Antivirus fitokimia Obat Herbal

 

Efek Antivirus Fitokimia dari Tanaman Obat: Aplikasi dan Strategi Penghantaran Obat       

 

Ringkasan

 

Infeksi virus mempengaruhi tiga sampai lima juta pasien setiap tahun. Sementara antivirus yang umum digunakan sering menunjukkan kemanjuran terbatas dan efek samping yang serius.  Ekstrak herbal telah digunakan untuk tujuan pengobatan sudah dikenal sejak zaman kuno.  Obat herbal dikenal karena sifat antivirus dan efek samping yang lebih dapat ditolerir. Dengan demikian, farmakoterapi berbasis alami dapat menjadi alternatif yang tepat untuk mengobati penyakit virus. Dengan pemikiran tersebut, berbagai formulasi farmasi dan sistem penghantarannya termasuk misel, nanopartikel, nanosuspensi, dispersi padat, mikrosfer dan kristal, sistem penghantaran obat self-nanoemulsifying and self-microemulsifying (SNEDDS and SMEDDS) telah dikembangkan dan digunakan untuk penghantaran antivirus produk alami. Beragam teknologi ini menawarkan penghantaran fitokimia obat yang efektif dan andal. Mengingat tantangan dan kemungkinan pengobatan antivirus, tinjauan ini memberikan data terverifikasi pada tanaman obat dan zat herbal terkait dengan aktivitas antivirus, serta strategi yang diterapkan untuk penghantaran ekstrak tanaman ini dan fitokimia aktif secara biologis.

 

 

Pengantar

 

Infeksi virus tetap menjadi penyebab utama morbiditas dan mortalitas di seluruh dunia. Di antara infeksi virus yang paling agresif adalah Ebola, AIDS (acquired immunodeficiency syndrome), influenza, dan SARS (severe acute respiratory syndrome). Misalnya, influenza bertanggung jawab atas lebih dari 3 juta kasus baru penyakit parah, dan antara 300.000-500.000 kematian setiap tahun [1, 2]. Yang mengkhawatirkan, jumlah pasien yang didiagnosis dengan infeksi virus meningkat setiap tahun dengan lebih banyak transfusi darah, transplantasi organ, dan penggunaan jarum suntik hipodermik.

 

Obat antivirus klasik seperti interferon dan ribavirin efektif secara in vitro terhadap sebagian besar virus, tetapi seringkali tidak efektif pada pasien. Sembilan puluh agen antivirus berbeda yang tersedia saat ini [3, 4] hanya mengobati virus pilihan; virus ini termasuk HIV (human immunodeficiency virus), virus herpes, termasuk HSV (herpes simplex virus), hCMV (human cytomegalovirus), VZV (varicella zoster virus), virus influenza, dan virus hepatitis (Gbr. 1).

 

Saat ini, tidak ada obat yang disetujui untuk banyak jenis atau virus, dan vaksinasi terbatas pada virus hepatitis A, gondok, dan varicella [2]. Selain itu, agen ini seringkali mahal dan tidak efektif karena resistensi virus dan menyebabkan efek samping. Dengan pemikiran tersebut, farmakoterapi berbasis alami dapat menjadi alternatif yang tepat untuk mengobati penyakit virus. Oleh karena itu, perlu untuk mengkaji lebih lanjut topik fitokimia antivirus, menyoroti aplikasi penghantaran obat dalam mengatasi berbagai hambatan biologis yang ada untuk agen antivirus agar berhasil mencapai tempat aksi yang diinginkan. Tinjauan ini berfokus pada sifat antivirus dari ekstrak herbal dan isolat konstituen bioaktif dari tanaman obat, dan upaya untuk mendapatkan penghantaran yang efisien.

 

 

Gambar 1. Obat antivirus. Obat antivirus digunakan untuk (1) HIV (human immunodeficiency virus), (2) virus herpes, (3) virus influenza A dan B, dan (4) virus HBV (hepatitis B) dan HCV (hepatitis C). Beberapa obat antivirus yang biasa diresepkan NRTI (penghambat transkriptase balik nukleosida); NNRTI (penghambat transkriptase balik non-nukleosida); dan PI (penghambat protease)

 

Tanaman obat antivirus dan fitokimia

Berbagai tanaman telah digunakan dalam pengobatan sejak zaman kuno dan dikenal karena efek terapeutiknya yang kuat. Dalam pengobatan tradisional, penyakit yang mungkin berasal dari virus telah diobati oleh banyak tanaman ini. Temuan utama yang terkait dengan ekstrak tumbuhan antivirus dikumpulkan pada Tabel 1.  Ekstrak yang disertakan diuji dalam kultur sel, dan beberapa ekstrak juga dipelajari secara in vivo [11, 23, 31, 39].

 

Tabel 1. Sifat antivirus ekstrak tumbuhan

 

HSV (herpes simplex virus), VSV (vesicular stomatitis virus), HBV (hepatitis B virus), HIV (human immunodeficiency virus), SIV (simian immu nodeficiencyvirus), ECV (echovirus), ADV (adenovirus), NDV (Newcastle disease virus), HCV (virus hepatitis C)

 

Berbagai fitokimia diisolasi, dimurnikan, dan diidentifikasi dari ekstrak kasar alkaloid, terpen, flavonoid, berbagai glikosida, dan protein (Tabel 1). Senyawa dengan aktivitas antivirus terdapat di banyak tanaman, misalnya glikosida rutin, flavonoid yang umum ditemukan di berbagai tanaman, efektif melawan virus flu burung [48], HSV-1, HSV-2 [18], dan virus parainfluenza-3 [49].

 

Quercetin (aglikon rutin) merupakan fitokimia yang melimpah pada tanaman dan dapat mengurangi replikasi banyak virus yaitu virus influenza yang sangat patogen (HPAI) [50], rhinovirus [51], virus dengue tipe-2 [52], HSV-1 [53], virus polio [54], adenovirus [53], virus Epstein-Barr [55], virus Mayaro [56], Japanese Encephalitis virus [57], virus resiratory syncytial [58], dan HCV [59, 60]. Mode aktivitas antivirusnya dipelajari dalam beberapa kasus. Kemampuannya untuk menghambat HCV dengan membatasi aktivitas beberapa heat shock protein (HSPs) yang diproduksi oleh sel sebagai respons terhadap paparan stres yang terlibat dalam terjemahan virus IRES (internal ribosome entry site) yang dimediasi NS5A (nonstruktural protein 5A) [60] adalah salah satu mekanisme yang terkenal. Mekanisme lain melibatkan penghambatan protease HCV NS3 dan replikasi HCV dalam sistem sel replikon RNA HCV sub-genomik [59]. Quercetin juga menghambat berbagai tahapan patogenesis rhinovirus, yaitu endositosis, transkripsi genom virus, dan sintesis protein [51]. Dalam kasus lain, quercetin terbukti memiliki cara kerja yang lebih spesifik, mengurangi replikasi virus dengue tipe-2, tetapi tidak pada proses perlekatan dan masuknya virus pada sel [52].

 

Selain itu, kuersetin dan tiga flavonoid lainnya: 3,3′,4′,5,5′,7-hexahydroxyflavone (myricetin), 3,3′,4′,5,6,7-hexahydroxyflavone (querccetagetin), dan 5 ,6,7-trihydroxyflavone (baicalein), semuanya secara efektif menghambat reverse transcriptase dari Rauscher murine leukemia virus (RLV) dan HIV; quercetin, myricetin, dan quercetagetin juga terbukti menghambat enzim DNA polimerase yang berbeda [61]. Flavonoid yang disebutkan di atas, myricetin, berlimpah di tanaman liar, kacang-kacangan, buah-buahan, beri, dan sayuran. Asam ellagic dan myricetin (dari buah aronia) aktif dalam kultur sel terhadap berbagai subtipe virus influenza termasuk strain yang resistan terhadap oseltamivir, dan juga efektif secara in vivo [62].

 

Apigenin (4′,5,7-trihydroxyflavone), sebuah aglikon dari kelas flavon, ditemukan di banyak tanaman dan memiliki aktivitas antivirus yang luas terhadap enterovirus-71 [63], virus penyakit kaki dan mulut [64], HCV [65] , virus demam babi Afrika (ASFV) [66], dan virus influenza A [67]. Sebagai catatan, banyak flavonoid yang berasal dari tumbuhan memiliki sifat antivirus yang diketahui. Misalnya, dari 22 flavonoid yang berbeda, enam fitokimia (apigenin, baicalein, biochanin A, kaempferol, luteolin, naringenin) aktif melawan virus flu burung H5N1 di sel epitel paru-paru manusia (A549) melalui penghambatan produksi nukleoprotein [67].

 

Baicalin (glucuronide dari baicalein) juga aktif melawan berbagai virus, termasuk enterovirus [68], virus dengue [69], virus pernapasan syncytial [70], virus Newcastle Disease [71], human immunodeficiency virus [72], dan virus hepatitis B [73], dan mekanisme yang berbeda disarankan untuk tindakan antivirusnya. Misalnya, baicalin menghambat produksi HBV, template untuk protein virus dan sintesis HBV-DNA [73], dan menurunkan produksi IL-6 dan IL-8 tanpa mempengaruhi tingkat IP-10, seperti yang ditunjukkan dalam penelitian tentang flu burung H5N1 virus [67].

 

Triterpenoid asam oleanolic dan asam ursolat berlimpah di kerajaan tumbuhan, mungkin efektif melawan HCV dengan mengurangi virulensi HCV NS5B RdRp [74], dan juga dapat menghambat replikasi enterovirus 71 [75]. Terakhir, Sambucus nigra L. adalah bahan aktif dalam ekstrak elderberry standar, efektif digunakan dalam pengobatan demam, pilek, dan influenza A dan B [76-78].

 

Penghantaran ekstrak herbal dan fitokimia

Memperkenalkan nanoteknologi farmasi ke bidang pengobatan alami bermanfaat dan menjanjikan. Strategi baru untuk penghantaran fitokimia yang sukar larut dan ekstrak tumbuhan memungkinkan peningkatan hasil farmakokinetik dan klinis. Pendekatan yang umum digunakan seperti fitosom, nanopartikel, hidrogel, mikrosfer, transferosom dan etosom, sistem penghantaran obat self-microemulsifying (SMEDDS), dan sistem penghantaran obat self-nanoemulsifying (SNEDDS) telah diterapkan untuk penghantaran agen tanaman antivirus (Tabel 2).

