia di paru-paru dan memfasilitasi masuk ke dalam sel. Data penelitian ini menunjukkan bahwa penyumbatan TMPRSS2 oleh camostat mesylate menghambat infeksi sel secara in vitro. Selain itu, ditemukan pula bahwa virus SARC-CoV-2 juga memanfaatkan protease sistein endosomal, cathepsin B dan L (CatB / L), untuk primer protein S (Hofmann et al. 2020). Wang dan rekan menggunakan isolat klinis SARC-CoV-2 (2019-nCoV) untuk mengevaluasi khasiat anti-SARC-CoV-2 dari lima obat yang disetujui FDA, yaitu ribavirin, penciclovir, nitazoxanide, nafamostat, chloroquine, dan dua obat sudah dikenal sebagai antivirus spektrum luas yaitu remdesivir (GS-5734) dan favipiravir (T-705).

Sel ginjal monyet hijau Afrika (Vero E6) terpapar SARC-CoV-2 dengan adanya konsentrasi obat yang berbeda. Teknik RT-PCR digunakan untuk menghitung viral load (kandungan virus) dengan estimasi jumlah salinan dalam supernatan sel. Di antara obat-obatan ini, remdesivir, analog adenosin dan klorokuin, ditemukan sangat efektif dalam memblokir infeksi sel ginjal monyet hijau Afrika (Vero E6, kedua obat) dan sel kanker paru-paru manusia (Huh-7, remdesivir saja) oleh SARC -CoV-2 (Wang dkk. 2020). Chloroquine (CQ) dan hydroxychloroquine (HCQ) telah terbukti memblokir pelepasan genom virus dengan menghambat pengangkutan SARS-CoV-2 dari endosom awal (EEs) ke endolysosomes (ELs). Selain itu, CQ telah diketahui meningkatkan pH endosom, sehingga menghentikan pematangan endosom dan akhirnya kegagalan dalam pengangkutan dan pelepasan SARC-CoV-2. HCQ juga telah diusulkan untuk menghentikan produksi sitokin proinflamasi pada pasien COVID-19 (Liu et al. 2020).

 

Minyak atsiri atau essential oil (EO) terdiri dari campuran kompleks fitokimia volatil dari berbagai kelas termasuk monoterpen, seskuiterpen, dan fenilpropanoid. Banyak peneliti telah mempelajari sifat antibakteri, antijamur, antioksidan, dan antivirus dari EO. EO ini terbukti aktif melawan berbagai jenis virus, seperti virus infuenza (IFV), virus herpes manusia (HSV), virus imunodefisiensi manusia (HIV), virus demam kuning, dan flu burung (Ma dan Yao 2020). HSV (-1 dan -2) diketahui menyebabkan banyak penyakit yang mengancam jiwa pada manusia dan merupakan salah satu alasan utama kematian pada pasien dengan gangguan kekebalan. HSV-1 terutama bertanggung jawab atas lesi yang diinduksi HSV di rongga mulut dan epidermis, sedangkan HSV-2 menyebabkan herpes genital, penyakit menular seksual. Sebuah studi in vitro yang dilakukan oleh Schnitzler dan rekannya menunjukkan bahwa minyak lemon balm menghambat pembentukan wabah virus HSV-1 dan HSV-2 dengan cara yang bergantung pada dosis. Selain itu, pada konsentrasi yang lebih tinggi, virus hampir sepenuhnya menghapus infektivitas virus (Schnitzler et al. 2008). Pra-pengobatan dengan EO yang diperoleh dari illicium verum, Melaleuca alternifolia, Leptospermum scoparium, dan Matricaria recutita ditemukan dapat menghambat kemampuan infektif dari noda HSV yang sensitif dan tahan asiklovir, yang menunjukkan potensi antivirus yang sangat besar dari EO (Schnitzler et al. 2010) . Sifat anti-IFV dari bentuk cair dan uap EO yang diperoleh dari berbagai spesies tumbuhan dipelajari dengan menggunakan teknik in vitro. Uap EO yang diperoleh dari Citrus bergamia, Eucalyptus globulus, dan senyawa isolasinya yaitu sitronelol dan eugenol menunjukkan aksi anti-IFV yang cepat. Sedangkan dalam bentuk cair, EO yang diperoleh dari Cinnamomum zeylanicum, Citrus bergamia, Cymbopogon fexuosus, dan Thymus vulgaris menunjukkan sifat anti-IFV yang lebih baik yaitu aktivitas penghambatan 100% pada 3,1 µL / mL dibandingkan dengan yang lain. Bentuk uap EO juga ditemukan aman terhadap lapisan tunggal sel epitel. Studi tersebut menyimpulkan bahwa EO dalam bentuk uap dapat bermanfaat bagi penderita infuenza (Vimalanathan dan Hudson 2014). Carvacrol dan isomer timolnya yang diperoleh dari oregano telah terbukti menghambat fusi sel inang virus melalui penipisan kolesterol virus dari membran selubung HIV-1, sehingga menghalangi masuknya virus ke dalam sistem inang (Mediouni et al. 2020).

