Malaria: Masa Lalu, Sekarang, dan Masa Depan (Bag V)

BAGIAN KE LIMA

 

Setelah penempelan awal, merozoit menata ulang dirinya sehingga ujung apikalnya menghadap membran eritrosit. Reorientasi ini sangat penting untuk keberhasilan invasi dan dimediasi oleh protein mikronem seperti antigen pengikat eritrosit 175 (EBA175).[221,222] Selain itu, famili antigen pengikat eritrosit (EBA) Plasmodium secara umum dianggap berperan dalam tahap invasi selanjutnya, tetapi beberapa anggota mungkin ditampilkan pada permukaan merozoit dengan cara yang teratur setelah kontak merozoit-eritrosit awal terjadi (Gambar 6 dan 7).[223]

 

Konsentrasi ion kalium yang rendah memicu peningkatan kadar kalsium sitosol pada merozoit P. falciparum, yang menyebabkan sekresi berurutan EBA-175.[224] Struktur kristal domain pengikat eritrosit EBA-175 mengungkapkan organisasi dimeriknya dengan situs pengikatan glikana yang penting, yang menyoroti peran penting domain F2 dalam sitoadherensi (Gambar 7).[225] Lebih jauh, protein EBA-175 yang dilepaskan dari P. falciparum mendorong pengelompokan sel darah merah melalui mekanisme yang bergantung pada glikoforin A (Gambar 7), memfasilitasi pertumbuhan parasit dengan menyediakan akses bagi merozoit anak ke sel darah merah yang tidak terinfeksi dan melindungi mesin invasi dari pengenalan imun.[226]

 

Penelitian terbaru menunjukkan bahwa P. falciparum menggunakan CD44 sebagai koreseptor selama invasi eritrosit, dengan pengikatan EBA-175 dan EBA-140 ke CD44 dan menginduksi fosforilasi protein sitoskeletal host yang bergantung pada CD44, yang meningkatkan masuknya parasit dengan mengubah deformabilitas eritrosit.[227] Namun, klon parasit malaria yang berbeda menggunakan jalur invasi yang berbeda, termasuk penggunaan jalur yang bergantung pada glikoforin B, bergantung pada asam sialik yang beroperasi secara independen oleh EBA-175.[228]

 

P. falciparum juga menggunakan beberapa ligan polimorfik, termasuk JESEBL/EBA-181 dan EBA-140, untuk mengenali berbagai reseptor pada permukaan eritrosit, menunjukkan tingkat adaptasi invasi yang tinggi yang kontras dengan strategi invasi jalur tunggal P. vivax dan berkontribusi pada keberhasilannya di daerah endemis.[229,230] EBA-140 secara spesifik mengikat glikoforin C melalui daerah pengikatannya (Wilayah II) (Gambar 7), yang menyoroti peran daerah glikoforin C dan glikans spesifik dalam interaksi ini.[230]

 

Inaktivasi (pseudogenisasi) gen EBA165 di P. falciparum, yang awalnya mengkode protein invasi eritrosit khusus untuk eritrosit kera, merupakan langkah evolusi utama yang memungkinkan parasit beradaptasi dengan inang manusia dengan menghindari ketidakcocokan dengan eritrosit manusia.[231] Selain itu, protein PfRH2a/2b sangat penting untuk invasi eritrosit P. falciparum melalui jalur yang berbeda yang bergantung dan independen terhadap asam sialik, dengan domain pengikatan reseptor terminal-N yang terkonservasi menjadi target yang menjanjikan untuk pengembangan vaksin malaria.[232]

 

Penelitian lain menyelidiki prevalensi delesi 0,58 kbp pada Gen PfRh2b pada populasi P. falciparum yang terkait dengan penghindaran imun. Penghapusan tersebut tersebar luas di berbagai wilayah penularan di Ghana dan secara global, dengan frekuensi yang signifikan di wilayah hiper-endemik, dan keberadaannya berkorelasi dengan pengenalan imun yang lebih rendah, seperti yang ditunjukkan oleh kadar antibodi yang mirip dengan yang melawan PfRh5.[233]

 

Setelah reorientasi, tight junction terbentuk melalui interaksi afinitas tinggi antara antigen membran apikal 1 (AMA1) dan kompleks protein leher rhoptry, sehingga menghubungkan permukaan merozoit dengan membran eritrosit (Gambar 7).[234] Kompleks AMA1-RON juga penting untuk invasi sporozoit Plasmodium ke kelenjar ludah nyamuk dan hepatosit inang mamalia, dengan ketidakhadirannya menyebabkan kolonisasi yang terganggu dan morfologi entry junction yang berubah.[235]