 

Teknologi antivirus ini mungkin lebih disukai daripada formulasi obat fitokimia yang lebih tua karena peningkatan kelarutan dan penyerapan oral, bioavailabilitas sistemik, keamanan, metabolisme yang tertunda, dan aktivitas antivirus keseluruhan yang lebih baik. Namun, sangat sedikit makalah yang telah diterbitkan tentang topik penghantaran obat herbal antivirus, jadi kami ingin menampilkan beberapa upaya yang berhasil untuk meningkatkan penghantaran phytodrugs dengan aktivitas antivirus yang diketahui.

 

Qian dkk. [79] berusaha untuk merancang sistem penghantaran obat self-nanoemulsifying (SNEDDS) untuk memungkinkan kelarutan yang lebih besar dan bioavailabilitas oral (<10%) dari myricetin. Secara keseluruhan, empat formulasi disiapkan, F04 (Capryol 90/Cremophor RH 40/PEG 400 dalam rasio 4:3:3), F08 (Capryol 90/Cremophor RH 40/1,2-propanediol 4:3:3), F13 (Capryol 90/Cremophor EL/Transcutol HP 4:3:3), dan F15 (Capryol 90/Cremophor RH 40/Transcutol HP 2:7:1), dan kelarutan myricetin dalam eksipien yang berbeda dipelajari.

 

Formulasi yang dioptimalkan menjalani evaluasi pelepasan, sitotoksisitas sel Caco-2 dan studi permeabilitas usus in vitro, diikuti oleh farmakokinetik myricetin-SNEDDS in vivo. Tiga dari empat formulasi yang dipilih menunjukkan viabilitas sel yang dapat diterima (> 90%), sedangkan formulasi keempat sedikit toksik terhadap sel, mungkin karena kandungan surfaktan non-ionik yang tinggi (70%). Pengujian pelepasan obat in vitro menunjukkan bahwa myricetin saja memiliki pelepasan terbatas 51% setelah satu jam, sedangkan pelepasan obat untuk semua formulasi SNEDDS lebih dari 90% setelah 1 menit.

 

Metode single-pass intestinal perfusion (SPIP) pada tikus menunjukkan bahwa di duodenum, tempat penyerapan utama myricetin, koefisien permeabilitas efektif secara signifikan lebih tinggi (1,2-2,2 kali lipat, p <0,05) di semua formulasi SNEDDS relatif terhadap myricetin bebas. , melalui penghambatan penghabisan myricetin oleh surfaktan nonionik di SNEDDS (Gbr. 2). Pada model hewan, formulasi SNEDDS yang mengandung myricetin menunjukkan konsentrasi myricetin plasma yang lebih tinggi di semua titik waktu dibandingkan dengan myricetin bebas. Formulasi No. 13 pada Gbr. 2 memiliki permeabilitas usus yang lebih tinggi, tetapi menunjukkan bioavailabilitas yang lebih rendah yang dikaitkan dengan transportasi limfatik yang buruk—mekanisme absorpsi utama myricetin. Formulasi No 4 dan 8, di sisi lain, mencapai ukuran partikel kecil, diperlukan untuk transportasi limfatik (Gbr. 2).

 

Table 2.  Ringkasan berbagai sistem penghantaran terapan untuk fitokimia antivirus

 

Human immunodeficiency virus (HIV), rhesus lymphocryptovirus (RLV), Foot and Mouth Disease virus (FMDV), C hepatitis virus (HCV), Afrika Swine Fever virus (ASFV), Newcastle Disease virus (NDV), dengue virus (DENV), Respiratory syncytial virus (RSV), B hepatitis virus (B HBV), Japanese ensefalitis virus (JEV), Epstein–Barr virus (EBV), Mayaro virus (MAYV), Rhinovirus (RV), Chikungunya virus (CHIKV), Human papilloma virus (HPV), herpes simplex virus (HSV), Zika virus (ZIKV), Cytomegalovirus (CMV), Enterovirus (EV), Self-nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS), Water in oil in water (W/O/W), oil in water (O/W), Self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS).

 

 

Gambar 2. Kadar myricetin darah pada tikus setelah pemberian oral 20 mg/kg myricetin bebas atau salah satu dari empat formulasi SNEDDS yang berbeda (n = 6); kanan atas: koefisien permeabilitas (Peff) myricetin dalam model perfusi usus single-pass (n = 3); F04, Capryol 90/Cremophor RH 40/PEG 400 4:3:3; F08, Capryol 90/Cremophor RH 40/1,2-propanediol 4:3:3; F13, Capryol 90/Cremophor EL/Transcutol HP 4:3:3 dan F15, Capryol 90/Cremophor RH 40/Transcutol HP 2:7:1. Direproduksi dari [79] dengan izin.

 

Kim dkk. [85] mencoba untuk meningkatkan bioavailabilitas oral apigenin flavonoid kelarutan rendah. Emulsi air-dalam-minyak-dalam-air apigenin dipelajari untuk karakteristik fisiknya, serta kecernaannya menggunakan model pencernaan in vitro dan farmakokinetik in vivo pada tikus. Emulsi minyak kedelai-Tween 80 dipilih untuk uji farmakokinetik pada model hewan setelah membuktikan stabilitas yang lebih baik dalam hal ukuran partikel dan potensi zeta. Konsentrasi plasma apigenin dalam emulsi air-dalam-minyak secara nyata lebih tinggi pada titik waktu yang berbeda dan konsentrasi maksimal adalah 9 kali lipat lebih tinggi dibandingkan dengan suspensi apigenin [85].

 

Zhang dkk. [94] bertujuan untuk meningkatkan penyerapan oral baicalin, yang memiliki kelarutan rendah dan permeabilitas yang buruk, dengan menggunakan formulasi misel yang terdiri dari pembawa kopolimer Pluronic P123 dan natrium taurocholate. Profil pelepasan berkelanjutan dari misel campuran yang mengandung baicalin, dalam percobaan pelepasan obat in vitro, yang diadakan dalam beberapa kondisi pH, menunjukkan 14% obat dilepaskan setelah 2 jam dalam kondisi lambung dan 54% dilepaskan dalam 48 jam dalam kondisi usus, dibandingkan dengan 34% dan 79% rilis dari suspensi baicalin, masing-masing.  Pengamatan ini menunjukkan peningkatan stabilitas yang diberikan oleh formulasi yang dirancang. Studi serapan in vitro, dilakukan dengan garis sel caco-2, menentukan penyerapan baicalin dalam misel campuran dan memverifikasi kemampuan internalisasinya. Formulasi ST-P123-MMs yang mengandung baicalin mencapai bioavailabilitas oral yang tinggi (Gbr. 3). Hasil ini diyakini berasal dari ukuran kecil misel dan komponen Pluronic, yang merupakan inhibitor P-glikoprotein. Selain itu, formulasi misel campuran menunjukkan presentasi bimodal, mungkin dikaitkan dengan resirkulasi enterohepatik, lebih lanjut meningkatkan bioavailabilitas oral obat [94].

 

Gambar 3. Kadar baicalin dalam darah setelah pemberian baicalin (BC) dan BC-loaded ST-P123-MMs (P123, polimer amfipatik dan sodium taurocholate sebagai pembawa); kanan atas: pelepasan obat baicalin. Direproduksi dari [94] dengan izin.

 

Asam oleanolic memiliki kelarutan air yang rendah dan bioavailabilitas sistemik (0,7% pada tikus). SMEDDS dikembangkan dalam upaya untuk mengatasi keterbatasan ini. Sistem penghantaran ini terdiri dari 50% etil oleat (minyak), 35% Cremophor EL (surfaktan), dan 15% alkohol (ko-surfaktan), memungkinkan peningkatan besar dalam kelarutan asam oleanolat [151]. Studi in vitro menunjukkan perilaku pelepasan berkelanjutan dari SMEDDS. Bioavailabilitas tikus sistemik secara signifikan lebih tinggi pada SMEDDS daripada tablet asam oleanolic yang dipasarkan (Gbr. 4). Obat yang ditingkatkan bioavailabilitas oral dijelaskan oleh peningkatan kelarutan dan permeabilitas melalui emulsifikasi dan ukuran partikel kecil, masing-masing.

 

 

Gambar 4. Kadar asam oleanolat dalam darah tikus setelah pemberian SMEDDS yang mengandung asam oleanolat (berlian berisi) dan produk obat yang dipasarkan (tablet) (berisi kotak); kanan atas: pelepasan akumulatif asam oleanolat. Direproduksi dari [151] dengan izin.

 

Flos Lonicerae Japonicae dan Fructus forsythia digunakan bersama dalam pengobatan herbal Cina, dan keduanya memiliki sifat antivirus, antibakteri, dan antiinflamasi. Sebuah usaha dilakukan untuk meningkatkan bioavailabilitas dan sifat antiinfluenza dari kombinasi herba dengan kito-oligosakarida, turunan kitosan [122]. Dalam uji antiinfluenza kultur sel, kito-oligosakarida meningkatkan aktivitas ekstrak yang mengandung Flos Lonicerae Japonicae dan Fructus forsythia, dibandingkan dengan ekstrak yang tidak mengandung kito-oligosakarida. Penyerapan dipelajari secara in vitro menggunakan model Caco-2, dan nilai permeabilitas nyata yang diperoleh secara eksperimental lebih tinggi diperoleh dengan meningkatnya konsentrasi kito-oligosakarida. Farmakokinetik in vivo menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam konsentrasi Flos Lonicerae Japonicae dan Fructus forsythia ketika diberikan bersama dengan kito-oligosakarida, relatif terhadap pemberian ramuan saja (Gbr. 5a). Selain itu, peningkatan efek antivirus dicapai dalam empat persiapan yang mengandung chito-oligosakarida, yang dijelaskan oleh penyerapan yang lebih tinggi dari turunan caffeic acid (Gbr. 5b). Karya ini unik karena mempelajari efek sistem penghantaran pada sifat farmakokinetik dan aktivitas antivirus dari obat herbal, secara langsung.