Karena sifat lipofilik dari EO, ini berpotensi untuk masuk ke dalam lapisan ganda lipid dari amplop virus. Selanjutnya, ketidakjelasan membran berubah dan, pada konsentrasi yang lebih tinggi, bahkan membran pecah (Wink 2020). Mekanisme utama yang dengannya EO menginduksi tindakan antivirus adalah tindakan langsung pada virus bebas, penghambatan langkah-langkah yang terlibat dalam perlekatan virus, penetrasi, replikasi intraseluler, dan pelepasan dari sel inang dan penghambatan enzim virus vital (Ma dan Yao 2020; Schnitzler et al. 2010). Mengingat beragam tindakan antivirus dari EO, berbagai klaim dibuat oleh produsen / pemasok EO sebagai terapi yang efektif melawan COVID-19.  Berkaitan dengan hal tersebut, maka dilakukan kegiatan penelitian untuk mengetahui khasiat anti SARC-CoV-2 dari EO. Ulasan saat ini mengumpulkan informasi ilmiah yang tersedia tentang kemungkinan efek menguntungkan dari EO dalam COVID-19.

 

METODOLOGI STUDI

 

Kriteria seleksi untuk studi

Ulasan  berikut ini mencoba memberikan informasi yang tepat dan komprehensif tentang minyak atsiri dan kemungkinan penggunaannya dalam pencegahan dan pengobatan COVID-19. Semua informasi yang tersedia disini dikumpulkan melalui pencarian secara elektronik dari berbagai sumber ilmiah termasuk PubMed (https://www.pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), Science Direct (https://www.sciencedirect.com), Google Scholar (https: //www.googlescholar.com), Scientific Electronic Library Online (SciELO) (https://www.scielo.org), perpustakaan Cochrane (https://www.cochranelibrary.com/), dan database uji klinis (https://www.clinicaltrials.gov). Sebagai dasar data penelitian mencakup artikel jurnal, buku, tesis, disertasi, berbagai paten, dan laporan tambahan yang mencakup sifat anti-SARC-CoV-2 dari minyak atsiri yang digunakan secara tradisional. Penulis memilih kata kunci berikut untuk menemukan studi yang relevan: "minyak esensial", "antivirus", "COVID-19", "SARC-CoV-2", "bronkodilatasi", "imunomodulator", "anti-inflamasi'', "virus corona''. Istilah-istilah tersebut digunakan sendiri atau dalam kombinasi menggunakan operator Boolean ("dan", "atau", "bukan").

Minyak atsiri yang secara ilmiah memiliki aktivitas antivirus terhadap SAR-CoV-2 in vitro, model docking, atau dalam pengaturan klinis dipilih untuk pelaporan. Minyak atsiri yang memiliki aktivitas antivirus terhadap virus lain dan tidak memiliki bukti ilmiah terhadap SARC-CoV-2 dikeluarkan.

 

HASIL DAN DISKUSI

 

Virus dengan amplop diketahui merespon secara sensitif terhadap minyak atsiri  (Schnitzler et al. 2010) yang menjadi dasar dari penelitian ini.

 

MINYAK KAYU PUTIH

 

Minyak atsiri yang diperoleh dari kayu putih (Eucalyptus globulus) secara tradisional digunakan untuk mengobati berbagai penyakit pernapasan termasuk faringitis, bronkitis, dan sinusitis. Minyak kayu putih dan konstituen aktifnya, 1,8-cineole telah terbukti menunjukkan efek relaksan otot dengan mengurangi kontraksi otot polos saluran udara yang diinduksi oleh agen yang berbeda (Bastos et al. 2009; Coelho-de-Souza et al. 2006). Selain itu, studi klinis telah menunjukkan bahwa inhalasi cineole (diekstraksi dari kayu putih) memberikan efek anti-inflamasi (dengan memblokir pelepasan sitokin) dan analgesik; oleh karena itu, dapat digunakan secara efektif pada COPD dan pasien asma (Juergens et al. 2020). Minyak kayu putih dilaporkan memiliki aktivitas antivirus in vitro terhadap berbagai jenis virus termasuk virus gondongan (MV) dan virus herpes simpleks (HSV-1 dan HSV-2) (Lau et al. 2010). Brochot dan rekannya juga melaporkan aktivitas antivirus minyak kayu putih dan konstituen aktifnya, yaitu 1,8-cineole (eucalyptol) terhadap virus influenza A (H1N1) secara in vitro. Baik minyak atsiri dan 1,8-cineole diusulkan untuk menonaktifkan virus influenza A bebas dan mengganggu struktur selubung virus (Brochot et al.2017). 1,8-cineole juga terbukti melindungi tikus dari virus HSV-2 (Bourne et al. 1999). Setelah menetapkan aktivitas antivirus minyak kayu putih dan kayu putih terhadap virus penyakit saluran pernapasan, beberapa peneliti telah mencoba untuk mengeksplorasi efikasi antivirus minyak kayu putih dan bahan aktifnya terhadap SARC-CoV-2 menggunakan uji in vitro dan teknik pengikatan molekuler. Sharma dan rekannya menggunakan teknik penambatan molekuler untuk mempelajari efek jensenon, salah satu unsur aktif minyak kayu putih, pada proteinase virus (Mpro / 3CLpro). Data yang diperoleh menunjukkan bahwa jensenon membentuk kompleks dengan Mpro melalui interaksi hidrofobik dengan ALA7, PRO52, TRP207, LEU29, TRY126, dan PRO184; interaksi ikatan hidrogen dengan M4, V18, L30, D10, dan T16; dan interaksi ionik dengan LYS3, ASP34, ARG38, dan HIS163 (Sharma dan Kaur 2020a). Sharma dan rekannya juga memprediksi (pracetak) efikasi anti-proteinase dari 1,8-cineole (eucalyptol), konstituen aktif lain dari minyak kayu putih, menggunakan teknik pengikatan molekuler. Data yang diperoleh menunjukkan bahwa 1,8-cineole dapat berikatan dengan Mpro sehingga dapat menghambat reproduksi virus. Kompleks Mpro / eukaliptol masing-masing terbukti membentuk interaksi hidrofobik, interaksi ikatan hidrogen, dan interaksi ionik kuat (Sharma dan Kaur 2020b). Namun, pengujian enzim in vitro, dan model hewan disarankan untuk mengkonfirmasi kemanjuran jensenone / 1,8-cineole terhadap proteinase SARC-CoV-2. Di antara dua senyawa ini, 1,8-cineole dipelajari lebih ekstensif untuk potensi farmakologisnya terhadap berbagai penyakit pernapasan (Juergens et al. 2003). 1,8-cineole (eucalyptol) merupakan salah satu komponen dari Vicks VapoRub ™ yang diketahui memiliki efek dekongestan hidung bila dioleskan ke hidung atau dihirup sebagai uap air hangat. Juergens dan rekan melakukan uji klinis tersamar ganda untuk memeriksa kemanjuran 1,8-cineole pada pasien asma bronkial yang bergantung pada steroid. Data studi jangka panjang menunjukkan 36% pengurangan dosis steroid pada pasien asma yang menerima 1,8-cineole dibandingkan kelompok kontrol plasebo. 1,8-cineole disarankan memiliki aktivitas anti inflamasi bronkial yang mendalam pada pasien asma berat (Juergens et al. 2003). Sebuah tinjauan baru-baru ini menyoroti profil keamanan dan efikasi yang menguntungkan dari kayu putih (1,8-cinoele) di berbagai uji klinis multi-pusat, tersamar ganda, dan acak yang dilakukan di Jerman pada pasien yang memiliki kondisi pernapasan akut dan kronis termasuk rinosinusitis, bronkitis, COPD, dan asma, masing-masing (Juergens et al. 2020).

