RSS Feed (xml)
RINGKASAN
Penyakit mulut dan kuku (PMK) adalah salah satu penyakit ternak yang paling penting secara ekonomi di seluruh dunia. Setelah fase klinis PMK, sebagian besar ruminansia tetap terinfeksi secara persisten untuk waktu yang lama. Meskipun kepunahan status pembawa ini terjadi terus menerus pada tingkat hewan dan populasi, studi sangat bervariasi dalam perkiraan durasi infeksi persisten. Ada kebutuhan untuk model statistik yang kuat untuk menangkap dinamika infeksi persisten demi memandu pengendalian PMK dan kebijakan perdagangan.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengembangkan dan menilai model statistik untuk menggambarkan kepunahan infeksi persisten virus PMK menggunakan data dari studi longitudinal primer pada sapi yang terinfeksi secara alami dan kerbau Asia di Vietnam dan India. Secara khusus, model waktu kegagalan yang dipercepat (accelerated failure time/AFT) dan model campuran linier umum (generalized linear mixed model/GLMM) dikembangkan untuk memprediksi kemungkinan infeksi persisten pada hewan seropositif dan pembawa (carrier) yang diidentifikasi pada tingkat hewan individu pada titik waktu berurutan setelah wabah. Studi utama dianalisis berdasarkan negara dan digabungkan menggunakan pendekatan meta-analisis data individu-peserta. Model memperkirakan tren serupa dalam durasi infeksi persisten untuk kelompok studi/spesies yang termasuk dalam analisis, namun signifikansi tren berbeda di antara model.
Probabilitas keseluruhan infeksi persisten serupa seperti yang diprediksi oleh model AFT dan GLMM: 6 bulan: 99% (AFT) / 80% (GLMM), 12 bulan: 51% (AFT) / 32% (GLMM), 18 bulan: 6% (AFT) / 5% (GLMM), 24 bulan: 0,8% (AFT) /0,6% (GLMM).
Model-model ini yang menggunakan kumpulan data yang beragam dan kuat memprediksi probabilitas persistensi yang lebih tinggi daripada yang diterbitkan sebelumnya, menunjukkan daya tahan pembawa (carrier) yang lebih besar setelah wabah. Studi ini menunjukkan kegunaan model statistik untuk menyelidiki dinamika infeksi persisten dan pentingnya kumpulan data besar, yang dapat dicapai dengan menggabungkan data dari beberapa studi kecil dalam meta-analisis. Hasil penelitian ini meningkatkan pengetahuan terkini tentang status pembawa (carrier) virus PMK dan dapat menginformasikan keputusan kebijakan mengenai infeksi persisten virus PMK.
INTRODUKSI
Virus penyakit mulut dan kuku (virus PMK; Aphthovirus, Picornaviridae) adalah agen penyebab penyakit mulut dan kuku (PMK), salah satu penyakit ternak yang paling penting secara ekonomi di seluruh dunia. PMK klasik ditandai dengan demam, kehilangan nafsu makan, dan pembentukan vesikel yang khas pada kaki, ambing, dan rongga mulut (1, 2). Meskipun mortalitas biasanya rendah, morbiditas yang tinggi memiliki dampak ekonomi yang penting karena penurunan produksi, praktik karantina wilayah, dan pembatasan perdagangan (3, 4). Adanya infeksi persisten asimtomatik yang berkepanjangan (carrier state) pada ruminansia memiliki implikasi praktis di daerah endemik PMK yang berbeda dari praktik manajemen di wilayah yang berusaha untuk mendapatkan kembali status bebas PMK setelah wabah (5). Praktik yang tepat untuk manajemen operator belum ditetapkan dalam kedua konteks.