 

 

Gambar 5. Pengaruh COS (chito-oligosaccharide) pada farmakokinetik (panel a) dan farmakodinamik (penghambatan virus influenza; panel b) turunan asam caffeic setelah pemberian oral sediaan yang mengandung Flos Lonicerae Japonicae dan Fructus, ekstrak forsythia. Hitam, masing-masing 1:1:2 kali lipat Flos Lonicerae Japonicae, Fructus Forsythiae, dan Radix Scutellariae; merah, hanya Radix Scutellariae; hijau, masing-masing 2:2:2 kali lipat Flos Lonicerae Japonicae, Fructus Forsythiae, dan Radix Scutellariae; kuning, COS dengan tambahan Radix Scutellariae saja; biru, COS dengan penambahan Flos Lonicerae Japonicae, Fructus Forsythiae, dan Radix Scutellariae 1:1:2 kali lipat masing-masing (n = 6). Direproduksi dari [122] dengan izin.

 

Kompleks inklusi honokiol dan sulfobutil eter-β-siklodekstrin dibuat untuk meningkatkan kelarutan dan bioavailabilitas obat herbal [148]. Dalam percobaan kelarutan fase, kelarutan honokiol meningkat secara linier dengan meningkatnya kadar siklodekstrin. Studi pelepasan in vitro menunjukkan bahwa kompleks honokiol/siklodekstrin memungkinkan peningkatan laju pelepasan daripada campuran fisik honokiol/siklodekstrin atau honokiol saja. Dalam farmakokinetik oral tikus, nilai AUC dan Cmax dari kompleks inklusi adalah 1,58 dan 1,23 kali lebih tinggi relatif terhadap suspensi honokiol, masing-masing. Juga, honokiol dalam suspensi memiliki pembersihan bodi 3 kali lebih tinggi daripada honokiol kompleks.

 

Andrographolide sedikit larut dalam air, tidak stabil dalam kondisi sangat asam dan basa, kurang diserap, dan memiliki bioavailabilitas oral yang rendah. PLGA (polilatic-co-glycolic acid) digunakan untuk membentuk mikrosfer bermuatan andrografolida untuk mengatasi keterbatasan ini [124]. Formulasi andrographolide-mikrosfer in vitro menunjukkan profil pelepasan berkelanjutan selama 9 hari, dengan hanya 14% pelepasan andrografolida selama 8 jam pertama, karena kepadatan obat yang rendah pada permukaan sistem penghantaran, yang juga memungkinkan bioavailabilitas oral yang relatif tinggi sebesar 67,5%. Terakhir, korelasi baik diperoleh antara pelepasan obat in vitro dan penyerapan in vivo, menunjukkan bahwa uji in vitro dapat menjadi prediktor yang baik dari penyerapan obat in vivo.

 

Curcumin, senyawa polifenol dengan berbagai aplikasi medis termasuk aktivitas antivirus yang diketahui, kurang larut dalam air dan memiliki bioavailabilitas oral yang rendah. Dengan N-asetil L-sistein dan tingkat yang berbeda (20, 50, dan 100 mg) polietilen glikol (PEG), pembawa lipid padat berstruktur nano disintesis untuk mendapatkan mukoadhesi kurkumin dan penetrasi lendir [156].

 

Pelepasan obat dikarakterisasi secara in vitro untuk larutan kurkumin, pembawa nanolipid yang mengandung kurkumin, dan pembawa nanolipid yang mengandung kurkumin dengan N-asetil L-sistein PEG. Dari larutan kurkumin, 80% obat dilepaskan setelah 4 jam, sedangkan semua formulasi nanolipid memungkinkan pelepasan kurkumin berkelanjutan; efek pelepasan berkelanjutan dari pembawa nanolipid yang dimodifikasi lebih menonjol daripada nanolipid yang tidak dimodifikasi.

 

Sebuah studi SPIP pada tikus kemudian dilakukan, dan hasilnya serupa untuk ketiga bagian usus kecil: nanolipid memungkinkan peningkatan permeasi relatif kurkumin terhadap larutan, dan begitu pula kandungan N-asetil L-sistein yang lebih tinggi. Studi farmakokinetik pembawa larutan kurkumin (PO dan IV) dan nanolipid kurkumin (dengan N-asetil L-sistein konten PEG 0, 20, 50, dan 100 mg) dilakukan. Mirip dengan hasil percobaan permeabilitas, konsentrasi kurkumin plasma lebih tinggi dengan pembawa nanolipid relatif terhadap larutan (PO atau IV) dan meningkat lebih lanjut dengan tingkat PEG N-asetil L-sistein yang lebih tinggi. Area di bawah kurva secara substansial lebih besar dengan pembawa nanolipid yang dimodifikasi dibandingkan dengan larutan kurkumin atau dengan sistem penghantaran yang tidak dimodifikasi.

 

Memang, teknologi penghantaran obat modern sangat banyak, dan menyesuaikan formulasi yang paling tepat untuk fitokimia obat yang dimaksud bukan hanya soal coba-coba; melainkan, sifat fisikokimia dari zat obat alami tertentu menentukan masalah penghantaran yang mungkin dihadapi oleh formulator, dan eksipien yang dapat digunakan untuk mengatasi tantangan ini [157, 158]. Di antara sifat fisikokimia yang penting adalah log P (ukuran lipofilisitas obat) dan titik leleh.

 

Parameter ini akan menentukan kemungkinan zat aktif untuk mengendap di lumen gastrointestinal, dalam hal ini penggunaan formulasi amorf mungkin lebih disukai daripada pembawa oral lainnya. Sifat fisikokimia penting tambahan termasuk struktur kimia obat dan berat molekul; menggunakan formulasi yang sebelumnya berhasil untuk memberikan obat dengan struktur kimia yang serupa mungkin merupakan pendekatan yang bijaksana. Juga, secara umum, zat dengan berat molekul yang lebih tinggi mungkin lebih baik dimasukkan ke dalam sistem penghantaran obat berbasis lipid [159-161].

 

Perlu dicatat bahwa beberapa formulasi yang memungkinkan kelarutan dapat secara bersamaan menurunkan permeabilitas obat, dan penyerapan keseluruhan mungkin tidak meningkat. Interaksi kelarutan-permeabilitas ini ditunjukkan untuk formulasi berdasarkan siklodekstrin [162-164], surfaktan [165], kosolven [166], dan hidrotrop [167, 168]. Dalam Amorf Solid Dispersion (ASD), di sisi lain, kelarutan meningkat (melalui supersaturasi) dengan permeabilitas yang tidak berubah, dan dengan demikian, ASD mungkin lebih disukai daripada sistem pembawa lainnya, mengingat supersaturasi dapat dicapai dan dipertahankan untuk waktu yang cukup [169].

 

KESIMPULAN

 

Secara keseluruhan, bukti yang disajikan dalam kajian ini mendukung gagasan bahwa tanaman obat memiliki potensi terapeutik yang menjanjikan, terutama dalam kasus produk herbal melawan infeksi virus.

 

Penelitian lebih lanjut tentang mekanisme fitokimia menunjukkan efek antivirusnya akan memungkinkan pengembangan sistem penghantaran obat spesifik target yang berhasil. Saat ini, kami tidak dapat memastikan fitokimia tanaman secara langsung mencapai virus atau struktur yang benar di dalam sel.

 

Idealnya, kita akan memiliki nanoteknologi farmasi yang cerdas dan strategi penargetan yang dapat menghindari pertahanan seluler, mengangkut obat ke situs intraseluler yang ditargetkan, dan melepaskan obat sebagai respons terhadap sinyal molekuler tertentu.

 

Literatur juga tidak memiliki uji klinis acak untuk membedakan kekuatan sistem penghantaran obat antivirus herbal baru. Diharapkan di masa depan lebih banyak studi yang relevan secara klinis berkualitas tinggi akan terakumulasi dalam literatur, yang akan menjelaskan potensi penuh fitokimia sebagai agen antivirus baru dalam sistem penghantaran yang memadai.

 

DAFTAR PUSTAKA

 

1.   Gasparini R, Amicizia D, Lai PL, Panatto D. Clinical and socioeconomic impact of seasonal and pandemic influenza in adults and the elderly. Hum Vaccin Immunother. 2012;8(1):21–28. doi: 10.4161/hv.8.1.17622.

2.  Novakova L, Pavlik J, Chrenkova L, Martinec O, Cerveny L. Current antiviral drugs and their analysis in biological materials – part II: antivirals against hepatitis and HIV viruses. J Pharm Biomed Anal. 2018;147:378–399. doi: 10.1016/j.jpba.2017.07.003.

3.  Soltan MM, Zaki AK. Antiviral screening of forty-two Egyptian medicinal plants. J Ethnopharmacol. 2009;126(1):102–107. doi: 10.1016/j.jep.2009.08.001.

4.  Brijesh S, Daswani P, Tetali P, Antia N, Birdi T. Studies on the antidiarrhoeal activity of Aegle marmelos unripe fruit: validating its traditional usage. BMC Complement Altern Med. 2009;9:47. doi: 10.1186/1472-6882-9-47.

5.  Moradi MT, Rafieian-Kopaei M, Karimi A. A review study on the effect of Iranian herbal medicines against in vitro replication of herpes simplex virus. Avicenna J Phytomed. 2016;6(5):506–515.

6.   Goncalves JL, Lopes RC, Oliveira DB, Costa SS, Miranda MM, Romanos MT, Santos NS, Wigg MD. In vitro anti-rotavirus activity of some medicinal plants used in Brazil against diarrhea. J Ethnopharmacol. 2005;99(3):403–407. doi: 10.1016/j.jep.2005.01.032.

7.   Maregesi SM, Pieters L, Ngassapa OD, Apers S, Vingerhoets R, Cos P, Berghe DA, Vlietinck AJ. Screening of some Tanzanian medicinal plants from Bunda district for antibacterial, antifungal and antiviral activities. J Ethnopharmacol. 2008;119(1):58–66. doi: 10.1016/j.jep.2008.05.033.