 

Sebuah studi yang dilakukan oleh Merad dan rekannya menunjukkan bahwa hampir semua pasien positif COVID-19 memiliki kelainan paru-paru. Respon inflamasi yang tidak normal dan terlalu aktif terhadap SARS-CoV-2 diduga menjadi penyebab utama keparahan penyakit dan kematian pada pasien COVID-19. Keadaan hiper-inflamasi ini dikaitkan dengan peningkatan kadar sitokin yang bersirkulasi, limfopenia yang dalam, dan infiltrasi sel mononuklear substansial di paru-paru dan organ lain termasuk jantung, limpa, kelenjar getah bening, dan ginjal. Profil sitokin sistemik yang diamati pada pasien menunjukkan peningkatan produksi sitokin seperti IL-6, IL-7, dan tumor necrosis factor (TNF) dan banyak sitokin pro-inflamasi lainnya (Merad dan Martin 2020). Berbagai penelitian in vitro dan ex vivo dilakukan untuk mempelajari efek minyak kayu putih dan perawatan kayu putih pada monosit dan perekrutan makrofag sebagai respons terhadap peradangan dan infeksi paru-paru. Data penelitian ini menunjukkan sifat imunomodulator yang ditandai dari minyak kayu putih dan bahan aktifnya, yaitu kayu putih. Kedua pengobatan tersebut mengurangi pelepasan sitokin proinflamasi dari monosit dan makrofag, tetapi sifat fagositiknya tidak dihentikan (Juergens et al. 2020; Sadlon dan Lamson 2010). Eucalyptol juga dikenal memiliki sifat mukolitik dan bronkodilator (Juergens et al. 2020). Menariknya, minyak kayu putih juga telah terbukti memiliki sifat disinfeksi dan menghambat pertumbuhan virus pada berbagai peralatan dan alat penyaring (Usachev et al. 2013). Secara keseluruhan, data dari uji praklinis dan klinis menunjukkan potensi terapeutik yang menjanjikan yang berada dalam minyak kayu putih dan konstituen aktifnya, yaitu kayu putih dalam pencegahan dan pengobatan COVID-19. Oleh karena itu, penelitian lebih lanjut tentang ini sangat diperlukan.

 

MINYAK BAWANG PUTIH

 