Setelah infeksi akut, sebagian besar ruminansia yang terinfeksi menjadi terinfeksi terus-menerus, yang secara tradisional didefinisikan dengan deteksi virus PMK dalam cairan orofaringeal (oropharyngeal fluid/OPF) 28 hari atau lebih setelah infeksi (6, 7). Namun, penelitian yang lebih baru menunjukkan bahwa hewan yang terinfeksi terus-menerus dapat diidentifikasi sedini 10 hari pasca infeksi (8). Vaksinasi dengan strain virus homolog melindungi terhadap penyakit klinis, tetapi tidak mencegah infeksi subklinis atau persisten (8-10). Virus bertahan di epitel nasofaring (8, 11) atau jaringan limfoid terkait (12) sapi dan kerbau. Penularan dari sapi yang terinfeksi persisten ke hewan naif melalui kontak langsung belum terbukti (10, 13, 14), namun pengendapan cairan orofaringeal dari sapi yang terinfeksi persisten ke dalam nasofaring sapi naif telah terbukti menyebabkan penyakit (15).
Penularan melalui kontak langsung dalam fase persisten hanya terbukti terjadi dari kerbau Cape Afrika (Syncerus caffer) (16, 17), dan peran hewan yang terinfeksi secara persisten dalam epidemiologi virus PMK masih belum jelas. Namun, kekhawatiran atas potensi risiko penularan dari hewan yang terinfeksi terus-menerus telah mendorong pihak berwenang untuk menerapkan pembatasan perdagangan hewan dan produk hewan untuk waktu yang lama setelah wabah PMK dan dari daerah endemik PMK (18).
Virus PMK dilaporkan bertahan hingga 2 tahun pada sapi (14, 19, 20), 5-12 bulan pada domba dan kambing (21), dan hingga 5 tahun pada kerbau Afrika (22). Namun, virus dibersihkan dari pembawa pada waktu yang bervariasi dengan mekanisme yang telah dijelaskan (23, 24). Tingkat penurunan proporsi hewan yang terinfeksi terus-menerus telah dilaporkan sebagai 0,03–0,11 per bulan (13, 14, 19). Sebuah meta-analisis studi eksperimental melaporkan bahwa sebagian besar ternak yang terinfeksi membersihkan infeksi dalam waktu 6 bulan (13); namun studi lapangan baru-baru ini menunjukkan bahwa sekitar setengah dari sapi yang terinfeksi tetap terinfeksi secara persisten 12 bulan setelah infeksi (19), dan beberapa sapi mempertahankan infeksi persisten selama lebih dari 24 bulan (14). Variabilitas antara studi yang berbeda dan pendekatan analitis menghambat pengembangan langkah-langkah pengendalian yang efektif untuk menjelaskan infeksi persisten virus PMK. Yang paling penting ada kebutuhan untuk metode yang kuat untuk menggambarkan dan memprediksi durasi infeksi persisten pada tingkat individu dan populasi.
Studi lapangan longitudinal terbaru telah menggunakan analisis kelangsungan hidup untuk menggambarkan dinamika kepunahan infeksi persisten pada sapi di bawah kondisi endemik alami (14, 19). Studi-studi ini menunjukkan pembersihan infeksi secara bertahap dari waktu ke waktu di tingkat populasi; namun, mereka tidak memprediksi kemungkinan infeksi persisten pada titik waktu tertentu dalam populasi penelitian. Pendekatan analitis baru-baru ini mengusulkan mendefinisikan kepunahan infeksi persisten berdasarkan fungsi probabilitas untuk lebih mencerminkan keadaan dinamis dari infeksi persisten (25).
Para penulis ini menggunakan data cross-sectional untuk mengembangkan model statistik untuk memperkirakan kemungkinan infeksi persisten berdasarkan usia hewan, apakah hewan tersebut memiliki antibodi terhadap virus PMK, dan waktu sejak wabah terbaru dalam kawanan. Pendekatan untuk memprediksi kemungkinan keberadaan hewan yang terinfeksi terus-menerus dalam kawanan pada waktu yang ditentukan setelah wabah mungkin bermanfaat untuk mengembangkan kebijakan pengendalian PMK. Namun, kemungkinan yang sangat rendah (0,7%) dari infeksi persisten pada semua hewan lebih dari 12 bulan setelah wabah yang dilaporkan dalam penelitian tersebut tidak konsisten dengan data dari studi lapangan longitudinal terbaru pada hewan yang terinfeksi virus PMK (14, 19).
