Rahasia tersembunyi telomerase enzim keabadian

Bisakah kita tetap awet muda, atau bahkan merebut kembali pemuda yang hilang ?

Penelitian baru-baru ini menemukan langkah penting dalam siklus katalitik enzim telomerase. Siklus katalitik ini menentukan kemampuan enzim telomerase manusia untuk mensintesis DNA. Penelitian dari laboratorium Profesor Julian Chen di School of Molecular Sciences di Arizona State University baru-baru ini menemukan fase penting dalam siklus katalitik enzim telomerase. Siklus katalitik ini menentukan kemampuan enzim telomerase manusia untuk mensintesis "pengulangan" DNA (segmen DNA spesifik dari enam nukleotida) pada ujung kromosom, dan dengan demikian memberikan keabadian dalam sel. Memahami mekanisme yang mendasari aksi telomerase terdapat peluang cara baru menuju terapi anti penuaan yang efektif.

Sel-sel manusia yang khas adalah fana dan tidak dapat selamanya memperbarui diri. Seperti yang ditunjukkan oleh Leonard Hayflick setengah abad yang lalu, sel manusia memiliki umur replikasi terbatas. Sel yang lebih tua mencapai batas kematian lebih cepat daripada sel yang lebih muda. "Batas kematian" dari masa hidup sel ini berhubungan langsung dengan jumlah pengulangan DNA unik yang ditemukan di ujung kromosom pembawa materi genetik. Pengulangan DNA ini adalah bagian dari struktur penutup pelindung, disebut "telomer," yang melindungi ujung-ujung kromosom dari penyusunan ulang DNA yang mengganggu kestabilan genom.

Setiap kali sel membelah, DNA telomer menyusut (memendek) dan akhirnya akan gagal mengamankan ujung kromosom. Pengurangan panjang telomer yang terus-menerus ini berfungsi sebagai "jam molekuler" yang menghitung mundur hingga akhir pertumbuhan sel. Berkurangnya kemampuan sel untuk tumbuh sangat terkait dengan proses penuaan, dengan berkurangnya jumlah sel berkontribusi langsung kelemahan, penyakit dan kegagalan organ.

*Membuat awet muda di tingkat molekuler*

Menangkal proses penyusutan telomer adalah enzim yang bernama telomerase. Enzim ini secara unik memegang kunci untuk menunda atau bahkan merubah proses penuaan sel. Telomerase mengimbangi penuaan seluler dengan memperpanjang telomer, menambahkan kembali pengulangan DNA yang hilang untuk menambah waktu pada penghitungan "jam molekuler", secara efektif memperpanjang umur sel. Telomerase memperpanjang telomer dengan berulang kali mensintesis pengulangan DNA yang sangat pendek dari enam nukleotida - blok pembangun DNA - dengan urutan "GGTTAG" ke ujung kromosom dari templat RNA yang terletak di dalam enzim itu sendiri. Namun, aktivitas enzim telomerase tidak cukup untuk sepenuhnya mengembalikan pengulangan DNA telomer yang hilang, atau untuk menghentikan penuaan sel.

Penyusutan bertahap dari telomer berpengaruh negatif pada kapasitas replikasi sel induk manusia dewasa, sel-sel yang mengembalikan jaringan yang rusak dan / atau mengisi kembali organ yang menua dalam tubuh kita. Aktivitas telomerase dalam sel induk dewasa hanya memperlambat hitungan mundur "jam molekuler" dan tidak sepenuhnya mengabadikan sel-sel ini. Oleh karena itu, sel-sel induk dewasa menjadi lemah pada individu yang berusia lanjut karena pemendekan panjang telomer yang menghasilkan peningkatan waktu penyembuhan dan degradasi jaringan organ dari jumlah sel yang tidak memadai.

*Memanfaatkan potensi telomerase*

Memahami pengaturan dan batasan enzim telomerase akan menjanjikan untuk dapat merubah pemendekan telomer dan penuaan sel yang mungkin berpotensi untuk memperpanjang harapan hidup manusia dan meningkatkan kesehatan dan kesejahteraan individu lansia. Penelitian dari laboratorium Chen dan rekan-rekannya, Yinnan Chen, Joshua Podlevsky dan Dhenugen Logeswaran, baru-baru ini menemukan fase penting dalam siklus katalitik telomerase yang membatasi kemampuan telomerase untuk mensintesis pengulangan DNA telomerik ke ujung kromosom.