Bawang putih telah digunakan sebagai obat untuk mengobati flu biasa, infuenza, dan jenis infeksi lainnya selama berabad-abad. Minyak bawang putih dianalisis secara kimiawi dengan metode GC-MS dan teridentifikasi 18 senyawa, di antaranya adalah alil disulfida (28,4%), alil trisulfida (22,8%), alil (E) -1-propenil disulfida (8,2%), alil metil. trisulfida (6,7%), dan dialil tetrasulfida (6,5%) diidentifikasi sebagai kandungan utama minyak atsiri bawang putih. 17 senyawa dipelajari aktivitasnya melawan protein ACE2 dan protease utama virus (Mpro / 6LU7) dari SARC-CoV-2. ACE2 terlibat dalam invasi virus ke sel inang, sedangkan Mpro terlibat dalam replikasi virus. Semua 17 senyawa yang diteliti menunjukkan interaksi dengan protein inang (ACE2) serta dengan protease virus, yang menunjukkan bahwa minyak bawang putih memiliki potensi besar untuk mengobati pasien COVID-19 (Thuy et al. 2020). Stres oksidatif yang diinduksi virus memainkan peran penting dalam siklus hidup virus serta dalam patogenesis penyakit virus. Hal ini mengarah pada aktivasi jalur antioksidan inang termasuk faktor nuklir erythroid 2p45-related factor 2 (Nrf2) (Lee 2018).  Faktor transkripsi Nrf2 diketahui mengontrol ekspresi berbagai gen yang terlibat dalam tindakan antivirus (McCord et al. 2020). Studi yang dilakukan oleh McCord dan rekannya menunjukkan bahwa aktivasi Nrf2 yang kuat oleh senyawa PB125® menurunkan ekspresi mRNA ACE2 dan TMPRSS2 yang diatur dalam sel HepG2 yang diturunkan dari hati manusia. Kedua protein ini diketahui memainkan peran utama dalam masuknya SARS-CoV-2 ke dalam sel inang. Selain itu, pengobatan sel endotel arteri pulmonalis primer manusia dengan PB125® turun mengatur 36 gen yang mengendalikan ekspresi mayoritas sitokin yang diidentifikasi dalam "badai sitokin" selama kasus COVID-19 yang parah. Para penulis menyarankan bahwa aktivasi Nrf2 dapat secara signifikan menurunkan intensitas badai sitokin pada pasien COVID-19 (McCord et al. 2020). Diallyl sulphide (DAS), salah satu konstituen aktif bawang putih, telah terbukti menginduksi aktivasi Nrf2 di sel MRC-5 paru. Nrf2 teraktivasi setelah translokasi ke jalur pensinyalan p38 / ERK yang dipicu oleh inti dan dengan demikian disarankan untuk mencegah cedera paru akibat stres oksidatif (Ho et al.2012; Patel et al.2018). Dengan demikian, berdasarkan studi docking dan in vitro ini, diusulkan bahwa minyak atsiri bawang putih dan konstituennya yang terisolasi, terutama DAS, berpotensi untuk mencegah masuknya virus ke dalam sel inang serta mengaktifkan jalur antioksidan molekuler yang menurunkan sekresi penyebab sitokin pro-inflamasi.

 

(E, E) α farnesene, (E) β farnesene, dan (E, E) farnesol

 

Studi yang dilakukan oleh Silva dan rekannya menyaring potensi 171 komponen minyak atsiri terhadap protein SARC-CoV-2 yang berbeda termasuk protease virus utama (Mpro), endoribonuklease (SARS-CoV-2 Nsp15 / NendoU), ADP-ribose-1-phosphatase (SARS-CoV-2 ADRP), RNA yang bergantung pada RNA polimerase (SARS-CoV-2 RdRp), protein Spike (SARS-CoV-2 rS), dan protein enzim pengubah angiotensin manusia (hACE2) menggunakan teknik penambatan molekul (Silva et al. 2020). Di antara 171 senyawa yang disaring, (E, E) -α-farnesene, (E, E) -farnesol, dan (E) -nerolidol menunjukkan ikatan yang lebih baik dengan SARS-CoV-2 Mpro, yang menunjukkan bahwa komponen minyak atsiri ini ketika diberikan sendiri dan dalam campuran dapat menghambat replikasi virus. Protein non-struktural 15 (Nsp15), suatu endoribonuklease SARS-CoV, diperlukan untuk infeksi virus yang berhasil (Bhardwaj et al. 2006). (E, E) -αfarnesene, (E) -β-farnesene, (E, E) -farnesol, dan (E) -nerolidol menunjukkan skor pengikatan terbaik; dengan Nsp15. Replikasi RNA dikatalisis oleh RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) pada virus RNA dan merupakan langkah penting untuk replikasi virus; dengan demikian, menjadikannya target yang layak untuk kemoterapi antivirus (Shuai et al. 2006). Skor docking terbaik terhadap RdRp diperoleh untuk (E, E) -farnesol. Protein Spike (S) SARS-CoV-2 membantu pelekatan sel virus ke sel manusia melalui interaksi dengan protein angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) yang ada pada sel inang, menjadikan antarmuka ini target yang menjanjikan untuk mencegah pengikatan SARS-CoV-2 rS ke sel pernapasan manusia (Zhang et al. 2020). Pengikatan terbaik dengan ACE2 manusia diamati dengan α-bulnesene, eremanthin, (E, E) -α-farnesene, (E) -β-farnesene, (E, E) -farnesol, (E) -nerolidol, β-sesquiphellandrene, dan (Z) -spiroether. Dalam kasus protein lonjakan SARS-CoV-2, ikatan yang relatif lebih baik diamati dengan (E) -cinnamyl acetate, eremanthin, (E, E) -α-farnesene, (E) -β-farnesene, (E, E) - farnesol, dan geranyl format, masing-masing. Secara keseluruhan, (E, E) -α-farnesene, (E) -β-farnesene, dan (E, E) -farnesol menunjukkan potensi pengikatan yang lebih baik dengan protein target. Fitokimia ini terdapat dalam jumlah yang bervariasi dalam minyak atsiri yang diperoleh dari tanaman berbeda yang dapat digunakan untuk mengobati COVID-19, tetapi data dari studi praklinis dan klinis yang mapan diperlukan.