8.   Karamese M, Aydogdu S, Karamese SA, Altoparlak U, Gundogdu C. Preventive effects of a major component of green tea, epigallocathechin-3-gallate, on hepatitis-B virus DNA replication. Asian Pac J Cancer Prev. 2015;16(10):4199–4202. doi: 10.7314/APJCP.2015.16.10.4199.

9.  Lam SK, Ng TB. A protein with antiproliferative, antifungal and HIV-1 reverse transcriptase inhibitory activities from caper (Capparis spinosa) seeds. Phytomedicine. 2009;16(5):444–450. doi: 10.1016/j.phymed.2008.09.006.

10. Callies O, Bedoya LM, Beltran M, Munoz A, Calderon PO, Osorio AA, Jimenez IA, Alcami J, Bazzocchi IL. Isolation, structural modification, and HIV inhibition of pentacyclic lupane-type triterpenoids from Cassine xylocarpa and Maytenus cuzcoina. J Nat Prod. 2015;78(5):1045–1055. doi: 10.1021/np501025r.

11. Droebner K, Ehrhardt C, Poetter A, Ludwig S, Planz O. CYSTUS052, a polyphenol-rich plant extract, exerts anti-influenza virus activity in mice. Antiviral Res. 2007;76(1):1–10. doi: 10.1016/j.antiviral.2007.04.001.

12. Ehrhardt C, Hrincius ER, Korte V, Mazur I, Droebner K, Poetter A, Dreschers S, Schmolke M, Planz O, Ludwig S. A polyphenol rich plant extract, CYSTUS052, exerts anti influenza virus activity in cell culture without toxic side effects or the tendency to induce viral resistance. Antiviral Res. 2007;76(1):38–47. doi: 10.1016/j.antiviral.2007.05.002.

13. Rebensburg S, Helfer M, Schneider M, Koppensteiner H, Eberle J, Schindler M, Gurtler L, Brack-Werner R. Potent in vitro antiviral activity of Cistus incanus extract against HIV and Filoviruses targets viral envelope proteins. Sci Rep. 2016;6:20394. doi: 10.1038/srep20394.

14. Xu HB, Ma YB, Huang XY, Geng CA, Wang H, Zhao Y, Yang TH, Chen XL, Yang CY, Zhang XM, Chen JJ. Bioactivity-guided isolation of anti-hepatitis B virus active sesquiterpenoids from the traditional Chinese medicine: rhizomes of Cyperus rotundus. J Ethnopharmacol. 2015;171:131–140. doi: 10.1016/j.jep.2015.05.040.

15. Vidal V, Potterat O, Louvel S, Hamy F, Mojarrab M, Sanglier JJ, Klimkait T, Hamburger M. Library-based discovery and characterization of daphnane diterpenes as potent and selective HIV inhibitors in Daphne gnidium. J Nat Prod. 2012;75(3):414–419. doi: 10.1021/np200855d.

16. Abad MJ, Guerra JA, Bermejo P, Irurzun A, Carrasco L. Search for antiviral activity in higher plant extracts. Phytother Res. 2000;14(8):604–607. doi: 10.1002/1099-1573(200012)14:8<604::AID-PTR678>3.0.CO;2-L.

17. Gyuris A, Szlavik L, Minarovits J, Vasas A, Molnar J, Hohmann J. Antiviral activities of extracts of Euphorbia hirta L. against HIV-1, HIV-2 and SIVmac251. In Vivo. 2009;23(3):429–432.

18. Yarmolinsky L, Huleihel M, Zaccai M, Ben-Shabat S. Potent antiviral flavone glycosides from Ficus benjamina leaves. Fitoterapia. 2012;83(2):362–367. doi: 10.1016/j.fitote.2011.11.014.

19. Wang G, Wang H, Song Y, Jia C, Wang Z, Xu H. Studies on anti-HSV effect of Ficus carica leaves. Zhong Yao Cai. 2004;27(10):754–756.

20. Lazreg Aref H, Gaaliche B, Fekih A, Mars M, Aouni M, Pierre Chaumon J, Said K. In vitro cytotoxic and antiviral activities of Ficus carica latex extracts. Nat Prod Res. 2011;25(3):310–319. doi: 10.1080/14786419.2010.528758.

21. Asl Najjari AH, Rajabi Z, Vasfi Marandi M, Dehghan G. The effect of the hexanic extracts of fig (Ficus carica) and olive (Olea europaea) fruit and nanoparticles of selenium on the immunogenicity of the inactivated avian influenza virus subtype H9N2. Vet Res Forum. 2015;6(3):227–231.

22. Ashraf A, Ashraf MM, Rafiqe A, Aslam B, Galani S, Zafar S, Asad F, Asghar RD, Akram S, Ahmed H, Shah SMA, Asif R. In vivo antiviral potential of Glycyrrhiza glabra extract against Newcastle disease virus. Pak J Pharm Sci. 2017;30(2 Suppl):567–572.

23. Alfajaro MM, Kim HJ, Park JG, Ryu EH, Kim JY, Jeong YJ, Kim DS, Hosmillo M, Son KY, Lee JH, Kwon HJ, Ryu YB, Park SJ, Park SI, Lee WS, Cho KO. Anti-rotaviral effects of Glycyrrhiza uralensis extract in piglets with rotavirus diarrhea. Virol J. 2012;9:310. doi: 10.1186/1743-422X-9-310.

24. Szlavik L, Gyuris A, Minarovits J, Forgo P, Molnar J, Hohmann J. Alkaloids from Leucojum vernum and antiretroviral activity of Amaryllidaceae alkaloids. Planta Med. 2004;70(9):871–873. doi: 10.1055/s-2004-827239.

25. Yarmolinsky L, Zaccai M, Ben-Shabat S, Mills D, Huleihel M. Antiviral activity of ethanol extracts of Ficus binjamina and Lilium candidum in vitro. N Biotechnol. 2009;26(6):307–313. doi: 10.1016/j.nbt.2009.08.005.

26. Fang CY, Chen SJ, Wu HN, Ping YH, Lin CY, Shiuan D, Chen CL, Lee YR, Huang KJ. Honokiol, a lignan biphenol derived from the Magnolia Tree, inhibits dengue virus type 2 infection. Viruses. 2015;7(9):4894–4910. doi: 10.3390/v7092852.

27. Astani A, Reichling J, Schnitzler P. Melissa officinalis extract inhibits attachment of herpes simplex virus in vitro. Chemotherapy. 2012;58(1):70–77. doi: 10.1159/000335590.

28. Nolkemper S, Reichling J, Stintzing FC, Carle R, Schnitzler P. Antiviral effect of aqueous extracts from species of the Lamiaceae family against Herpes simplex virus type 1 and type 2 in vitro. Planta Med. 2006;72(15):1378–1382. doi: 10.1055/s-2006-951719.

29. Geuenich S, Goffinet C, Venzke S, Nolkemper S, Baumann I, Plinkert P, Reichling J, Keppler OT. Aqueous extracts from peppermint, sage and lemon balm leaves display potent anti-HIV-1 activity by increasing the virion density. Retrovirology. 2008;5:27. doi: 10.1186/1742-4690-5-27.

30. Parsania M, Rezaee MB, Monavari SH, Jaimand K, Mousavi-Jazayeri SM, Razazian M, Nadjarha MH. Antiviral screening of four plant extracts against acyclovir resistant herpes simplex virus type-1. Pak J Pharm Sci. 2017;30(4 Suppl):1407–1411.

31. Choi JG, Jin YH, Lee H, Oh TW, Yim NH, Cho WK, Ma JY. Protective effect of Panax notoginseng root water extract against influenza A virus infection by enhancing antiviral interferon-mediated immune responses and natural killer cell activity. Front Immunol. 2017;8:1542. doi: 10.3389/fimmu.2017.01542.

32. Lv JJ, Yu S, Wang YF, Wang D, Zhu HT, Cheng RR, Yang CR, Xu M, Zhang YJ. Anti-hepatitis B virus norbisabolane sesquiterpenoids from Phyllanthus acidus and the establishment of their absolute configurations using theoretical calculations. J Org Chem. 2014;79(12):5432–5447. doi: 10.1021/jo5004604.

33. Lv JJ, Yu S, Xin Y, Cheng RR, Zhu HT, Wang D, Yang CR, Xu M, Zhang YJ. Anti-viral and cytotoxic norbisabolane sesquiterpenoid glycosides from Phyllanthus emblica and their absolute configurations. Phytochemistry. 2015;117:123–134. doi: 10.1016/j.phytochem.2015.06.001.

34. Lv JJ, Wang YF, Zhang JM, Yu S, Wang D, Zhu HT, Cheng RR, Yang CR, Xu M, Zhang YJ. Anti-hepatitis B virus activities and absolute configurations of sesquiterpenoid glycosides from Phyllanthus emblica. Org Biomol Chem. 2014;12(43):8764–8774. doi: 10.1039/c4ob01196a.

35. Oh C, Price J, Brindley MA, Widrlechner MP, Qu L, McCoy JA, Murphy P, Hauck C, Maury W. Inhibition of HIV-1 infection by aqueous extracts of Prunella vulgaris L. Virol J. 2011;8:188. doi: 10.1186/1743-422X-8-188.

36. Zhang X, Ao Z, Bello A, Ran X, Liu S, Wigle J, Kobinger G, Yao X. Characterization of the inhibitory effect of an extract of Prunella vulgaris on Ebola virus glycoprotein (GP)-mediated virus entry and infection. Antiviral Res. 2016;127:20–31. doi: 10.1016/j.antiviral.2016.01.001.

37. Karimi A, Rafieian-Kopaei M, Moradi MT, Alidadi S. Anti-herpes simplex virus type-1 activity and phenolic content of crude ethanol extract and four corresponding fractions of Quercus brantii L Acorn. J Evid Based Complementary Altern Med. 2016;22(3):455–461. doi: 10.1177/2156587216676421.

38. Karimi A, Moradi MT, Saeedi M, Asgari S, Rafieian-Kopaei M. Antiviral activity of Quercus persica L.: high efficacy and low toxicity. Adv Biomed Res. 2013;2:36. doi: 10.4103/2277-9175.109722.

