Mengungkap Sinyal Leptin: Terobosan Terapi Obesitas

 

Resistensi Leptin dan Jalur Molekulernya: Variasi Genetik dan Prospek Terapi dalam Manajemen Obesitas

 

Abstrak

 

Latar Belakang: Leptin, suatu hormon yang berasal dari adiposit, mengatur nafsu makan dan pengeluaran energi melalui pensinyalan hipotalamus. Meskipun kadar leptin meningkat pada obesitas, efek fisiologisnya berkurang—suatu kondisi yang dikenal sebagai resistensi leptin.

Tujuan: Tinjauan ini membahas mekanisme pensinyalan leptin, variasi genetik yang terkait dengan leptin dan reseptornya, serta kemajuan terapi terbaru yang bertujuan untuk memulihkan sensitivitas leptin.

Hasil: Disregulasi pensinyalan leptin melibatkan gangguan aktivasi JAK2–STAT3, peningkatan regulasi SOCS3, stres retikulum endoplasma, dan interferensi sitokin inflamasi. Polimorfisme genetik gen LEP dan LEPR semakin memodulasi kerentanan terhadap obesitas. Strategi terapi baru meliputi chaperone farmakologis, sensitizer leptin, dan pendekatan yang menargetkan gen.

Kesimpulan: Memahami dasar molekuler resistensi leptin menawarkan peluang yang menjanjikan untuk manajemen obesitas berbasis presisi.

Kata Kunci: Resistensi leptin; obesitas; pensinyalan leptin; reseptor leptin; polimorfisme; regulasi metabolik; terapi

 

1. Pendahuluan

 

Obesitas merupakan tantangan kesehatan global utama yang meningkatkan risiko diabetes tipe 2, dislipidemia, dan penyakit kardiovaskular [1]. Di antara hormon-hormon yang mengatur homeostasis energi, leptin—yang dikodekan oleh gen ob—merupakan adipokine kunci yang menghubungkan simpanan adiposa dengan kontrol energi pusat [2]. Leptin bekerja melalui hipotalamus untuk menekan nafsu makan dan merangsang pengeluaran energi. Namun, pada sebagian besar individu obesitas, peningkatan kadar leptin plasma gagal menghasilkan efek fisiologis yang diharapkan, suatu kondisi yang disebut resistensi leptin [3]. Tinjauan ini merangkum pemahaman terkini tentang jalur pensinyalan leptin, variasi genetik yang memengaruhi aksi leptin, dan intervensi terapeutik yang sedang berkembang yang menargetkan sensitivitas leptin.

 

2. Jalur Pensinyalan Leptin dan Mekanisme Resistensi

Leptin memberikan efeknya dengan mengikat reseptor leptin (LEPR), suatu reseptor sitokin kelas I yang utamanya diekspresikan di neuron hipotalamus [4]. Isoform panjangnya, Ob-Rb, memicu pensinyalan intraseluler melalui jalur Janus kinase 2 (JAK2) dan jalur transduser sinyal dan aktivator transkripsi 3 (STAT3) [5]. STAT3 yang teraktivasi mengatur ekspresi gen POMC, NPY, dan AgRP, yang mengoordinasikan rasa kenyang dan keseimbangan metabolik.

 

Pada obesitas, beberapa mekanisme melemahkan responsivitas leptin:

•Ekspresi berlebih SOCS3, yang menghambat fosforilasi JAK2;

•Stres eneticm endoplasma (ER), yang mengganggu pelipatan dan pensinyalan reseptor;

•Sitokin inflamasi (misalnya, TNF-α, IL-6) yang mengganggu pensinyalan leptin hipotalamus; dan

•Penurunan transpor leptin melintasi sawar darah-otak (BBB) [6–9].

Mekanisme-mekanisme ini secara kolektif mempertahankan keadaan resistensi leptin sentral, yang memperparah hiperfagia dan keseimbangan energi positif.

 

3. Polimorfisme enetic leptin dan reseptor leptin

 

Variasi enetic pada gen LEP dan LEPR secara signifikan memengaruhi sekresi leptin, afinitas reseptor, dan efisiensi pensinyalan [10].

 

Polimorfisme LEP G-2548A pada daerah promotor meningkatkan aktivitas transkripsi, yang menyebabkan peningkatan kadar leptin pada individu obesitas [11]. Sebaliknya, varian LEPR Q223R (rs1137101) dan K656N (rs8179183) mengubah konformasi reseptor, mengurangi pengikatan leptin dan kapasitas pensinyalan intraseluler [12–14].