 

Anethole, cinnamaldehyde, carvacrol, geraniol, cinnamyl acetate, L 4 terpineol, thymol, dan pulegone

 

Sebuah studi in silico yang dilakukan oleh Kulkarni dan rekannya mengevaluasi keefektifan berbagai EO yang ada dalam famili tumbuhan yang beragam untuk memblokir subunit S1 (juga disebut domain pengikat reseptor, RBD) dari protein spike (S) SARCCoV-2. Protein S1 diketahui terlibat dalam interaksi dengan reseptor ACE2 inang. Hasil studi in silico mengungkapkan bahwa di antara EO yang dievaluasi, anethole, cinnamaldehyde, carvacrol, geraniol, cinnamyl acetate, L-4-terpineol, thymol, dan pulegone menunjukkan potensi yang lebih baik untuk menghambat subunit S1 protein S. Cinnamaldehyde ditemukan memiliki sifat pengikatan yang lebih disukai dibandingkan dengan senyawa lain (Kulkarni et al. 2020). Studi docking molekuler lain yang dilakukan oleh Elfky mengevaluasi aktivitas cinnamaldehyde dan thymoquinone terhadap COVID-19 dan SARS CoV RNA-dependent RNA polymerases (RdRps). Data yang diperoleh menunjukkan bahwa kedua senyawa tersebut memiliki afnitas pengikatan yang rendah dengan RdRps (Elfky 2020). Secara bersama-sama, diusulkan bahwa cinnamaldehyde dapat menghalangi keterikatan SARC-CoV-2. Namun, studi in vitro dan in vivo lebih lanjut diperlukan untuk menetapkan hal ini. Efek protektif cinnamaldehyde dalam model tikus cedera paru akut (ALI) yang diinduksi lipopolisakarida (LPS) dievaluasi oleh Huang dan rekannya. Pengobatan dengan cinnamaldehyde terbukti secara nyata mengurangi rasio basah / kering paru dan edema paru pada tikus. Cinnamaldehyde juga secara signifikan menghambat neutrofil, makrofag, dan jumlah sel total dalam cairan lavage bronchoalveolar. Pengobatan dengan cinnamaldehyde menurunkan kadar sitokin inflamasi seperti TNF-α, IL-6, IL-13 dan IL-1β, masing-masing (Huang dan Wang 2017). Data ini bersama dengan temuan studi in silico di atas memberikan petunjuk tentang kemungkinan peran menguntungkan cinnamaldehyde dalam COVID-19, tetapi studi in vitro dan in vivo yang terperinci diperlukan untuk menetapkan efikasinya.

 

Eugenol, menthol, dan carvacrol

 

Silva dan rekannya menggunakan teknik docking molekuler untuk menyaring kemanjuran anti-SARC-CoV-2 dari eugenol, mentol, dan carvacrol, komponen utama EO, terhadap berbagai target protein SARC-CoV-2. Skor docking mengungkapkan bahwa senyawa ini memiliki afnitas pengikatan terhadap protein lonjakan SARCCoV-2, protease utama (Mpro), RNA polimerase yang bergantung pada RNA, dan protein ACE-2 manusia, masing-masing (Silva et al. 2020). Penelitian in silico lainnya yang dilakukan oleh Kumar dan rekan mengevaluasi potensi pengikatan carvacrol terhadap protease utama (Mpro) SARC-CoV-2 dan menunjukkan bahwa carvacrol memiliki potensi untuk menghambat Mpro dan dengan demikian dapat menghentikan replikasi virus (Kumar et al. 2020).

Ekstrak tumbuhan yang kaya mentol telah digunakan dalam pengobatan tradisional di Asia untuk pengobatan penyakit pernapasan sejak berabad-abad. Mentol telah dilaporkan memberikan bantuan gejala dari hidung tersumbat yang berhubungan dengan rinitis dan sensasi dispnea yang berhubungan dengan penyakit paru obstruktif kronik dengan interaksi spesifiknya dengan reseptor sensitif mentol dingin (CMR1) yang terletak di ujung saraf trigeminal (Eccles 2003). Mentol juga telah terbukti memiliki sifat gastroprotektif, anti-inflamasi, dan imunomodulator pada model tikus. Perlakuan dengan mentol ditemukan secara signifikan menurunkan kadar sitokin proinflamasi, yaitu interleukin-1, interleukin-23, dan tumor necrosis factor-α (TNF-α) pada tikus yang diberi perlakuan (Bastaki et al.2018; Rozza et al. . 2014).

 

Eugenol telah terbukti memiliki aktivitas antivirus terhadap HSV-1 dan HSV-2, masing-masing (Benencia dan Courrèges 2000). Selain itu, ia memiliki sifat anti-inflamasi dan telah terbukti melindungi paru-paru dari cedera akut yang diinduksi lipopolisakarida (LPS). Pengobatan dengan eugenol juga ditemukan menghambat perekrutan leukosit ke paru-paru dan menurunkan pengaturan ekspresi sitokin pro-inflamasi (IL-6 dan TNF-α) (Barboza et al. 2018).

Sebuah studi in vivo yang dilakukan oleh Games dan rekannya mengevaluasi efek dari tiga senyawa termasuk carvacrol dalam model tikus emfisema paru yang diinduksi elastase (Games et al. 2016). Hasil penelitian menunjukkan bahwa pengobatan dengan carvacrol mengurangi pembesaran alveoli, perekrutan makrofag, dan kadar IL-1β, IL-6, IL-8, dan IL-17 dalam cairan lavage bronchoalveolar. Infamasi paru dan emfisema secara signifikan lebih sedikit pada tikus yang diobati dengan carvacrol dibandingkan dengan kelompok kontrol penyakit. Selain itu, carvacrol juga telah dilaporkan memiliki aktivitas antivirus terhadap HSV-1, virus herpes simpleks tipe 1 yang resistan terhadap asiklovir, virus pernapasan manusia syncytial virus (HRSV), dan rotavirus manusia (RV) (Kamalabadi et al.2018; Pilau et al. 2011). Singkatnya, data model hewan in silico dan in vivo memberikan petunjuk tentang potensi peran eugenol, mentol, dan carvacrol dalam pengobatan COVID-19 tetapi penelitian lebih lanjut perlu dilakukan untuk mengevaluasi khasiat anti-SARC-CoV-2 ini. EO diperlukan. Bisa digambarkan efek dari EO yang dibahas ini pada sistem pernapasan inang serta pada virus dan sel paru-paru inang.