Studi longitudinal menawarkan keuntungan dari pengamatan langsung dinamika infeksi persisten pada individu dari waktu ke waktu. Kerugian dari studi longitudinal adalah bahwa mereka sangat padat karya, memakan waktu, mahal, dan secara logistik menantang di bawah kondisi lapangan di daerah endemik. Sebaliknya, studi cross-sectional seringkali memiliki ukuran sampel yang lebih besar dan dapat diselesaikan lebih cepat dan ekonomis daripada studi longitudinal. Namun, tidak jelas apakah data cross-sectional sesuai untuk pemodelan dinamika infeksi persisten. Atau, meta-analisis dapat digunakan untuk mengurangi beberapa tantangan ukuran sampel kecil dengan menggabungkan data di beberapa studi longitudinal (26). Pendekatan meta-analisis yang menggabungkan data dari berbagai penelitian memiliki keuntungan tambahan dalam menggabungkan kondisi lapangan yang beragam (strain virus, faktor inang, peternakan, faktor lingkungan) ke dalam keluaran yang lebih holistik.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menilai kegunaan dari dua model statistik yang berbeda untuk memprediksi kemungkinan infeksi virus PMK persisten pasca-wabah pada tingkat hewan individu, dan untuk membandingkan metode analisis yang berbeda untuk menilai kepunahan status pembawa. Studi saat ini menggabungkan dan menganalisis tiga studi longitudinal utama infeksi persisten virus PMK di Vietnam dan India menggunakan model campuran linier umum dan model waktu kegagalan yang dipercepat untuk memprediksi kemungkinan infeksi persisten pada sapi dan kerbau Asia (Bubalus bubalis) pada berbagai waktu setelah wabah PMK. Selain itu, data dari ketiga penelitian digabungkan menggunakan pendekatan meta-analisis data peserta individu (26) untuk menilai lebih lanjut dinamika infeksi persisten di tiga populasi penelitian. Hasil penelitian ini akan membantu menginformasikan upaya pengawasan dan pengendalian PMK di Vietnam, India, dan negara-negara endemis PMK lainnya serta negara-negara bebas PMK, dan akan membantu menginformasikan keputusan kebijakan mengenai infeksi persisten PMK.
METODE
Agar memenuhi syarat untuk dimasukkan dalam analisis ini, penelitian harus dilakukan setelah wabah alami di negara endemik PMK, sampel OPF harus dikumpulkan dari individu hewan yang sama setidaknya dua kali, dan pengambilan sampel harus dilakukan 28 hari atau lebih setelahnya. kejadian luar biasa. Selain itu, data mentah harus tersedia untuk setiap hewan. Tiga penelitian dari laboratorium kami memenuhi kriteria inklusi—satu di Vietnam dan dua di India. Kumpulan data utama yang tergabung dalam analisis di sini berasal dalam lingkup proyek jangka panjang dan memanjang pada PMK endemik di India dan Vietnam antara 2010 dan 2015 (14, 19, 27-29). Studi yang disertakan dijelaskan di bawah ini. Untuk penelitian saat ini, infeksi persisten didefinisikan sebagai deteksi RNA virus PMK di OPF.
Persetujuan Etika
Pekerjaan yang dijelaskan di sini dilakukan oleh staf federal Departemen Kesehatan Hewan, Kementerian Pertanian, dan Pembangunan Pedesaan, Pemerintah Vietnam atau Direktorat Penyakit Mulut dan Kuku, Dewan Penelitian Pertanian India, Kementerian Pertanian, Pemerintah India. Pekerjaan terjadi dan hewan dipelihara di dalam fasilitas yang dimiliki, dipelihara, atau diawasi oleh divisi pemerintah federal ini; dengan demikian, tidak ada izin atau persetujuan yang diperlukan. Semua kasus yang dijelaskan di sini terjadi secara spontan pada sapi atau kerbau domestik tanpa eksperimen, inokulasi, atau perawatan hewan hidup.