39. Romero-Perez GA, Egashira M, Harada Y, Tsuruta T, Oda Y, Ueda F, Tsukahara T, Tsukamoto Y, Inoue R. Orally administered Salacia reticulata extract reduces H1N1 influenza clinical symptoms in murine lung tissues putatively due to enhanced natural killer cell activity. Front Immunol. 2016;7:115. doi: 10.3389/fimmu.2016.00115.

40. Bedoya LM, Sanchez-Palomino S, Abad MJ, Bermejo P, Alcami J. Anti-HIV activity of medicinal plant extracts. J Ethnopharmacol. 2001;77(1):113–116. doi: 10.1016/S0378-8741(01)00265-3.

41. Javed T, Ashfaq UA, Riaz S, Rehman S, Riazuddin S. In-vitro antiviral activity of Solanum nigrum against hepatitis C virus. Virol J. 2011;8:26. doi: 10.1186/1743-422X-8-26.

42. Rehman S, Ijaz B, Fatima N, Muhammad SA, Riazuddin S. Therapeutic potential of Taraxacum officinale against HCV NS5B polymerase: in-vitro and In silico study. Biomed Pharmacother. 2016;83:881–891. doi: 10.1016/j.biopha.2016.08.002.

43. He W, Han H, Wang W, Gao B. Anti-influenza virus effect of aqueous extracts from dandelion. Virol J. 2011;8:538. doi: 10.1186/1743-422X-8-538.

44. Soleimani Farsani M, Behbahani M, Isfahani HZ. The effect of root, shoot and seed extracts of the Iranian Thymus L. (Family: Lamiaceae) species on HIV-1 replication and CD4 expression. Cell J. 2016;18(2):255–261.

45. Bedoya LM, Abad MJ, Sanchez-Palomino S, Alcami J, Bermejo P. Ellagitannins from Tuberaria lignosa as entry inhibitors of HIV. Phytomedicine. 2010;17(1):69–74. doi: 10.1016/j.phymed.2009.08.008.

46. Dai JJ, Tao HM, Min QX, Zhu QH. Anti-hepatitis B virus activities of friedelolactones from Viola diffusa Ging. Phytomedicine. 2015;22(7-8):724–729. doi: 10.1016/j.phymed.2015.05.001.

47. Arabzadeh AM, Ansari-Dogaheh M, Sharififar F, Shakibaie M, Heidarbeigi M. Anti herpes simplex-1 activity of a standard extract of Zataria multiflora Boiss. Pak J Biol Sci. 2013;16(4):180–184. doi: 10.3923/pjbs.2013.180.184.

48. Ibrahim AK, Youssef AI, Arafa AS, Ahmed SA. Anti-H5N1 virus flavonoids from Capparis sinaica Veill. Nat Prod Res. 2013;27(22):2149–2153. doi: 10.1080/14786419.2013.790027.

49. Orhan DD, Ozcelik B, Ozgen S, Ergun F. Antibacterial, antifungal, and antiviral activities of some flavonoids. Microbiol Res. 2010;165(6):496–504. doi: 10.1016/j.micres.2009.09.002.

50. Wu W, Li R, Li X, He J, Jiang S, Liu S, Yang J. Quercetin as an antiviral agent inhibits influenza A virus (IAV) entry. Viruses. 2015;8(1):E6. doi: 10.3390/v8010006.

51. Ganesan S, Faris AN, Comstock AT, Wang Q, Nanua S, Hershenson MB, Sajjan US. Quercetin inhibits rhinovirus replication in vitro and in vivo. Antiviral Res. 2012;94(3):258–271. doi: 10.1016/j.antiviral.2012.03.005.

52. Zandi K, Teoh BT, Sam SS, Wong PF, Mustafa MR, Abubakar S. Antiviral activity of four types of bioflavonoid against dengue virus type-2. Virol J. 2011;8:560. doi: 10.1186/1743-422X-8-560.

53. Chiang LC, Chiang W, Liu MC, Lin CC. In vitro antiviral activities of Caesalpinia pulcherrima and its related flavonoids. J Antimicrob Chemother. 2003;52(2):194–198. doi: 10.1093/jac/dkg291.

54. Neznanov N, Kondratova A, Chumakov KM, Neznanova L, Kondratov R, Banerjee AK, Gudkov AV. Quercetinase pirin makes poliovirus replication resistant to flavonoid quercetin. DNA Cell Biol. 2008;27(4):191–198. doi: 10.1089/dna.2007.0682.

55. Lee M, Son M, Ryu E, Shin YS, Kim JG, Kang BW, Cho H, Kang H. Quercetin-induced apoptosis prevents EBV infection. Oncotarget. 2015;6(14):12603–12624. doi: 10.18632/oncotarget.3687.

56. dos Santos AE, Kuster RM, Yamamoto KA, Salles TS, Campos R, de Meneses MD, Soares MR, Ferreira D. Quercetin and quercetin 3-O-glycosides from Bauhinia longifolia (Bong.) Steud. show anti-Mayaro virus activity. Parasit Vectors. 2014;7:130. doi: 10.1186/1756-3305-7-130.

57. Johari J, Kianmehr A, Mustafa MR, Abubakar S, Zandi K. Antiviral activity of baicalein and quercetin against the Japanese encephalitis virus. Int J Mol Sci. 2012;13(12):16785–16795. doi: 10.3390/ijms131216785.

58. Li YL, Li KM, Su MX, Leung KT, Chen YW, Zhang YW. Studies on antiviral constituents in stems and leaves of Pithecellibium clypearia. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2006;31(5):397–400.

59. Bachmetov L, Gal-Tanamy M, Shapira A, Vorobeychik M, Giterman-Galam T, Sathiyamoorthy P, Golan-Goldhirsh A, Benhar I, Tur-Kaspa R, Zemel R. Suppression of hepatitis C virus by the flavonoid quercetin is mediated by inhibition of NS3 protease activity. J Viral Hepat. 2012;19(2):e81–e88. doi: 10.1111/j.1365-2893.2011.01507.x.

60. Gonzalez O, Fontanes V, Raychaudhuri S, Loo R, Loo J, Arumugaswami V, Sun R, Dasgupta A, French SW. The heat shock protein inhibitor Quercetin attenuates hepatitis C virus production. Hepatology. 2009;50(6):1756–1764. doi: 10.1002/hep.23232.

61. Nakane H, Ono K. Differential inhibitory effects of some catechin derivatives on the activities of human immunodeficiency virus reverse transcriptase and cellular deoxyribonucleic and ribonucleic acid polymerases. Biochemistry. 1990;29(11):2841–2845. doi: 10.1021/bi00463a029.

62. Park S, Kim JI, Lee I, Lee S, Hwang MW, Bae JY, Heo J, Kim D, Han SZ, Park MS. Aronia melanocarpa and its components demonstrate antiviral activity against influenza viruses. Biochem Biophys Res Commun. 2013;440(1):14–19. doi: 10.1016/j.bbrc.2013.08.090.

63. Zhang W, Qiao H, Lv Y, Wang J, Chen X, Hou Y, Tan R, Li E. Apigenin inhibits enterovirus-71 infection by disrupting viral RNA association with trans-acting factors. PLoS One. 2014;9(10):e110429. doi: 10.1371/journal.pone.0110429.

64. Qian S, Fan W, Qian P, Zhang D, Wei Y, Chen H, Li X. Apigenin restricts FMDV infection and inhibits viral IRES driven translational activity. Viruses. 2015;7(4):1613–1626. doi: 10.3390/v7041613.

65. Shibata C, Ohno M, Otsuka M, Kishikawa T, Goto K, Muroyama R, Kato N, Yoshikawa T, Takata A, Koike K. The flavonoid apigenin inhibits hepatitis C virus replication by decreasing mature microRNA122 levels. Virology. 2014;462–463:42–48. doi: 10.1016/j.virol.2014.05.024.

66. Hakobyan A, Arabyan E, Avetisyan A, Abroyan L, Hakobyan L, Zakaryan H. Apigenin inhibits African swine fever virus infection in vitro. Arch Virol. 2016;161(12):3445–3453. doi: 10.1007/s00705-016-3061-y.

67. Sithisarn P, Michaelis M, Schubert-Zsilavecz M, Cinatl J., Jr Differential antiviral and anti-inflammatory mechanisms of the flavonoids biochanin A and baicalein in H5N1 influenza A virus-infected cells. Antiviral Res. 2013;97(1):41–48. doi: 10.1016/j.antiviral.2012.10.004.

68. Li X, Liu Y, Wu T, Jin Y, Cheng J, Wan C, Qian W, Xing F, Shi W. The antiviral effect of baicalin on enterovirus 71 in vitro. Viruses. 2015;7(8):4756–4771. doi: 10.3390/v7082841.

69. Moghaddam E, Teoh BT, Sam SS, Lani R, Hassandarvish P, Chik Z, Yueh A, Abubakar S, Zandi K. Baicalin, a metabolite of baicalein with antiviral activity against dengue virus. Sci Rep. 2014;4:5452. doi: 10.1038/srep05452.

70. Shi H, Ren K, Lv B, Zhang W, Zhao Y, Tan RX, Li E. Baicalin from Scutellaria baicalensis blocks respiratory syncytial virus (RSV) infection and reduces inflammatory cell infiltration and lung injury in mice. Sci Rep. 2016;6:35851. doi: 10.1038/srep35851.

71. Jia Y, Xu R, Hu Y, Zhu T, Ma T, Wu H, Hu L. Anti-NDV activity of baicalin from a traditional Chinese medicine in vitro. J Vet Med Sci. 2016;78(5):819–824. doi: 10.1292/jvms.15-0572.

72. Li BQ, Fu T, Dongyan Y, Mikovits JA, Ruscetti FW, Wang JM. Flavonoid baicalin inhibits HIV-1 infection at the level of viral entry. Biochem Biophys Res Commun. 2000;276(2):534–538. doi: 10.1006/bbrc.2000.3485.

73. Huang H, Zhou W, Zhu H, Zhou P, Shi X. Baicalin benefits the anti-HBV therapy via inhibiting HBV viral RNAs. Toxicol Appl Pharmacol. 2017;323:36–43. doi: 10.1016/j.taap.2017.03.016.