 

Klaim produsen / penjual minyak atsiri dan pembatasan studi terkini

 

Setelah munculnya bukti ilmiah awal tentang potensi minyak atsiri anti-SARC-CoV-2 dan komponen aktifnya, berbagai perusahaan penjual ekstraksi minyak atsiri mengklaim tentang efikasi produk yang mengandung minyak atsiri terhadap COVID-19. Klaim ini segera diperhatikan oleh otoritas Food and Drug Administration (FDA) AS dan otoritas lainnya, dan surat peringatan dikeluarkan kepada perusahaan yang menjual minyak atsiri dengan klaim ini. Sebuah surat peringatan (MARCS-CMS 605752) dikeluarkan untuk sebuah perusahaan oleh Center for Drug Evaluation and Research, USA dan diminta untuk menarik materi tentang khasiat anti-korona minyak atsiri yang diperoleh dari spesies Eucalyptus, kayu manis, cengkeh, kemenyan, jahe, grapefruit, serai, rosemary, tea tree, dan lavender. Surat peringatan lainnya (MARCS-CMS 607753) dikeluarkan untuk perusahaan yang mengklaim tentang peningkatan kekebalan dan antivirus termasuk sifat anti-korona dari produk bernama 'Nobel laurel'. Selain penjual ini, FDA telah mengeluarkan surat kepada berbagai perusahaan yang membuat klaim palsu tentang produk diagnostik mereka dan materi sejenis lainnya (https: //www.fda. Gov / consumer / health-fraud-scams / fraudulent-coronaviru s-disease- 2019-covid-19-produk). Masalah lain yang terkait dengan penggunaan minyak atsiri adalah reaksi hipersensitivitas. Minyak atsiri yang mengandung pinene dan linalool diketahui menyebabkan berbagai macam komplikasi pernapasan termasuk asma musiman dan rinitis pada pasien alergi (Gibbs 2019). Selain itu, beberapa individu sensitif / alergi terhadap komponen tertentu dari EO dan setelah terpapar dapat mengembangkan berbagai reaksi alergi termasuk dermatitis kontak (Burfeld 2000).

 

KESIMPULAN DAN REKOMENDASI

 

COVID-19 telah muncul sebagai ancaman yang sangat serius bagi kesehatan global. Sayangnya, sangat sedikit obat yang secara klinis terbukti memiliki khasiat melawan SARC-CoV-2 dan komplikasi radangnya. Obat yang memiliki label kegunaan berbeda saat ini sedang dicoba dalam berbagai kombinasi sebagai pengobatan pendukung. Minyak atsiri telah lama dikenal memiliki sifat anti-inflamasi, antioksidan, imunomodulator, dan antivirus dan diusulkan memiliki aktivitas melawan SARC-CoV-2. Namun, informasi yang ada tentang minyak atsiri ini masih sangat awal dan sebagian besar klaim didasarkan pada data yang diperoleh dari doking berbantuan komputer dan studi in vitro pendahuluan. Dalam hal ini, penelitian in vitro dan in vivo yang direncanakan dijamin dengan baik untuk menetapkan dosis yang aman dan efikasi klinis minyak esensial terhadap SARC-CoV-2. Selain itu, dengan memperhatikan berbagai atribut farmakologis minyak esensial, pendekatan kombinasi di mana minyak esensial dengan sifat farmakokinetik dan farmakodinamik yang mapan diberikan dengan obat sintetis disarankan untuk memerangi kelainan virus ini dan komplikasi terkaitnya. Pendanaan Penelitian ini tidak menerima dana eksternal. Kepatuhan dengan standar etika Konflik kepentingan Nama pemasok / penjual minyak atsiri yang disebutkan dalam manuskrip diambil dari surat FDA dan kami tidak bermaksud untuk merugikan atau merusak reputasi bisnis mereka. Ulasan ini murni untuk tujuan akademis. Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan dalam karya saat ini.

 

DAFTAR PUSTAKA

Barboza JN, da Silva Maia Bezerra Filho C, Silva RO, Medeiros JVR, de Sousa DP (2018) An overview on the anti-infammatory potential and antioxidant profle of eugenol. Oxid Med Cell Longev 2018:3957262. https://doi.org/10.1155/2018/3957262.