Deskripsi Studi di Vietnam
Sapi dan kerbau Asia diambil sampelnya sebagai bagian dari studi surveilans yang ditargetkan di daerah dengan riwayat wabah PMK baru-baru ini di provinsi Long An dan Son La di Vietnam seperti yang dijelaskan sebelumnya (27, 29). Secara singkat, sampel serum dikumpulkan pada Maret 2012, dan selanjutnya sampel cairan orofaring (OPF) dikumpulkan menggunakan cangkir probang (30) dari 323 hewan yang seropositif untuk antibodi anti-NSP virus PMK menggunakan kit ELISA 3ABC (PrioCheckR, Prionics, Belanda). Sampel OPF dikumpulkan setiap 1-2 bulan antara April-Oktober 2012 hingga 4 sampel per hewan (Gambar 1).
Sampel OPF dianalisis dengan real-time reverse transcription PCR (rRT-PCR) yang menargetkan wilayah 3D genom virus PMK seperti yang dijelaskan sebelumnya (31). Secara singkat, RNA diekstraksi menggunakan MagMax Viral RNA Isolation Kit (Ambion), dan RNA yang diekstraksi menjadi objek rRT-PCR menggunakan probe (32) dan primer (33) yang dijelaskan sebelumnya. Seperti dilaporkan sebelumnya, 10,8% hewan seropositif adalah pembawa, berdasarkan deteksi RNA virus PMK di OPF, dan sapi potong lebih mungkin menjadi pembawa daripada kerbau atau sapi perah (27). Sebuah subset dari 155 sapi dan 49 kerbau dari 93 peternakan yang pemiliknya melaporkan riwayat PMK klinis hewan (ya atau tidak) dianalisis dalam kajian ini. Status vaksinasi dilaporkan untuk ~70% hewan, mayoritas (97%) di antaranya telah divaksinasi sebelumnya. Namun, tanggal vaksinasi tidak tersedia untuk sebagian besar hewan, dan efek vaksinasi pada durasi infeksi persisten tidak dapat dievaluasi dalam kajian ini.
GAMBAR 1. Deteksi RNA virus PMK pada cairan orofaring dengan rRT-PCR. Data disajikan dari dua penelitian di India dan satu di Vietnam, dan termasuk sampel dari sapi dan kerbau Asia. (A) Setiap baris mewakili satu hewan dan pengelompokan baris diwarnai menurut kelompok studi/spesies. Kelompok studi/spesies diberi label di sebelah kanan gambar dan diwarnai sesuai dengan studi/spesies pada tabel di (B). Kolom mewakili waktu pengambilan sampel (bulan setelah wabah), dan sampel diwakili oleh batang merah (positif) dan biru (negatif). (B) Ringkasan data disediakan dalam tabel.
Deskripsi Studi di India
Sapi dan kerbau Asia diambil sampelnya setelah dua wabah independen di peternakan sapi perah besar di India seperti yang dijelaskan sebelumnya (19, 28, 34). Meskipun ada praktik biosekuriti, kedua tempat tersebut memiliki kerentanan terhadap serangan virus PMK, termasuk ternak yang tidak divaksinasi di daerah sekitarnya, dan personel yang bergerak di antara peternakan dan ternak pribadi mereka. Sumber virus tidak diidentifikasi dalam kedua wabah tersebut.
Secara singkat, satu penelitian (India-1) menyelidiki infeksi persisten pada sapi dan kerbau Asia setelah wabah PMK di peternakan sapi perah besar di India, yang terjadi pada Januari 2014 (28, 34). Hewan divaksinasi 3-4 kali setahun dengan vaksin trivalen (A, O, Asia-1), dan yang terakhir divaksinasi ~50 hari sebelum wabah. Sampel praktis dari 37 sapi dan 17 kerbau, diidentifikasi sebagai pembawa berdasarkan deteksi FMDV RNA di OPF, diambil sampelnya pada interval 2-3 bulan dari 3-13 bulan pasca-wabah (Gambar 1). RNA virus PMK terdeteksi dengan rRT-PCR seperti yang dijelaskan untuk sampel Vietnam. Pengambilan sampel termasuk hewan yang terinfeksi secara klinis atau subklinis selama wabah. Seperti dilaporkan sebelumnya, semua hewan penelitian seropositif untuk antibodi anti-NSP virus PMK dengan r3AB3 I-ELISA (35). Selain itu, semua hewan penelitian terus-menerus terinfeksi 3 bulan pasca-wabah, dan 7-17% sapi dan kerbau, masing-masing, tetap terinfeksi terus-menerus 13 bulan pasca-wabah. Durasi infeksi persisten tidak berbeda secara signifikan antara hewan yang terkena secara klinis dan subklinis, atau antara sapi dan kerbau (34).