 

Penelitian tentang parasit terkait T. gondii menunjukkan bahwa RON2 terintegrasi ke dalam membran inang, di mana ia bertindak sebagai reseptor untuk AMA1, mekanisme yang digunakan oleh semua parasit apicomplexan untuk memfasilitasi invasi melalui interaksi ligan-reseptor mereka sendiri.[236] Menariknya, memblokir Interaksi AMA1-RON2 menghambat pembentukan tight junction tetapi tetap mengakibatkan ekinositosis eritrosit, yang menunjukkan bahwa pembentukan tight junction mengikuti keterlibatan homolog 5 protein pengikat retikulosit dan peristiwa pensinyalan yang dipicu oleh pelepasan rhoptry.[237]

 

Dengan tight junction terbentuk, merozoit menyerang eritrosit melalui proses yang melibatkan protein rhoptry dan pembentukan vakuola parasitofor (PV). Protein leher rhoptry seperti (protein pengikat retikulosit) Rh1, Rh2b, dan protein leher rhoptry 2 (RON2), serta protein terkait rhoptry 1 (RAP1) dan RhopH3, berkontribusi pada pembentukan vakuola parasitofor dan modifikasi sel inang berikutnya untuk perkembangan parasit.[238]

 

Mekanisme patogenetik

Patogenesis malaria, khususnya infeksi P. falciparum, melibatkan mekanisme molekuler rumit yang menyebabkan hasil klinis yang parah. Bagian ini menyoroti peran sitokin seperti TNF-α dan IFN-γ dalam mengaktifkan sel endotel, yang menyebabkan sekuestrasi sel darah merah yang terinfeksi (iRBC) melalui protein PfEMP1, faktor kunci dalam CM.

 

Bagian ini menyimpulkan bagaimana famili PfEMP1 memungkinkan parasit menghindari sistem imun melalui variasi antigenik, yang memungkinkannya menempel pada reseptor inang seperti CD36, ICAM-1, PECAM-1, dan EPCR, yang terkait dengan malaria parah. Bagian ini juga membahas respons imun, mencatat peran sel imun bawaan seperti makrofag dan sel dendritik dalam memproduksi sitokin inflamasi, dan komponen imun adaptif seperti sel T CD4⁺, sel T CD8⁺, dan antibodi.

 

Bagian ini selanjutnya menjelaskan tantangan variasi antigenik dan kesulitan dalam mencapai kekebalan jangka panjang dan pengembangan vaksin. Proses utama sekuestrasi eritrosit yang terinfeksi P. falciparum dalam mikrovaskulatur melibatkan aktivasi sel endotel yang dimediasi oleh berbagai sitokin dan perlekatan iRBC ke beberapa reseptor host melalui PfEMP1 (Gambar 8a). Faktor nekrosis tumor-alfa (TNF-α) [239,240,241] dan interferon-gamma (IFN-γ) [242,243,244] memainkan peran penting dalam aktivasi endotel dengan meningkatkan ekspresi molekul adhesi endotel, sehingga memfasilitasi sekuestrasi iRBC (Gambar 8a).

 

Selain itu, pelepasan sitokin oleh sel efektor imun berkontribusi pada keadaan prokoagulan otak yang diamati pada pasien dengan CM.[245] Sebuah studi baru-baru ini mengungkapkan bahwa sel T CD8+ melekat pada endotelium dan interaksinya dengan makrofag perivaskular menyebabkan pelepasan sitokin sitotoksik, yang selanjutnya merusak BBB dan berkontribusi pada edema otak.[246] Secara mekanistis, struktur kepala terminal NH2 yang mengandung domain mirip pengikatan duffy 1 (DBL1α), daerah interdomain kaya sistein (CIDR1α) dan DBL2δ dari PfEMP1 memediasi perlekatan iRBC ke beberapa reseptor host (Gambar 8a),[247] termasuk kluster diferensiasi 36 (CD36), molekul adhesi antar sel 1 (ICAM-1), molekul adhesi sel endotel trombosit-1 (PECAM-1), dan reseptor protein sel endotel c (EPCR), yang terkait erat dengan terjadinya CM.3,[245,248] Hal ini dibahas lebih rinci dalam paragraf berikut. Pengikatan iRBC ke reseptor ini memicu serangkaian respons inflamasi dan aktivasi endotel, yang berkontribusi terhadap perubahan patofisiologis yang diamati pada CM.[249,250]

 

Gambar 8.