Bastaki SM, Adeghate E, Amir N, Ojha S, Oz M (2018) Menthol inhibits oxidative stress and infammation in acetic acid-induced colitis in rat colonic mucosa. Am J Transl Res 10:4210–4222

Bastos VP et al (2009) Inhibitory efect of 1,8-cineole on guinea-pig airway challenged with ovalbumin involves a preferential action on electromechanical coupling. Clin Exp Pharmacol Physiol 36:1120–1126. https://doi.org/10.1111/j.1440-1681.2009.05189 .x

Benencia F, Courrèges MC (2000) In vitro and in vivo activity of eugenol on human herpesvirus. Phytotherapy Res PTR 14:495–500. https://doi.org/10.1002/1099-1573(200011)14:73.0.co;2-8

Bhardwaj K, Sun J, Holzenburg A, Guarino LA, Kao CC (2006) RNA recognition and cleavage by the SARS coronavirus endoribonuclease. J Mol Biol 361:243–256. https://doi.org/10.1016/j. jmb.2006.06.021

Bourne KZ, Bourne N, Reising SF, Stanberry LR (1999) Plant products as topical microbicide candidates: assessment of in vitro and in vivo activity against herpes simplex virus type 2. Antiviral Res 42:219–226. https://doi.org/10.1016/s0166-3542(99)00020-0

Brochot A, Guilbot A, Haddioui L, Roques C (2017) Antibacterial, antifungal, and antiviral efects of three essential oil blends. MicrobiologyOpen 6:e00459. https://doi.org/10.1002/mbo3.459

Burfeld T (2000) Safety of essential oils. Int J Aromather 10:16–29 Coelho-de-Souza L, Leal-Cardoso J, Matos F, Saad L, Magalhães P (2006) Relaxant efects of the essential oil of Eucalyptus tereticornis and its main constituent 1,8-cineole on guinea-pig tracheal smooth muscle. Planta medica 71:1173–1175. https://doi. org/10.1055/s-2005-873173

Eccles R (2003) Menthol: efects on nasal sensation of airfow and the drive to breathe. Curr Allergy Asthma Rep 3:210–214. https://doi. org/10.1007/s11882-003-0041-6 Elfky AA (2020) SARS-CoV-2 RNA dependent RNA polymerase (RdRp) targeting: an in silico perspective. J Biomol Struct Dyn. https://doi.org/10.1080/07391102.2020.1761882

Games E et al (2016) Structurally related monoterpenes p-cymene, carvacrol and thymol isolated from essential oil from leaves of Lippia sidoides Cham. (Verbenaceae) protect mice against elastaseinduced emphysema. Molecules (Basel, Switzerland) 21:1390. https://doi.org/10.3390/molecules21101390

Gao J, Tian Z, Yang X (2020a) Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efcacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends 14:72–73. https://doi. org/10.5582/bst.2020.01047

Gao Y et al (2020b) Structure of the RNA-dependent RNA polymerase from COVID-19 virus. Science 368:779–782. https://doi. org/10.1126/science.abb7498

Gibbs JEM (2019) Essential oils, asthma, thunderstorms, and plant gases: a prospective study of respiratory response to ambient biogenic volatile organic compounds (BVOCs). J Asthma Allergy 12:169–182

Girija ASS, Shankar EM, Larsson M (2020) Could SARS-CoV-2-induced hyperinfammation magnify the severity of coronavirus disease (CoViD-19) leading to acute respiratory distress syndrome? Front Immunol. https://doi.org/10.3389/fmmu.2020.01206

Ho CY, Cheng YT, Chau CF, Yen GC (2012) Efect of diallyl sulfde on in vitro and in vivo Nrf2-mediated pulmonic antioxidant enzyme expression via activation ERK/p38 signaling pathway. J Agric Food Chem 60:100–107. https://doi.org/10.1021/jf203800d

Hofmann M et al (2020) SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell 181:271–280.e278. https://doi.org/10.1016/j. cell.2020.02.052

Huang H, Wang Y (2017) The protective efect of cinnamaldehyde on lipopolysaccharide induced acute lung injury in mice. Cell Mol Biol (Noisy-le-Grand, France) 63:58–63. https://doi.org/10.14715 /cmb/2017.63.8.13

Juergens UR, Dethlefsen U, Steinkamp G, Gillissen A, Repges R, Vetter H (2003) Anti-infammatory activity of 1.8-cineol (eucalyptol) in bronchial asthma: a double-blind placebo-controlled trial. Respir Med 97:250–256. https://doi.org/10.1053/rmed.2003.1432

Juergens LJ, Worth H, Juergens UR (2020) New perspectives for mucolytic, anti-infammatory and adjunctive therapy with 1,8-cineole in COPD and asthma: review on the new therapeutic approach. Adv Therapy 37:1737–1753. https://doi.org/10.1007/s12325-020-01279-0

Kamalabadi M, Astani A, Nemati F (2018) Anti-viral efect and mechanism of carvacrol on herpes simplex virus type 1. Int J Med Lab 5:113–122

Kulkarni SA, Nagarajan SK, Ramesh V, Palaniyandi V, Selvam SP, Madhavan T (2020) Computational evaluation of major components from plant essential oils as potent inhibitors of SARSCoV-2 spike protein. J Molec Struct 1221:128823. https://doi. org/10.1016/j.molstruc.2020.128823

Kumar A, Choudhir G, Shukla SK, Sharma M, Tyagi P, Bhushan A, Rathore M (2020) Identifcation of phytochemical inhibitors against main protease of COVID-19 using molecular modeling approaches. J Biomol Struct Dyn. https://doi.org/10.1080/07391 102.2020.1772112

Lau SKP et al (2010) Coexistence of diferent genotypes in the same bat and serological characterization of Rousettus bat coronavirus HKU9 belonging to a novel Betacoronavirus subgroup. J Virol 84:11385–11394. https://doi.org/10.1128/jvi.01121-10

Lee C (2018) Therapeutic modulation of virus-induced oxidative stress via the Nrf2-dependent antioxidative pathway. Oxid Med Cell Longev 2018:6208067–6208067. https://doi. org/10.1155/2018/6208067

Liu J et al (2020) Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is efective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discov 6:16–16. https://doi.org/10.1038/s41421-020-0156-0