74. Kong L, Li S, Liao Q, Zhang Y, Sun R, Zhu X, Zhang Q, Wang J, Wu X, Fang X, Zhu Y. Oleanolic acid and ursolic acid: novel hepatitis C virus antivirals that inhibit NS5B activity. Antiviral Res. 2013;98(1):44–53. doi: 10.1016/j.antiviral.2013.02.003.

75. Zhao CH, Xu J, Zhang YQ, Zhao LX, Feng B. Inhibition of human enterovirus 71 replication by pentacyclic triterpenes and their novel synthetic derivatives. Chem Pharm Bull (Tokyo) 2014;62(8):764–771. doi: 10.1248/cpb.c14-00088.

76. Zakay-Rones Z, Varsano N, Zlotnik M, Manor O, Regev L, Schlesinger M, Mumcuoglu M. Inhibition of several strains of influenza virus in vitro and reduction of symptoms by an elderberry extract (Sambucus nigra L.) during an outbreak of influenza B Panama. J Altern Complement Med. 1995;1(4):361–369. doi: 10.1089/acm.1995.1.361.

77. Krawitz C, Mraheil MA, Stein M, Imirzalioglu C, Domann E, Pleschka S, Hain T. Inhibitory activity of a standardized elderberry liquid extract against clinically relevant human respiratory bacterial pathogens and influenza A and B viruses. BMC Complement Altern Med. 2011;11:16. doi: 10.1186/1472-6882-11-16.

78. Zakay-Rones Z, Thom E, Wollan T, Wadstein J. Randomized study of the efficacy and safety of oral elderberry extract in the treatment of influenza A and B virus infections. J Int Med Res. 2004;32(2):132–140. doi: 10.1177/147323000403200205.

79. Qian J, Meng H, Xin L, Xia M, Shen H, Li G, Xie Y. Self-nanoemulsifying drug delivery systems of myricetin: formulation development, characterization, and in vitro and in vivo evaluation. Colloids Surf B Biointerfaces. 2017;160:101–109. doi: 10.1016/j.colsurfb.2017.09.020.

80. Yao Y, Xia M, Wang H, Li G, Shen H, Ji G, Meng Q, Xie Y. Preparation and evaluation of chitosan-based nanogels/gels for oral delivery of myricetin. Eur J Pharm Sci. 2016;91:144–153. doi: 10.1016/j.ejps.2016.06.014.

81. Tang XJ, Huang KM, Gui H, Wang JJ, Lu JT, Dai LJ, Zhang L, Wang G. Pluronic-based micelle encapsulation potentiates myricetin-induced cytotoxicity in human glioblastoma cells. Int J Nanomedicine. 2016;11:4991–5002. doi: 10.2147/IJN.S114302.

82. Hong C, Dang Y, Lin G, Yao Y, Li G, Ji G, Shen H, Xie Y. Effects of stabilizing agents on the development of myricetin nanosuspension and its characterization: an in vitro and in vivo evaluation. Int J Pharm. 2014;477(1-2):251–260. doi: 10.1016/j.ijpharm.2014.10.044.

83. Hong C, Xie Y, Yao Y, Li G, Yuan X, Shen H. A novel strategy for pharmaceutical cocrystal generation without knowledge of stoichiometric ratio: myricetin cocrystals and a ternary phase diagram. Pharm Res. 2015;32(1):47–60. doi: 10.1007/s11095-014-1443-y.

84. Chakraborty S, Basu S, Basak S. Effect of beta-cyclodextrin on the molecular properties of myricetin upon nano-encapsulation: insight from optical spectroscopy and quantum chemical studies. Carbohydr Polym. 2014;99:116–125. doi: 10.1016/j.carbpol.2013.08.008.

85. Kim BK, Cho AR, Park DJ. Enhancing oral bioavailability using preparations of apigenin-loaded W/O/W emulsions: in vitro and in vivo evaluations. Food Chem. 2016;206:85–91. doi: 10.1016/j.foodchem.2016.03.052.

86. Zhao X, Wang Z. A pH-sensitive microemulsion-filled gellan gum hydrogel encapsulated apigenin: Characterization and in vitro release kinetics. Colloids Surf B Biointerfaces. 2019;178:245–252. doi: 10.1016/j.colsurfb.2019.03.015.

87. Alshehri SM, Shakeel F, Ibrahim MA, Elzayat EM, Altamimi M, Mohsin K, Almeanazel OT, Alkholief M, Alshetaili A, Alsulays B, Alanazi FK, Alsarra IA. Dissolution and bioavailability improvement of bioactive apigenin using solid dispersions prepared by different techniques. Saudi Pharm J. 2019;27(2):264–273. doi: 10.1016/j.jsps.2018.11.008.

88. Ding SM, Zhang ZH, Song J, Cheng XD, Jiang J, Jia XB. Enhanced bioavailability of apigenin via preparation of a carbon nanopowder solid dispersion. Int J Nanomedicine. 2014;9:2327–2333. doi: 10.2147/IJN.S60938.

89. Zhang Z, Cui C, Wei F, Lv H. Improved solubility and oral bioavailability of apigenin via Soluplus/Pluronic F127 binary mixed micelles system. Drug Dev Ind Pharm. 2017;43(8):1276–1282. doi: 10.1080/03639045.2017.1313857.

90. Telange DR, Patil AT, Pethe AM, Fegade H, Anand S, Dave VS. Formulation and characterization of an apigenin-phospholipid phytosome (APLC) for improved solubility, in vivo bioavailability, and antioxidant potential. Eur J Pharm Sci. 2017;108:36–49. doi: 10.1016/j.ejps.2016.12.009.

91. Papay ZE, Kallai-Szabo N, Balogh E, Ludanyi K, Klebovich I, Antal I. Controlled release oral delivery of apigenin containing pellets with antioxidant activity. Curr Drug Deliv. 2017;14(1):145–154. doi: 10.2174/1567201813666160602193047.

92. Zhao L, Zhang L, Meng L, Wang J, Zhai G. Design and evaluation of a self-microemulsifying drug delivery system for apigenin. Drug Dev Ind Pharm. 2013;39(5):662–669. doi: 10.3109/03639045.2012.687378.

93. Wei Y, Guo J, Zheng X, Wu J, Zhou Y, Yu Y, Ye Y, Zhang L, Zhao L. Preparation, pharmacokinetics and biodistribution of baicalin-loaded liposomes. Int J Nanomedicine. 2014;9:3623–3630. doi: 10.2147/IJN.S66312.

94. Zhang H, Yang X, Zhao L, Jiao Y, Liu J, Zhai G. In vitro and in vivo study of Baicalin-loaded mixed micelles for oral delivery. Drug Deliv. 2016;23(6):1933–1939. doi: 10.3109/10717544.2015.1008705.

95. Zhang H, Zhao L, Chu L, Han X, Zhai G. Preparation, optimization, characterization and cytotoxicity in vitro of baicalin-loaded mixed micelles. J Colloid Interface Sci. 2014;434:40–47. doi: 10.1016/j.jcis.2014.07.045.

96. Liu X, Chen Y, Chen X, Su J, Huang C. Enhanced efficacy of baicalin-loaded TPGS polymeric micelles against periodontitis. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2019;101:387–395. doi: 10.1016/j.msec.2019.03.103.

97. Jakab G, Fulop V, Bozo T, Balogh E, Kellermayer M, Antal I. Optimization of quality attributes and atomic force microscopy imaging of reconstituted nanodroplets in baicalin loaded self-nanoemulsifying formulations. Pharmaceutics. 2018;10(4):E275. doi: 10.3390/pharmaceutics10040275.

98. Wu L, Bi Y, Wu H. Formulation optimization and the absorption mechanisms of nanoemulsion in improving baicalin oral exposure. Drug Dev Ind Pharm. 2018;44(2):266–275. doi: 10.1080/03639045.2017.1391831.

99. Li J, Jiang Q, Deng P, Chen Q, Yu M, Shang J, Li W. The formation of a host-guest inclusion complex system between beta-cyclodextrin and baicalin and its dissolution characteristics. J Pharm Pharmacol. 2017;69(6):663–674. doi: 10.1111/jphp.12708.

100. Cui L, Sune E, Song J, Wang J, Jia XB, Zhang ZH. Characterization and bioavailability study of baicalin-mesoporous carbon nanopowder solid dispersion. Pharmacogn Mag. 2016;12(48):326–332. doi: 10.4103/0973-1296.192199.

101. Liu Z, Zhao H, Shu L, Zhang Y, Okeke C, Zhang L, Li J, Li N. Preparation and evaluation of Baicalin-loaded cationic solid lipid nanoparticles conjugated with OX26 for improved delivery across the BBB. Drug Dev Ind Pharm. 2015;41(3):353–361. doi: 10.3109/03639045.2013.861478.

102. Shi-Ying J, Jin H, Shi-Xiao J, Qing-Yuan L, Jin-Xia B, Chen HG, Rui-Sheng L, Wei W, Hai-Long Y. Characterization and evaluation in vivo of baicalin-nanocrystals prepared by an ultrasonic-homogenization-fluid bed drying method. Chin J Nat Med. 2014;12(1):71–80. doi: 10.1016/S1875-5364(14)60012-1.

103. Zhang J, Lv H, Jiang K, Gao Y. Enhanced bioavailability after oral and pulmonary administration of baicalein nanocrystal. Int J Pharm. 2011;420(1):180–188. doi: 10.1016/j.ijpharm.2011.08.023.

104. Liu W, Tian R, Hu W, Jia Y, Jiang H, Zhang J, Zhang L. Preparation and evaluation of self-microemulsifying drug delivery system of baicalein. Fitoterapia. 2012;83(8):1532–1539. doi: 10.1016/j.fitote.2012.08.021.

105. Lai F, Franceschini I, Corrias F, Sala MC, Cilurzo F, Sinico C, Pini E. Maltodextrin fast dissolving films for quercetin nanocrystal delivery. A feasibility study. Carbohydr Polym. 2015;121:217–223. doi: 10.1016/j.carbpol.2014.11.070.