"Telomerase memiliki sistem pengereman bawaan untuk memastikan sintesis yang tepat dari pengulangan DNA telomer yang benar. Namun rem yang menjaga keamanan ini juga membatasi keseluruhan aktivitas enzim telomerase," kata Profesor Chen. "Menemukan cara untuk melepaskan rem pada enzim telomerase memiliki potensi untuk mengembalikan panjang telomere sel induk dewasa yang hilang dan bahkan membalikkan penuaan sel itu sendiri."

Rem intrinsik telomerase ini mengacu pada sinyal jeda, dikodekan dalam template RNA dari telomerase itu sendiri, agar enzim menghentikan sintesis DNA pada akhir urutan 'GGTTAG'. Ketika telomerase memulai kembali sintesis DNA untuk pengulangan DNA berikutnya, sinyal jeda ini masih aktif dan membatasi sintesis DNA. Selain itu, munculnya penemuan dari sistem pengereman ini akhirnya memecahkan misteri yang telah berlangsung beberapa dekade tentang mengapa satu nukleotida spesifik merangsang aktivitas telomerase. Dengan secara khusus menargetkan sinyal jeda yang mencegah memulai kembali sintesis pengulangan DNA, fungsi enzimatik telomerase dapat ditingkatkan untuk mencegah pengurangan panjang telomer yang lebih baik, dengan potensi untuk meremajakan sel-sel induk dewasa manusia yang menua.

Penyakit manusia yang termasuk dyskeratosis congenita, anemia aplastik, dan fibrosis paru idiopatik telah dikaitkan secara genetik dengan mutasi yang secara negatif mempengaruhi aktivitas telomerase dan / atau mempercepat hilangnya panjang telomer. Pemendekan telomer yang dipercepat ini sangat mirip dengan penuaan dini dengan meningkatnya kerusakan organ dan masa hidup pasien yang lebih pendek dari populasi sel yang secara kritis tidak mencukupi. Meningkatkan aktivitas telomerase adalah cara yang tampaknya paling menjanjikan untuk mengobati penyakit ini.

Sementara peningkatan aktivitas telomerase dapat membuat awet muda sel-sel dan menyembuhkan penyakit seperti penuaan dini. Sama seperti sel-sel induk muda menggunakan telomerase untuk mengimbangi kehilangan panjang telomer, sel kanker menggunakan telomerase untuk mempertahankan pertumbuhan menyimpang dan destruktif mereka. Menambah dan mengatur fungsi telomerase harus dilakukan dengan presisi, berjalan di jalur yang sempit antara peremajaan sel dan peningkatan risiko untuk perkembangan kanker.

Berbeda dari sel induk manusia, sel somatik merupakan bagian terbesar dari sel dalam tubuh manusia dan tidak memiliki aktivitas telomerase. Kekurangan telomerase sel somatik manusia mengurangi risiko perkembangan kanker, karena telomerase memicu pertumbuhan sel kanker yang tidak terkendali. Oleh karena itu, obat yang meningkatkan aktivitas telomerase tanpa pandang bulu pada semua jenis sel tidak diinginkan.

Menuju tujuan meningkatkan aktivitas telomerase secara tepat secara selektif dalam sel induk dewasa, penemuan ini mengungkapkan fase penting dalam siklus katalitik telomerase sebagai target obat baru yang penting. Obat-obatan molekul kecil dapat disaring atau dirancang untuk meningkatkan aktivitas telomerase secara eksklusif di dalam sel induk untuk pengobatan penyakit serta terapi anti-penuaan tanpa meningkatkan risiko kanker.

Sumber Cerita:

Materi yang disediakan oleh Arizona State University

Referensi Jurnal:

Chen, Y., J. Podlevsky, D. Logeswaran dan J.J.-L. Chen. The step of combining a single nucleotide limits the activity of adding repeat human telomerase. EMBO, 2018 DOI: 10.15252 / emboj.201797953