Ludwig S, Zarbock A (2020) Coronaviruses and SARS-CoV-2: a brief overview. Anesth Analg. https://doi.org/10.1213/ANE.00000 0000000484510.1213/ANE.0000000000004845

Ma L, Yao L (2020) Antiviral efects of plant-derived essential oils and their components: an updated review. Molecules 25:2627

McCord JM, Hybertson BM, Cota-Gomez A, Gao B (2020) Nrf2 activator PB125® as a potential therapeutic agent against COVID-19. bioRxiv:2020.2005.2016.099788. https://doi. org/10.1101/2020.05.16.099788

Mediouni S et al (2020) Oregano oil and its principal component carvacrol inhibit HIV-1 fusion into target cells. J Virol. https://doi. org/10.1128/jvi.00147-20

Merad M, Martin JC (2020) Pathological infammation in patients with COVID-19: a key role for monocytes and macrophages. Nat Rev Immunol 20:355–362. https://doi.org/10.1038/s41577-020-0331-4

Patel VJ, Biswas Roy S, Mehta HJ, Joo M, Sadikot RT (2018) Alternative and natural therapies for acute lung injury and acute respiratory distress syndrome. Biomed Res Int 2018:2476824. https:// doi.org/10.1155/2018/2476824

Pilau M, Alves SH, Weiblen R, Arenhart S, Cueto A, Lovato L (2011) Antiviral activity of the Lippia graveolens (Mexican oregano) essential oil and its main compound carvacrol against human and animal viruses. Braz J Microbiol. https://doi.org/10.1590/S1517-83822011000400049

Rothan HA, Byrareddy SN (2020) The epidemiology and pathogenesis of coronavirus disease (COVID-19) outbreak. J Autoimmun 109:102433. https://doi.org/10.1016/j.jaut.2020.102433 Rozza AL, Meira de Faria F, Souza Brito AR, Pellizzon CH (2014) The gastroprotective efect of menthol: involvement of anti-apoptotic, antioxidant and anti-infammatory activities. PLoS ONE 9:e86686. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0086686

Sadlon AE, Lamson DW (2010) Immune-modifying and antimicrobial efects of eucalyptus oil and simple inhalation devices. Altern Med Rev J Clin Ther 15:33–47

Schnitzler P, Schuhmacher A, Astani A, Reichling J (2008) Melissa ofcinalis oil afects infectivity of enveloped herpesviruses. Phytomed Int J Phytotherapy Phytopharmacol 15:734–740. https:// doi.org/10.1016/j.phymed.2008.04.018

Schnitzler P, Astani A, Reichling J (2010) Antiviral efects of plantderived essential oils and pure oil components. Lipids Essent Oils Antimicrob Agents. https://doi.org/10.1002/9780470976623.ch10

Sharma AD, Kaur I (2020a) Jensenone from eucalyptus essential oil as a potential inhibitor of COVID 19 corona virus infection. Res Rev Biotech Biosci 7:59–66 Sharma AD, Kaur I (2020b) Eucalyptol (1,8 cineole) from eucalyptus essential oil a potential inhibitor of COVID 19 corona virus infection by molecular docking studies. Preprints: 2020030455

Shuai C et al (2006) An overall picture of SARS coronavirus (SARSCoV) genome-encoded major proteins: structures, functions and drug development. Curr Pharm Design 12:4539–4553. https://doi. org/10.2174/138161206779010459

Silva J, Figueiredo P, Byler K, Setzer W (2020) Essential oils as antiviral agents. Potential of essential oils to treat SARS-CoV-2 infection: an in-silico investigation. Int J Mol Sci 21:3426. https://doi. org/10.3390/ijms21103426

Thuy BTP et al (2020) Investigation into SARS-CoV-2 resistance of compounds in garlic essential oil. ACS Omega 5:8312–8320. https ://doi.org/10.1021/acsomega.0c00772

Usachev EV, Pyankov OV, Usacheva OV, Agranovski IE (2013) Antiviral activity of tea tree and eucalyptus oil aerosol and vapour. J Aerosol Sci 59:22–30. https://doi.org/10.1016/j.jaerosci.2013.01.004 Valencia DN (2020) Brief review on COVID-19: the 2020 pandemic caused by SARS-CoV-2. Cureus 12:e7386

Vimalanathan S, Hudson J (2014) Anti-infuenza virus activity of essential oils and vapors. Am J Essent Oils Nat Prod 2:47–53

Wang M et al (2020) Remdesivir and chloroquine efectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res 30:269–271. https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0 Wink M (2020) Potential of DNA intercalating alkaloids and other plant secondary metabolites against SARS-CoV-2 causing COVID-19. Diversity 12:175

Yang Y et al (2020) The deadly coronaviruses: the 2003 SARS pandemic and the 2020 novel coronavirus epidemic in China. J Autoimmun 109:102434. https://doi.org/10.1016/j.jaut.2020.102434

Zhang H, Penninger JM, Li Y, Zhong N, Slutsky AS (2020) Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target. Intens Care Med 46:586–590. https://doi.org/10.1007/s00134-020-05985-9 Publisher’s Note Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.

 

Sumber:

Muhammad Asif1, Mohammad Saleem2, Malik Saadullah3, Hafza Sidra Yaseen3, Raghdaa Al Zarzour4.  2020. COVID‑19 and therapy with essential oils having antiviral, anti‑inflammatory, and immunomodulatory properties.  Infammopharmacology (2020) 28:1153–1161.