Aktivasi sel endotel dan sekuestrasi iRBC yang dimediasi oleh protein membran eritrosit 1 P. falciparum (PfEMP1). Gambaran mekanistik proses di mana sel endotel yang teraktivasi mengekspresikan reseptor yang memediasi penggulungan dan akhirnya sekuestrasi iRBC. Varian PfEMP1 berinteraksi dengan reseptor sel endotel yang berbeda. Varian PfEMP1 telah ditinjau oleh Mats Wahlgren.[509]

 

Penyekustrasi iRBC yang terinfeksi P. falciparum dalam pembuluh darah mikro telah diketahui sebagai penyebab utama kegagalan organ pada pasien dengan malaria berat.[251] Seperti yang dibahas sebelumnya, PfEMP1, yang dikodekan oleh keluarga gen ~60 var, adalah molekul utama yang terlibat dalam CM dan telah dikarakterisasi secara luas dalam konteks patogenesis malaria.[252] Setelah disintesis, PfEMP1 diekspor ke permukaan sel darah merah yang terinfeksi, di mana ia membentuk struktur kenop yang memfasilitasi perlekatan iRBC.[253]

 

Meskipun beberapa transkrip gen var yang berbeda dapat dideteksi secara bersamaan dalam kultur massal dan dalam eritrosit yang terinfeksi secara individual, hanya satu transkrip var yang diekspresikan dan ditranslokasi secara virtual pada permukaan iRBC. Selain itu, pergantian ekspresi yang sering dari transkrip ini, yang saling eksklusif,[254] menghasilkan strategi yang hampir tak terbatas bagi parasit untuk menghindari pengenalan dan pembersihan imun.[255]

 

Berdasarkan homologi sekuens di daerah hulu, gen var dapat dikategorikan ke dalam lima subkelompok: UpsA, UpsB, UpsC, UpsD, dan UpsE.[256] Subkelompok ini didistribusikan di berbagai lokasi pada kromosom P. falciparum. Gen var subkelompok UpsA terletak di daerah subtelomerik kromosom; Gen subkelompok UpsB dapat ditemukan di daerah telomerik atau pusat; dan gen subgrup UpsC terletak terutama di daerah pusat kromosom.[257] Malaria berat sering dikaitkan dengan ekspresi gen var subgrup A atau B,[258] sedangkan malaria ringan atau asimtomatik dikaitkan dengan ekspresi gen var subgrup C.[259]

 

Dalam struktur protein (Gambar 8b), PfEMP1 mengandung beberapa domain mirip pengikat Duffy (DBL) dan daerah interdomain kaya sistein (CIDR) dalam urutan ekstraselulernya, bersama dengan urutan terminal asam yang lebih pendek pada ekor sitoplasmiknya. CD36 adalah reseptor untuk sebagian besar kaset domain DBL–CIDR N-terminal di berbagai varian PfEMP1, fitur umum dari sebagian besar varian PfEMP1 (tipe B dan C).[260,261]

 

Reseptor lain yang umum untuk tipe PfEMP1 A dan B adalah ICAM-1.[250,262] Antibodi terhadap domain PfEMP1 NTS-DBL1α dapat menghambat pembentukan roset dan sitoadherensi iRBC.[263] Selain itu, antibodi terhadap domain DBL-CIDR struktur kepala PfEMP1 lebih menunjukkan pajanan malaria daripada antibodi terhadap tag DBL-α,[264] yang menawarkan wawasan ke dalam dinamika pajanan dan imunitas. Selain itu, pengikatan PfEMP1 ke IgM nonimun dan α2-makroglobulin (α2M) pada permukaan sel imun menghambat pengenalan imun terhadap iRBC, memanipulasi respons inang, dan membantu penghindaran imun.[265]

 

Selain itu, vaksin eksperimental menggunakan partikel mirip virus (VLP) yang dikonjugasikan ke domain PfEMP1 telah menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam menginduksi antibodi penghambat, yang menawarkan jalur potensial untuk mengembangkan vaksin malaria yang efektif.[266] Baru-baru ini, luasnya respons antibodi terhadap antigen permukaan varian P. falciparum pada iRBC, bukan terhadap antigen PfEMP1 tertentu, juga telah dikaitkan sebagai faktor prediktif untuk perlindungan terhadap malaria dalam infeksi malaria manusia yang terkendali.[267]

 

SUMBER:

Tiong Liu, Kunying Lv, Fulong Liao, Jigang Wang, Youyou Tu & Qijun Chen. 2025. Malaria: past, present, and future. Signal Transduction and Targeted Therapy. Vol 10 (No. 188). 17 June 2025.