Studi kedua (India-2) menyelidiki infeksi persisten pada sapi perah pada satu unit manajemen di India setelah wabah PMK yang terjadi pada Oktober 2013 (19). Hewan divaksinasi dua kali setahun dengan vaksin trivalen (A, O, Asia-1), dan yang terakhir divaksinasi 3-4 hari sebelum wabah. Satu sampel tepat waktu dari 47 ekor sapi muda dan 31 ekor sapi dewasa, diidentifikasi sebagai pembawa berdasarkan deteksi RNA virus PMK di OPF seperti yang dijelaskan untuk sampel Vietnam, diambil sampelnya setiap bulan dari 5-21 bulan pasca-wabah (Gambar 1).
Pengambilan sampel termasuk hewan yang terpengaruh secara klinis atau subklinis selama wabah baru-baru ini. Seperti dilaporkan sebelumnya, semua hewan penelitian seropositif untuk antibodi anti-NSP virus PMK dengan r3AB3 I-ELISA (35). Durasi rata-rata infeksi persisten adalah 13,1 bulan, dan semua hewan sembuh dari infeksi pada 19 bulan pasca-wabah. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam durasi infeksi persisten antara hewan yang terkena secara klinis dan subklinis (19). Tambahan 9 hewan yang terlambat masuk penelitian dimasukkan dalam analisis saat ini.
Analisis durasi infeksi persisten telah dilaporkan sebelumnya untuk masing-masing penelitian di India (19, 28, 34). Selain itu, kedua wabah tersebut disebabkan oleh jenis virus PMK yang sama (O/ME-SA/Ind2001d), dan penelitian tersebut memiliki desain penelitian yang serupa. Oleh karena itu, dua studi India digabungkan dalam analisis saat ini oleh negara serta dalam meta-analisis dari ketiga studi, dan perkiraan diproduksi untuk setiap kelompok studi/spesies. Untuk tujuan penelitian ini, diasumsikan bahwa hewan terinfeksi selama wabah yang dilaporkan dan tidak ada serangan baru atau sirkulasi subklinis virus yang terjadi di peternakan yang termasuk dalam penelitian. Asumsi ini didasarkan pada dokumentasi oleh kawanan dokter hewan bahwa tidak ada kasus PMK yang diamati atau dilaporkan selama periode penelitian dan temuan bahwa semua virus pembawa dari mana data urutan diperoleh secara filogenetik terkait erat dengan galur wabah (34).
ANALISIS STATISTIK
Model Waktu Kegagalan Dipercepat
Untuk setiap negara secara terpisah dan untuk ketiga studi digabungkan, kemungkinan infeksi persisten diselidiki menggunakan analisis kelangsungan hidup yang disensor interval, di mana waktu kejadian dimodelkan sebagai interval daripada waktu yang tepat. Kegagalan untuk mendeteksi RNA virus PMK dalam sampel OPF adalah peristiwa yang menarik. Waktu berlalu antara tanggal wabah dan tanggal sampel positif terakhir (dibulatkan ke bulan terdekat) digunakan sebagai ujung bawah interval, dan waktu berlalu antara tanggal wabah dan tanggal sampel negatif berikutnya (dibulatkan ke bulan terdekat) digunakan sebagai akhir dari interval di mana peristiwa itu terjadi.