106. Aluani D, Tzankova V, Kondeva-Burdina M, Yordanov Y, Nikolova E, Odzhakov F, Apostolov A, Markova T, Yoncheva K. Capital IE, Cyrillic valuation of biocompatibility and antioxidant efficiency of chitosan-alginate nanoparticles loaded with quercetin. Int J Biol Macromol. 2017;103:771–782. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2017.05.062.

107. Anwer MK, Al-Mansoor MA, Jamil S, Al-Shdefat R, Ansari MN, Shakeel F. Development and evaluation of PLGA polymer based nanoparticles of quercetin. Int J Biol Macromol. 2016;92:213–219. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2016.07.002.

108. Bagad M, Khan ZA. Poly(n-butylcyanoacrylate) nanoparticles for oral delivery of quercetin: preparation, characterization, and pharmacokinetics and biodistribution studies in Wistar rats. Int J Nanomedicine. 2015;10:3921–3935. doi: 10.2147/IJN.S80706.

109. Barbosa AI, Costa Lima SA, Reis S. Application of pH-responsive fucoidan/chitosan nanoparticles to improve oral quercetin delivery. Molecules. 2019;24(2):E346. doi: 10.3390/molecules24020346.

110. Sedaghat Doost A, Kassozi V, Grootaert C, Claeys M, Dewettinck K, Van Camp J, Van der Meeren P. Self-assembly, functionality, and in-vitro properties of quercetin loaded nanoparticles based on shellac-almond gum biological macromolecules. Int J Biol Macromol. 2019;129:1024–1033. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2019.02.071.

111. Riva A, Ronchi M, Petrangolini G, Bosisio S, Allegrini P. Improved oral absorption of quercetin from quercetin phytosome(R), a new delivery system based on food grade lecithin. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2019;44(2):169–177. doi: 10.1007/s13318-018-0517-3.

112. Rodriguez EB, Almeda RA, Vidallon MLP, Reyes CT. Enhanced bioactivity and efficient delivery of quercetin through nanoliposomal encapsulation using rice bran phospholipids. J Sci Food Agric. 2019;99(4):1980–1989. doi: 10.1002/jsfa.9396.

113. Lu Z, Bu C, Hu W, Zhang H, Liu M, Lu M, Zhai G. Preparation and in vitro and in vivo evaluation of quercetin-loaded mixed micelles for oral delivery. Biosci Biotechnol Biochem. 2018;82(2):238–246. doi: 10.1080/09168451.2017.1419852.

114. Lv L, Liu C, Li Z, Song F, Li G, Huang X. Pharmacokinetics of quercetin-loaded methoxy poly(ethylene glycol)-b-poly(L-lactic acid) micelle after oral administration in rats. Biomed Res Int. 2017;2017:1750895. doi: 10.1155/2017/1750895.

115. Ahmad N, Ahmad R, Naqvi AA, Alam MA, Abdur Rub R, Ahmad FJ. Enhancement of quercetin oral bioavailability by self-nanoemulsifying drug delivery system and their quantification through ultra high performance liquid chromatography and mass spectrometry in cerebral ischemia. Drug Res (Stuttg) 2017;67(10):564–575. doi: 10.1055/s-0043-109564.

116. Tran TH, Guo Y, Song D, Bruno RS, Lu X. Quercetin-containing self-nanoemulsifying drug delivery system for improving oral bioavailability. J Pharm Sci. 2014;103(3):840–852. doi: 10.1002/jps.23858.

117. Hadrich G, Monteiro SO, Rodrigues MR, de Lima VR, Putaux JL, Bidone J, Teixeira HF, Muccillo-Baisch AL, Dora CL. Lipid-based nanocarrier for quercetin delivery: system characterization and molecular interactions studies. Drug Dev Ind Pharm. 2016;42(7):1165–1173. doi: 10.3109/03639045.2015.1118491.

118. Kumar P, Sharma G, Kumar R, Singh B, Malik R, Katare OP, Raza K. Promises of a biocompatible nanocarrier in improved brain delivery of quercetin: biochemical, pharmacokinetic and biodistribution evidences. Int J Pharm. 2016;515(1-2):307–314. doi: 10.1016/j.ijpharm.2016.10.024.

119. Hadrich G, Vaz GR, Maidana M, Kratz JM, Loch-Neckel G, Favarin DC, Rogerio Ade P, da Silva FM, Jr, Muccillo-Baisch AL, Dora CL. Anti-inflammatory effect and toxicology analysis of oral delivery quercetin nanosized emulsion in rats. Pharm Res. 2016;33(4):983–993. doi: 10.1007/s11095-015-1844-6.

120. Sun M, Gao Y, Pei Y, Guo C, Li H, Cao F, Yu A, Zhai G. Development of nanosuspension formulation for oral delivery of quercetin. J Biomed Nanotechnol. 2010;6(4):325–332. doi: 10.1166/jbn.2010.1133.

121. Zhou W, Tan X, Shan J, Liu T, Cai B, Di L. Effect of chito-oligosaccharide on the intestinal absorptions of phenylethanoid glycosides in Fructus Forsythiae extract. Phytomedicine. 2014;21(12):1549–1558. doi: 10.1016/j.phymed.2014.06.016.

122. Zhou W, Yin A, Shan J, Wang S, Cai B, Di L. Study on the rationality for antiviral activity of Flos Lonicerae japonicae-fructus Forsythiae herb chito-oligosaccharide via Integral Pharmacokinetics. Molecules. 2017;22(4):E654. doi: 10.3390/molecules22040654.

123. Sermkaew N, Ketjinda W, Boonme P, Phadoongsombut N, Wiwattanapatapee R. Liquid and solid self-microemulsifying drug delivery systems for improving the oral bioavailability of andrographolide from a crude extract of Andrographis paniculata. Eur J Pharm Sci. 2013;50(3-4):459–466. doi: 10.1016/j.ejps.2013.08.006.

124. Jiang Y, Wang F, Xu H, Liu H, Meng Q, Liu W. Development of andrographolide loaded PLGA microspheres: optimization, characterization and in vitro-in vivo correlation. Int J Pharm. 2014;475(1-2):475–484. doi: 10.1016/j.ijpharm.2014.09.016.

125. Qiao H, Chen L, Rui T, Wang J, Chen T, Fu T, Li J, Di L. Fabrication and in vitro/in vivo evaluation of amorphous andrographolide nanosuspensions stabilized by d-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate/sodium lauryl sulfate. Int J Nanomedicine. 2017;12:1033–1046. doi: 10.2147/IJN.S120887.

126. Xu J, Ma Y, Xie Y, Chen Y, Liu Y, Yue P, Yang M. Design and evaluation of novel solid self-nanodispersion delivery system for andrographolide. AAPS PharmSciTech. 2017;18(5):1572–1584. doi: 10.1208/s12249-016-0627-7.

127. Yang T, Sheng HH, Feng NP, Wei H, Wang ZT, Wang CH. Preparation of andrographolide-loaded solid lipid nanoparticles and their in vitro and in vivo evaluations: characteristics, release, absorption, transports, pharmacokinetics, and antihyperlipidemic activity. J Pharm Sci. 2013;102(12):4414–4425. doi: 10.1002/jps.23758.

128. Ren K, Zhang Z, Li Y, Liu J, Zhao D, Zhao Y, Gong T. Physicochemical characteristics and oral bioavailability of andrographolide complexed with hydroxypropyl-beta-cyclodextrin. Pharmazie. 2009;64(8):515–520.

129. Akbar MU, Zia KM, Nazir A, Iqbal J, Ejaz SA, Akash MSH. Pluronic-based mixed polymeric micelles enhance the therapeutic potential of curcumin. AAPS PharmSciTech. 2018;19(6):2719–2739. doi: 10.1208/s12249-018-1098-9.

130. Duan Y, Zhang B, Chu L, Tong HH, Liu W, Zhai G. Evaluation in vitro and in vivo of curcumin-loaded mPEG-PLA/TPGS mixed micelles for oral administration. Colloids Surf B Biointerfaces. 2016;141:345–354. doi: 10.1016/j.colsurfb.2016.01.017.

131. Ramalingam P, Ko YT. Enhanced oral delivery of curcumin from N-trimethyl chitosan surface-modified solid lipid nanoparticles: pharmacokinetic and brain distribution evaluations. Pharm Res. 2015;32(2):389–402. doi: 10.1007/s11095-014-1469-1.

132. Sorasitthiyanukarn FN, Ratnatilaka Na Bhuket P, Muangnoi C, Rojsitthisak P, Rojsitthisak P. Chitosan/alginate nanoparticles as a promising carrier of novel curcumin diethyl diglutarate. Int J Biol Macromol. 2019;131:1125–1136. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2019.03.120.

133. Hou Y, Wang H, Zhang F, Sun F, Xin M, Li M, Li J, Wu X. Novel self-nanomicellizing solid dispersion based on rebaudioside A: a potential nanoplatform for oral delivery of curcumin. Int J Nanomedicine. 2019;14:557–571. doi: 10.2147/IJN.S191337.

134. Wang R, Han J, Jiang A, Huang R, Fu T, Wang L, Zheng Q, Li W, Li J. Involvement of metabolism-permeability in enhancing the oral bioavailability of curcumin in excipient-free solid dispersions co-formed with piperine. Int J Pharm. 2019;561:9–18. doi: 10.1016/j.ijpharm.2019.02.027.

135. Nazari-Vanani R, Moezi L, Heli H. In vivo evaluation of a self-nanoemulsifying drug delivery system for curcumin. Biomed Pharmacother. 2017;88:715–720. doi: 10.1016/j.biopha.2017.01.102.

136. Jaisamut P, Wiwattanawongsa K, Graidist P, Sangsen Y, Wiwattanapatapee R. Enhanced oral bioavailability of curcumin using a supersaturatable self-microemulsifying system incorporating a hydrophilic polymer; in vitro and in vivo investigations. AAPS PharmSciTech. 2018;19(2):730–740. doi: 10.1208/s12249-017-0857-3.

137. Tian C, Asghar S, Wu Y, Chen Z, Jin X, Yin L, Huang L, Ping Q, Xiao Y. Improving intestinal absorption and oral bioavailability of curcumin via taurocholic acid-modified nanostructured lipid carriers. Int J Nanomedicine. 2017;12:7897–7911. doi: 10.2147/IJN.S145988.