 

Studi berbasis populasi menunjukkan bahwa polimorfisme LEPR berkorelasi dengan IMT, resistensi insulin, dan variabilitas profil lipid [15,16]. Efek spesifik etnis dan jenis kelamin semakin menekankan interaksi gen-lingkungan dalam menentukan sensitivitas leptin dan kerentanan obesitas.

 

4. Pendekatan terapeutik yang menargetkan resistensi leptin

 

Meskipun terdapat kemajuan dalam gaya hidup dan intervensi farmakologis, manajemen obesitas jangka panjang masih dibatasi oleh resistensi leptin yang persisten. Strategi terapeutik baru kini berfokus pada pemulihan respons leptin atau peningkatan pensinyalan hilirnya.

 

4.1 Modulasi Farmakologis

Agen yang mengurangi peradangan hipotalamus dan stres ER, seperti chaperone kimia (4-fenilbutirat) dan salisilat, dapat memulihkan sensitivitas leptin sebagian pada model hewan [17].

 

4.2 Sensitizer Leptin dan Terapi Kombinasi

Regimen kombinasi yang menggabungkan leptin dengan analog amilin (pramlintide) atau agonis reseptor GLP-1 (liraglutide) menghasilkan efek sinergis, meningkatkan rasa kenyang dan penurunan berat badan [18,19].

 

4.3 Intervensi Genetik dan Molekuler

Strategi yang sedang berkembang meliputi penyuntingan gen (CRISPR/Cas9) untuk mengoreksi mutasi LEPR dan terapi berbasis RNA yang menargetkan regulator negatif (SOCS3, PTP1B) [20]. Pendekatan molekuler ini menjanjikan untuk terapi metabolik individual, meskipun keamanan dan skalabilitasnya masih dalam tahap penelitian.

 

5. Kesimpulan

 

Resistensi leptin merupakan kendala utama dalam pengobatan obesitas. Pemahaman yang lebih mendalam tentang pensinyalan reseptor leptin, determinan genetik, dan regulasi molekuler sangat penting untuk mengembangkan terapi yang ditargetkan. Penelitian di masa mendatang yang mengintegrasikan genomik, farmakologi, dan biologi sistem dapat memungkinkan intervensi berbasis presisi untuk mengatasi resistensi leptin dan mencapai kesehatan metabolik yang berkelanjutan.

 

Referensi

 

1.World Health Organization. Obesity and overweight. WHO Fact Sheet; 2023.

2.Zhang Y, et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature. 1994;372(6505):425–432.

3.Friedman JM. Leptin and the regulation of body weight. Keio J Med. 2019;68(1):1–9.

4.Myers MG, et al. Mechanisms of leptin action and leptin resistance. Annu Rev Physiol. 2008;70:537–556.

5.Bjørbaek C, Kahn BB. Leptin signaling in the central nervous system and the periphery. Recent Prog Horm Res. 2004;59:305–331.

6.Ozcan L, et al. Endoplasmic reticulum stress plays a central role in development of leptin resistance. Cell Metab. 2009;9(1):35–51.

7.Pan W, Myers MG. Leptin and the maintenance of elevated body weight. Nat Rev Neurosci. 2018;19:95–105.

8.Myers MG, Cowley MA, Münzberg H. Mechanisms of leptin action and leptin resistance. Annu Rev Physiol. 2008;70:537–556.

9.Gruzdeva O, et al. Leptin resistance: underlying mechanisms and diagnosis. Diabetes Metab Syndr Obes. 2019;12:191–198.

10.Hoffstedt J, et al. The leptin gene promoter polymorphism -2548 G/A is associated with serum leptin levels and obesity. Obes Res. 2002;10(4):336–341.

11.Chagnon YC, et al. Leptin receptor gene polymorphisms are associated with obesity-related phenotypes. Int J Obes. 2000;24(2):206–212.

12.Yiannakouris N, et al. The Q223R polymorphism of the leptin receptor gene is associated with obesity in women. Obes Res. 2001;9(11):938–943.

13.Quinton ND, et al. Leptin binding activity and soluble leptin receptor concentrations. Clin Endocrinol. 2001;54:597–604.

14.Paracchini V, et al. LEPR gene variants and obesity: a meta-analysis. Obes Res. 2005;13(6):970–978.

15.Ravussin E, et al. Enhanced weight loss with pramlintide/metreleptin: a randomized, double-blind trial. Obesity. 2009;17(9):1736–1743.

16.Tschöp MH, et al. Mechanisms of leptin action and leptin resistance. Cell Metab. 2011;14(5):646–655.

