Perspektif sejarah C. botulinum dan Neurotoksin

Botulisme adalah salah satu penyakit yang menyerang sistem saraf. Penyakit ini perlu diwaspadai karena tergolong dalam penyakit serius yang mengancam nyawa. Apabila dibiarkan, botulisme dapat menyebabkan berbagai komplikasi, seperti gangguan sistem saraf, kelumpuhan, bahkan dapat berujung pada kematian. 

 

Patogen penyebabnya adalah Clostridium botulinum sebagai basil Gram-positif, anaerobik, dan dapat membentuk endospora. Bakteri ini dapat menimbulkan penyakit neuroparalitik parah yang menyerang manusia dan hewan vertebrata.

 

Spora sangat stabil di lingkungan dan dapat bertahan selama bertahun-tahun hingga beberapa dekade.  Spora C. botulinum biasanya tidak menimbulkan ancaman bagi manusia namun ketika berkembang menjadi bentuk vegetatif dapat memproduksi neurotoksin (toksin A, B, E, dan F).

 

Agen penyebab botulisme adalah botulinum neurotoxin (BoNT), yang terkenal sebagai zat biologis paling kuat bagi manusia. Sebuah metalloprotease, BoNT secara khusus memotong protein SNARE di terminal saraf postsinaptik, mencegah pelepasan neurotransmitter dan menghalangi transmisi saraf ke otot efektor.

 

Sejak manusia terbiasa menyimpan makanan, C. botulinum dan neurotoksinnya menjadi masalah dalam menyebabkan kasus botulisme bawaan makanan. Menyusul kemiskinan yang disebabkan oleh perang Napoleon di Eropa pada akhir tahun 1700an, penyakit misterius yang disebabkan oleh buruknya produksi pangan menyebabkan banyak kematian. Sumber tersebut baru dipostulasikan pada awal abad ke-18. Di seluruh Jerman Barat Daya, peningkatan jumlah kasus keracunan makanan yang fatal dilaporkan setelah konsumsi makanan tradisional sosis darah mentah. Hal ini menyebabkan seorang petugas medis muda dan penyair, Justinus Kerner, yang sekarang dikenal sebagai bapak penelitian botulinum, menghubungkan sosis darah dengan penyakit kelumpuhan. Dia menerbitkan deskripsi lengkap pertama tentang botulisme pada tahun 1820. Dia menyebut penyakitnya sebagai “keracunan sosis” sehingga penyakit ini dapat dilaporkan, dan merupakan orang pertama yang menyarankan penyebabnya sebagai racun biologis, dan melakukan eksperimen dengan racun tersebut pada dirinya sendiri. Kerner bahkan mendalilkan penggunaan “racun” untuk mengobati berbagai penyakit pada tahun 1822, yang diwujudkan lebih dari 150  tahun setelah pertama kali dibayangkan.

 

Pada bulan Desember 1895, sekelompok musisi, yang baru saja bermain di pemakaman di Belgia, berbagi makanan biasa berupa ham asap dan acar. Mereka semua kemudian mengalami gejala kelumpuhan dan 3 dari 34 anggota band meninggal. Dokter, Emile van Ermengem, menyelidiki wabah tersebut dan mengisolasi bakteri anaerob yang sama dari sampel ham yang terinfeksi dan mayat korban. Ermengem menamai bakteri tersebut Bacillus botulinus (botulinus diterjemahkan menjadi sosis dalam bahasa Latin) dan menunjukkan produksi racun yang tidak diketahui. Pada tahun 1917, basil anaerobik direklasifikasi ke dalam genus Clostridium (dari kata Yunani “Kloster,” yang berarti bentuk gelendong) dan kemudian diubah namanya menjadi Clostridium botulinum.

 

Georgina Burke bertanggung jawab atas penunjukan surat serotipe yang berbeda pada tahun 1919 (BoNT/A dan B). Diperlukan waktu hingga tahun 1920-an untuk memurnikan toksin ketika Herman Sommer berhasil membentuk endapan asam BoNT/A, dan pada tahun 1946, ahli mikrobiologi Carl Lamanna menghasilkan bentuk kristal. Setelah kristalisasi, kelompok Burgen adalah orang pertama yang menemukan bahwa BoNT memblokir pelepasan neurotransmitter asetilkolin pada sambungan neuromuskular. Sekitar 43 tahun kemudian, Schiavo mengidentifikasi BoNT dan tetanus neurotoxin toxin (TeNT) sebagai metalloprotease, yang membelah protein SNARE dalam terminal saraf presinaptik.

 

Meskipun potensi toksin untuk aplikasi medis telah diakui oleh Kerner lebih dari 200 tahun yang lalu, penggunaan BoNT sebagai terapi baru mulai direalisasikan pada tahun 1980an. Dokter mata Alan Scott adalah orang pertama yang berhasil menunjukkan penggunaan terapeutiknya sebagai pengobatan untuk strabismus (ketidaksejajaran mata) melalui kolaborasi dengan Edward Schantz di Universitas Wisconsin, yang memasok BoNT/A murni yang diperlukan untuk studi klinis awal. Pada tahun 1989, FDA (Food and Drug Administration) memberikan persetujuan obat BoNT/A “Oculinum” untuk pengobatan strabismus, blepharospasm dan kejang hemifacial. Perusahaan farmasi Allergan (Irvine, CA) segera memperoleh hak atas Oculinum dan kemudian mengubah namanya menjadi Botox® (onabotulinumtoxinA) yang terkenal.

 

Sejalan dengan perkembangan Scott di AS, kemitraan antara perusahaan bioteknologi Porton International (Ipsen Biopharm Ltd membeli perusahaan penerusnya) dan Pusat Penelitian dan Mikrobiologi Terapan (CAMR) di Porton Down mengembangkan Dysport (abobotulinumtoxinA) di Inggris. Tak lama setelah persetujuan Oculinum, Dysport® (Dystonia/Porton Down) disetujui di Eropa pada tahun 1990 untuk pengobatan distonia dan kemudian disetujui FDA pada tahun 2009. Empat produk BoNT lainnya saat ini telah disetujui FDA; incobotulinumtoxinA (Xeomin®; Merz Pharmaceuticals, Frankfurt, Jerman), prabotulinumtoxinA (Jeuveau®; Evolus Inc, CA, USA), daxibotulinumtoxinA (DAXXIFY™; Revance Therapeutics Inc, TN, USA) dan sediaan BoNT/B rimabotulinumtoxinB (Myobloc® di AS; Supernus Pharmaceuticals Inc, MD, USA/Neurobloc® di Eropa; Sloan Pharma, Swiss). Formulasi BoNT/A lainnya juga tersedia tetapi dipasarkan terutama di Asia. Perkembangan lebih lanjut telah memungkinkan daftar aplikasi terapeutik BoNT yang disetujui untuk terus berkembang melampaui strabismus dan distonia, dengan lebih dari 12 kondisi medis berbeda kini disetujui pada tahun 2022, dan pasar kosmetik yang berkembang untuk perawatan BoNT.

 

Sumber:

Alexander M. Rawson, Andrew W. Dempster, Christopher M. Humphreys, dan Nigel P. Minton. 2023. Patogenisitas dan virulensi Clostridium botulinum. Virulensi. 2023; 14(1): 2205251.