138. Kheiri Manjili H, Ghasemi P, Malvandi H, Mousavi MS, Attari E, Danafar H. Pharmacokinetics and in vivo delivery of curcumin by copolymeric mPEG-PCL micelles. Eur J Pharm Biopharm. 2017;116:17–30. doi: 10.1016/j.ejpb.2016.10.003.

139. Aqil F, Munagala R, Jeyabalan J, Agrawal AK, Gupta R. Exosomes for the enhanced tissue bioavailability and efficacy of curcumin. AAPS J. 2017;19(6):1691–1702. doi: 10.1208/s12248-017-0154-9.

140. Khan AW, Kotta S, Ansari SH, Sharma RK, Ali J. Self-nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS) of the poorly water-soluble grapefruit flavonoid Naringenin: design, characterization, in vitro and in vivo evaluation. Drug Deliv. 2015;22(4):552–561. doi: 10.3109/10717544.2013.878003.

141. Khan AW, Kotta S, Ansari SH, Sharma RK, Ali J. Enhanced dissolution and bioavailability of grapefruit flavonoid Naringenin by solid dispersion utilizing fourth generation carrier. Drug Dev Ind Pharm. 2015;41(5):772–779. doi: 10.3109/03639045.2014.902466.

142. Chaurasia S, Patel RR, Vure P, Mishra B. Potential of cationic-polymeric nanoparticles for oral delivery of naringenin: in vitro and in vivo investigations. J Pharm Sci. 2018;107(2):706–716. doi: 10.1016/j.xphs.2017.10.006.

143. Ji P, Yu T, Liu Y, Jiang J, Xu J, Zhao Y, Hao Y, Qiu Y, Zhao W, Wu C. Naringenin-loaded solid lipid nanoparticles: preparation, controlled delivery, cellular uptake, and pulmonary pharmacokinetics. Drug Des Devel Ther. 2016;10:911–925. doi: 10.2147/DDDT.S97738.

144. Wang Y, Wang S, Firempong CK, Zhang H, Wang M, Zhang Y, Zhu Y, Yu J, Xu X. Enhanced solubility and bioavailability of naringenin via liposomal nanoformulation: preparation and in vitro and in vivo evaluations. AAPS PharmSciTech. 2017;18(3):586–594. doi: 10.1208/s12249-016-0537-8.

145. Gera S, Talluri S, Rangaraj N, Sampathi S. Formulation and evaluation of naringenin nanosuspensions for bioavailability enhancement. AAPS PharmSciTech. 2017;18(8):3151–3162. doi: 10.1208/s12249-017-0790-5.

146. Singh MK, Pooja D, Ravuri HG, Gunukula A, Kulhari H, Sistla R. Fabrication of surfactant-stabilized nanosuspension of naringenin to surpass its poor physiochemical properties and low oral bioavailability. Phytomedicine. 2018;40:48–54. doi: 10.1016/j.phymed.2017.12.021.

147. Shulman M, Cohen M, Soto-Gutierrez A, Yagi H, Wang H, Goldwasser J, Lee-Parsons CW, Benny-Ratsaby O, Yarmush ML, Nahmias Y. Enhancement of naringenin bioavailability by complexation with hydroxypropyl-beta-cyclodextrin. [corrected] PLoS One. 2011;6(4):e18033. doi: 10.1371/journal.pone.0018033.

148. Xu C, Tang Y, Hu W, Tian R, Jia Y, Deng P, Zhang L. Investigation of inclusion complex of honokiol with sulfobutyl ether-beta-cyclodextrin. Carbohydr Polym. 2014;113:9–15. doi: 10.1016/j.carbpol.2014.06.059.

149. Qiu N, Cai LL, Xie D, Wang G, Wu W, Zhang Y, Song H, Yin H, Chen L. Synthesis, structural and in vitro studies of well-dispersed monomethoxy-poly(ethylene glycol)-honokiol conjugate micelles. Biomed Mater. 2010;5(6):065006. doi: 10.1088/1748-6041/5/6/065006.

150. Gou M, Zheng L, Peng X, Men K, Zheng X, Zeng S, Guo G, Luo F, Zhao X, Chen L, Wei Y, Qian Z. Poly(epsilon-caprolactone)-poly(ethylene glycol)-poly(epsilon-caprolactone) (PCL-PEG-PCL) nanoparticles for honokiol delivery in vitro. Int J Pharm. 2009;375(1-2):170–176. doi: 10.1016/j.ijpharm.2009.04.007.

151. Yang R, Huang X, Dou J, Zhai G, Su L. Self-microemulsifying drug delivery system for improved oral bioavailability of oleanolic acid: design and evaluation. Int J Nanomedicine. 2013;8:2917–2926. doi: 10.2147/IJN.S47510.

152. Xia X, Liu H, Lv H, Zhang J, Zhou J, Zhao Z. Preparation, characterization, and in vitro/vivo studies of oleanolic acid-loaded lactoferrin nanoparticles. Drug Des Devel Ther. 2017;11:1417–1427. doi: 10.2147/DDDT.S133997.

153. Li W, Das S, Ng KY, Heng PW. Formulation, biological and pharmacokinetic studies of sucrose ester-stabilized nanosuspensions of oleanolic Acid. Pharm Res. 2011;28(8):2020–2033. doi: 10.1007/s11095-011-0428-3.

154. Li W, Ng KY, Heng PW. Development and evaluation of optimized sucrose ester stabilized oleanolic acid nanosuspensions prepared by wet ball milling with design of experiments. Biol Pharm Bull. 2014;37(6):926–937. doi: 10.1248/bpb.b13-00864.

155. Xi J, Chang Q, Chan CK, Meng ZY, Wang GN, Sun JB, Wang YT, Tong HH, Zheng Y. Formulation development and bioavailability evaluation of a self-nanoemulsified drug delivery system of oleanolic acid. AAPS PharmSciTech. 2009;10(1):172–182. doi: 10.1208/s12249-009-9190-9.

156. Tian C, Asghar S, Wu Y, Kambere Amerigos D, Chen Z, Zhang M, Yin L, Huang L, Ping Q, Xiao Y. N-acetyl-L-cysteine functionalized nanostructured lipid carrier for improving oral bioavailability of curcumin: preparation, in vitro and in vivo evaluations. Drug Deliv. 2017;24(1):1605–1616. doi: 10.1080/10717544.2017.1391890.

157. Pouton CW, Porter CJ. Formulation of lipid-based delivery systems for oral administration: materials, methods and strategies. Adv Drug Deliv Rev. 2008;60(6):625–637. doi: 10.1016/j.addr.2007.10.010.

158. McClements DJ (2018) Advances in nanoparticle and microparticle delivery systems for increasing the dispersibility, stability, and bioactivity of phytochemicals. Biotechnol Adv. 10.1016/j.biotechadv.2018.08.004.

159. Patel V, Lalani R, Bardoliwala D, Ghosh S, Misra A. Lipid-based oral formulation strategies for lipophilic drugs. AAPS PharmSciTech. 2018;19(8):3609–3630. doi: 10.1208/s12249-018-1188-8.

160. Dahan A, Hoffman A. The effect of different lipid based formulations on the oral absorption of lipophilic drugs: the ability of in vitro lipolysis and consecutive ex vivo intestinal permeability data to predict in vivo bioavailability in rats. Eur J Pharm Biopharm. 2007;67(1):96–105. doi: 10.1016/j.ejpb.2007.01.017.

161. Dahan A, Hoffman A. Rationalizing the selection of oral lipid based drug delivery systems by an in vitro dynamic lipolysis model for improved oral bioavailability of poorly water soluble drugs. J Control Release. 2008;129(1):1–10. doi: 10.1016/j.jconrel.2008.03.021.

162. Beig A, Agbaria R, Dahan A. The use of captisol (SBE7-beta-CD) in oral solubility-enabling formulations: comparison to HPbetaCD and the solubility-permeability interplay. Eur J Pharm Sci. 2015;77:73–78. doi: 10.1016/j.ejps.2015.05.024.

163. Beig A, Miller JM, Dahan A. The interaction of nifedipine with selected cyclodextrins and the subsequent solubility-permeability trade-off. Eur J Pharm Biopharm. 2013;85(3 Pt B):1293–1299. doi: 10.1016/j.ejpb.2013.05.018.

164. Miller JM, Dahan A. Predicting the solubility-permeability interplay when using cyclodextrins in solubility-enabling formulations: model validation. Int J Pharm. 2012;430(1-2):388–391. doi: 10.1016/j.ijpharm.2012.03.017.

165. Amidon GE, Higuchi WI, Ho NF. Theoretical and experimental studies of transport of micelle-solubilized solutes. J Pharm Sci. 1982;71(1):77–84. doi: 10.1002/jps.2600710120.

166. Beig A, Miller JM, Lindley D, Dahan A. Striking the optimal solubility-permeability balance in oral formulation development for lipophilic drugs: maximizing Carbamazepine blood levels. Mol Pharm. 2017;14(1):319–327. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.6b00967.

167. Fine-Shamir N, Dahan A. Methacrylate-copolymer Eudragit EPO as a solubility-enabling excipient for anionic drugs: investigation of drug solubility, intestinal permeability, and their interplay. Mol Pharm. 2019;16(7):2884–2891. doi: 10.1021/acs.molpharmaceut.9b00057.

168. Beig A, Lindley D, Miller JM, Agbaria R, Dahan A. Hydrotropic solubilization of lipophilic drugs for oral delivery: the effects of urea and nicotinamide on carbamazepine solubility-permeability interplay. Front Pharmacol. 2016;7:379. doi: 10.3389/fphar.2016.00379.

169. Dahan A, Beig A, Lindley D, Miller JM. The solubility-permeability interplay and oral drug formulation design: two heads are better than one. Adv Drug Deliv Rev. 2016;101:99–107. doi: 10.1016/j.addr.2016.04.018.

 

SUMBER:

Shimon Ben-Shabat, Ludmila Yarmolinsky, Daniel Porat, and Arik Dahan.  2020. Antiviral effect of phytochemicals from medicinal plants: Applications and drug delivery strategies. Drug Delivery and Translational Research 10:354-367.