Hormon Leptin terkait Obesitas

 

FAQ tentang Hormon Leptin terkait Obesitas

 

Apa itu leptin?

 

Leptin adalah hormon. Hormon merupakan pembawa pesan kimiawi yang membantu berbagai bagian tubuh bekerja sama. Leptin mengirimkan sinyal ke otak Anda yang membantu Anda merasa kenyang dan kurang tertarik pada makanan. Anda mungkin mendengarnya disebut hormon kenyang. (Kekenyangan berarti rasa lapar terasa terpuaskan). Ini juga berperan dalam bagaimana tubuh Anda mengubah lemak menjadi energi.

 

Anda selalu memiliki leptin di tubuh Anda. Itu sebagian besar dibuat oleh sel-sel lemak Anda. Tapi perut Anda melepaskan sebagian saat Anda makan. Ini beredar di aliran darah Anda dan berjalan ke otak Anda.

 

Dan di situlah leptin menyampaikan pesan yang sangat penting: Kita punya cukup bahan bakar!

 

“Saat otak berkata, 'Oh, kita punya leptin!' Itu memberi tahu saya bahwa kita punya lemak, yang memberi tahu saya bahwa kita punya cadangan energi untuk melakukan sesuatu,” kata Wajahat Mehal, MD, PhD, direktur Yale Metabolic Health dan Program Penurunan Berat Badan. “Hal-hal tersebut,” kata Mehal, bisa berupa apa saja, mulai dari olahraga, pertumbuhan pubertas, hingga mengandung anak.

 

Sebaliknya, kadar leptin yang rendah adalah bagian dari mekanisme hormonal kompleks yang membuat Anda merasa lebih lapar.

 

Bagaimana cara kerja leptin?

 

Leptin adalah penekan nafsu makan. Jika semuanya berjalan dengan baik, ada baiknya Anda menjaga berat badan yang sehat dengan menyeimbangkan jumlah makanan yang Anda makan dengan jumlah lemak yang Anda miliki.

Lebih khusus lagi, kadar leptin yang tinggi memberi tahu otak Anda “sel-sel lemak Anda sudah kenyang”, yang membuat Anda tidak terlalu lapar.

 

Jika Anda pernah melakukan diet, Anda mungkin menyadari bahwa Anda menjadi lebih lapar saat Anda mengurangi kalori atau mulai menurunkan berat badan. Hal ini sebagian karena biasanya tubuh Anda secara otomatis menghasilkan lebih sedikit leptin ketika Anda kehilangan massa lemak. Namun, perlu diingat bahwa Anda tidak pernah kehilangan sel lemak. Mereka menjadi lebih kecil.

 

Tapi ini tidak selalu tentang lemak tubuh. Berpuasa selama beberapa jam saja sudah bisa menyebabkan kadar leptin Anda turun.

 

“Jika seseorang berpuasa selama 8 hingga 10 jam, total lemak tubuh Anda tidak akan banyak berubah selama waktu tersebut, tetapi leptinnya akan turun,” kata Mehal dari Yale. “Itu cara lain untuk memberi tahu tubuh bahwa saya berada dalam kondisi energi yang relatif rendah karena saya belum makan selama 10 jam.”

 

Kelaparan itu kompleks, kata Rutuja Patel, DO, direktur medis untuk penurunan berat badan medis di Rumah Sakit Northwestern Medicine Central DuPage. Hormon bukan satu-satunya hal yang mempengaruhinya. Ada permasalahan sosial dan psikologis yang dapat mengubah siklus rasa lapar dan kenyang, katanya: “Apakah makanan tersebut terlihat enak bagi saya? Apakah saya benar-benar ingin memakannya? Apakah saya punya lingkaran teman yang duduk di sini… jadi mungkin saya akan makan lebih banyak?”

 

Bahkan kebiasaan gaya hidup Anda yang teratur seperti diet, olahraga, dan manajemen stres dapat berperan.

 

Bagaimana tidur mempengaruhi kadar leptin?

 

Kebanyakan manusia memiliki ritme “diurnal” dalam kesehariannya. Artinya mereka aktif di siang hari dan tidur di malam hari. Tingkat leptin cenderung mencapai puncaknya antara tengah malam dan fajar, membuat Anda tidak terlalu lapar. Hal ini masuk akal karena tidak banyak yang dapat Anda lakukan untuk mengatasi rasa lapar saat Anda tertidur di tengah malam.

 

Namun tidur masih berperan besar dalam kadar leptin. Kurangnya menutup mata akan mengganggu semua hormon Anda, termasuk leptin.

 

Hal ini bisa membuat Anda merasa lebih lapar karena otak Anda melihat kurang tidur sebagai hilangnya energi yang perlu diganti.

 

Dan hal sebaliknya mungkin juga benar. Menjadi sangat lapar sebelum tidur dapat menyebabkan kadar leptin lebih rendah dan mengganggu tidur Anda. Faktanya, kurang tidur bisa menjadi tanda kelaparan pada orang yang kekurangan lemak tubuh atau kalori harian.

 

Apa itu resistensi leptin?

 

Terkadang otak Anda meminta Anda untuk makan lebih banyak meskipun Anda memiliki banyak leptin dan banyak sel lemak. Itu disebut resistensi leptin. Dokter tidak melakukan tes secara teratur, namun para ahli sepakat bahwa hal ini biasa terjadi pada orang yang mengalami obesitas.

 

Bayangkan resistensi leptin seperti resistensi insulin pada diabetes tipe 2. Saat itulah pankreas menghasilkan banyak insulin, namun tubuh tidak meresponsnya. Resistensi leptin “bekerja dengan cara yang persis sama,” kata Patel, “di mana reseptor (otak) resisten.”

 

Resistensi leptin dapat menyebabkan makan berlebihan dan penyimpanan lemak berlebih.

 

Masalah kesehatan lainnya juga dapat mengganggu sinyal leptin Anda. Misalnya, peradangan kronis dan tingginya kadar trigliserida (sejenis lemak yang ditemukan dalam darah Anda) dapat mempersulit leptin melewati sawar darah-otak.

 

“Sekarang Anda mendapat pukulan ganda,” kata Patel. “Anda tidak hanya memiliki sedikit resistensi leptin, tetapi Anda juga tidak memiliki cukup leptin untuk digunakan.”

 

Meskipun ada penelitian yang sedang berlangsung mengenai apa yang disebut “leptin sensitizers” untuk membantu meningkatkan respons terhadap leptin, belum ada terapi obat apa pun yang tersedia di pasaran.

 

Tapi Anda bisa menargetkan resistensi insulin, yang sering terjadi bersamaan dengan resistensi leptin. Tingkatkan sensitivitas Anda terhadap insulin dengan obat-obatan, pola makan sehat, banyak olahraga, dan kebiasaan tidur yang baik, dan resistensi leptin Anda juga dapat meningkat.

 

Apakah beberapa orang kekurangan leptin?

 

Ada banyak desas-desus seputar leptin ketika para ilmuwan pertama kali menemukannya pada pertengahan tahun 1990an, kata Dipali Sharma, PhD, seorang profesor onkologi di Fakultas Kedokteran Universitas Johns Hopkins.

 

“Semua orang berpikir: Kita punya obat untuk obesitas – orang bisa diberi suplemen leptin dan berat badan mereka pasti akan turun,” kata Sharma. “(Tetapi) selama bertahun-tahun, mereka menemukan bahwa hal tersebut tidak terjadi.”

 

Para ilmuwan punya alasan kuat untuk berpikir leptin mungkin berfungsi sebagai alat penurunan berat badan. Semuanya dimulai dengan seekor tikus.

 

Selama beberapa dekade para ilmuwan penasaran mengapa jenis tikus tertentu terus makan berlebihan, berbaring, dan bertambah berat badannya. Mereka akhirnya menemukan hormon leptin – dan menemukan bahwa hormon tersebut berperan besar dalam membuat tikus merasa lapar atau kenyang. Jenis tikus penambah berat badan ini memiliki kelainan genetik yang menyebabkan tingkat leptin tetap rendah dan tingkat kelaparan tetap tinggi.

 

Para ilmuwan mengira orang yang mengalami obesitas mungkin seperti tikus yang kekurangan leptin. Namun ternyata kekurangan leptin sangat jarang terjadi pada manusia. Sejauh ini, kata Sharma, kita hanya mengetahui “mungkin 100 orang” di dunia yang menghasilkan sedikit atau tanpa leptin.

 

Orang dengan defisiensi leptin rentan mengalami obesitas sejak dini. Mereka membutuhkan suntikan protein seperti leptin setiap hari untuk mengontrol berat badan mereka.

Apa yang terjadi jika Anda memberikan pengobatan yang sama kepada orang-orang yang memiliki kondisi resistensi leptin yang lebih umum (lihat pertanyaan di atas)?

Sayangnya, hal itu tidak mengubah apa pun. Dokter terus menangani masalah ini.

 

Bagaimana dengan “suplemen leptin” yang dijual bebas?

 

Leptin bukanlah vitamin atau mineral. Anda tidak dapat menyerapnya dari pil. Faktanya, “suplemen leptin” tidak mengandung leptin yang sebenarnya. Jika ya, perut Anda akan mencernanya sebelum memberikan efek apa pun pada tubuh Anda.

 

Jadi apa isinya? Segala macam hal.

 

Beberapa mengandung kafein, yang dapat menekan nafsu makan Anda. Lainnya hanyalah campuran herbal dan vitamin. Obat-obatan tersebut mungkin tidak berbahaya, namun tidak ada bukti bahwa obat tersebut akan berdampak pada kadar leptin Anda.

 

Tanyakan kepada dokter Anda sebelum mengonsumsi suplemen apa pun, terutama jika Anda juga mengonsumsi obat resep atau obat bebas.

 

Apa lagi yang dilakukan leptin?

 

Meskipun para ilmuwan baru menggali permukaan mengenai leptin, mereka mengetahui bahwa leptin berperan dalam berbagai aspek kesehatan tubuh. Itu termasuk kesehatan tulang, fungsi kekebalan tubuh yang baik, dan kesuburan.

 

“Apa pun yang perlu dilakukan tubuh akan membutuhkan energi,” kata Mehal. “Setiap sistem akan memeriksa kadar leptin sebelum melakukan tugasnya.”

 

Misalnya, jika kadar leptin Anda terlalu rendah, “sistem kekebalan tidak akan aktif sepenuhnya,” kata Mehal. “Ini akan menjadi seperti: Apa gunanya? Energi tidak tersedia untuk ini.”

 

Kadar leptin yang sehat dapat meningkatkan peluang Anda untuk hamil atau mengandung anak. Ini mengirimkan sinyal ke otak Anda bahwa tidak masalah untuk berovulasi dan mempersiapkan rahim untuk bayi. Hal ini masuk akal, karena tubuh membutuhkan banyak energi dan nutrisi untuk mendukung tumbuh kembang bayi.

 

Selama kehamilan, leptin dapat membantu bayi mendapatkan nutrisi yang tepat untuk tumbuh, kata Patel. Namun pada wanita yang mengalami obesitas mungkin terdapat masalah dengan sinyal leptin yang mengganggu proses ini.

 

Apakah ada hubungan antara leptin, kanker, dan peradangan?

 

Leptin memberikan semacam sinyal lampu hijau ke banyak sistem lain di tubuh. Itu termasuk sel kekebalan Anda. Respons imun yang kuat adalah hal yang baik saat Anda sakit. Namun peradangan yang terlalu banyak dapat menyebabkan masalah kesehatan.

 

Orang yang mengalami obesitas dan leptin tinggi seringkali mengalami peradangan kronis. Hal ini terkait dengan masalah jantung, penyakit kardiovaskular, resistensi insulin, dan kanker.

 

Pada wanita, kadar leptin yang tinggi dan obesitas dapat meningkatkan kemungkinan terkena kanker payudara. “Sitokin” inflamasi yang berhubungan dengan leptin mengirimkan sinyal yang tampaknya berdampak pada bagaimana sel kanker payudara tumbuh dan tetap hidup.

 

Penting untuk diperhatikan bahwa tidak semua orang yang mengalami obesitas akan terkena kanker payudara. Namun bagi mereka yang melakukannya, kata Sharma, leptin dapat mendorong pertumbuhan dan perkembangan kanker di setiap tahap.

 

Selain itu, wanita yang mengalami obesitas sering kali tidak memberikan respons yang baik terhadap pengobatan kanker payudara hormonal jika dibandingkan dengan mereka yang memiliki berat badan lebih rendah. Penelitian baru menunjukkan bahwa kadar leptin yang tinggi mungkin menjadi penyebabnya.

 

Beberapa penelitian pada tikus menemukan bukti bahwa leptin dapat menumpulkan efek obat kanker payudara yang umum mengandung estrogen-positif.

 

Terapi obat di masa depan mungkin menargetkan kadar leptin yang tinggi atau resistensi leptin. Namun untuk saat ini, kata Sharma, yang terbaik adalah mencapai indeks massa tubuh (body mass index / BMI) yang sehat, terutama selama pengobatan kanker payudara. Bahkan penurunan berat badan sebesar 5% hingga 10% dapat membantu wanita yang memiliki BMI sangat tinggi, katanya.

 

Bekerjasamalah dengan dokter Anda untuk menghasilkan rencana penurunan berat badan yang sesuai untuk Anda.

 

Sumber:

Keri Wiginton. 16 Februari 2024. The Facts on Leptin: FAQ. Webmd.com