Untuk hewan tanpa sampel positif (yaitu, disensor kiri), ujung bawah interval ditetapkan ke "NA," dan untuk hewan yang tetap terinfeksi terus-menerus selama penelitian (yaitu, disensor kanan), ujung tinggi dari interval diatur ke "NA," seperti yang direkomendasikan oleh penulis paket perangkat lunak. Untuk analisis awal, estimator Kaplan-Meier digunakan untuk membuat kurva kelangsungan hidup (data tidak ditampilkan). Karena ukuran sampel yang kecil dan pelanggaran asumsi bahaya proporsional, analisis waktu kegagalan yang dipercepat (AFT) digunakan, karena kinerjanya lebih baik daripada analisis bahaya proporsional Cox dalam kondisi ini (36, 37).
Untuk menjelaskan perbedaan spesies dan variabilitas terkait lokasi penelitian lainnya, studi gabungan dan variabel spesies dibuat (studi/spesies). Model awal cocok menggunakan distribusi Weibull, eksponensial, log-logistik, dan log-normal, dan distribusi yang meminimalkan kriteria informasi Akaike (Akaike information criterion / AIC) dipilih sebagai distribusi yang sesuai untuk model akhir. Analisis diimplementasikan di R v3.5.3 menggunakan paket dasar bertahan hidup (38). Kesesuaian model akhir dievaluasi dengan visualisasi plot qq waktu persentil kelangsungan hidup, residu Cox-Snell, dan perbandingan kurva kelangsungan hidup yang diprediksi dengan kurva Kaplan-Meier, seperti yang diterapkan dalam paket AFTtools (39). Model terakhir digunakan untuk memprediksi durasi deteksi RNA virus PMK pada persentil dari 0,01 hingga 0,99 menggunakan fungsi prediksi dalam paket kelangsungan hidup, dan hasilnya kemudian digunakan untuk memperkirakan probabilitas deteksi RNA virus PMK pada 6, 12, 18, dan 24 bulan setelah wabah. Angka dibuat menggunakan paket ggplot2 (40).
Model Campuran Linier Umum
Untuk setiap negara secara terpisah dan untuk ketiga studi yang digabungkan, kemungkinan infeksi persisten diselidiki menggunakan Generalized Linear Mixed Model (GLMM). Deteksi RNA virus PMK di OPF (ya/tidak) adalah variabel hasil, dan variabel independen utama adalah waktu yang telah berlalu (dibulatkan ke bulan terdekat) antara tanggal wabah dan tanggal pengumpulan sampel. Variabel studi/spesies gabungan juga dimasukkan sebagai efek tetap untuk menjelaskan variabilitas antara studi dan spesies. Selain itu, ID individu dimasukkan sebagai variabel acak untuk memperhitungkan tindakan berulang pada hewan yang sama. GLMM dibangun termasuk waktu pasca-wabah (dalam bulan) dengan dan tanpa studi gabungan dan variabel spesies, dan model yang paling sesuai dipilih dengan mempertimbangkan relevansi statistik dan biologis. Pembuatan model dan analisis dilakukan di R v3.5.2 menggunakan paket lme4 (41). Persamaan model terakhir digunakan untuk memprediksi probabilitas deteksi RNA virus PMK di OPF pada 6, 12, 18, dan 24 bulan setelah wabah di Microsoft Excel 2019. Angka dibuat menggunakan paket ggplot2 di R v3.5.2 (40).
HASIL
Dinamika Kehilangan yang Diamati (Semua Studi Primer)
Dataset akhir yang digunakan untuk menyelidiki dinamika kepunahan infeksi persisten terdiri dari 2.006 sampel dari 345 hewan seropositif atau pembawa yang teridentifikasi, di 3 studi (Gambar 1, 4A). Semua peternakan yang termasuk dalam analisis melaporkan tidak ada kasus PMK selama jangka waktu penelitian atau dalam 28 hari sebelum dimulainya penelitian. Akibatnya, hewan dari mana RNA virus PMK terdeteksi di OPF selama penelitian dianggap terinfeksi terus-menerus.
Di Vietnam, RNA virus PMK terdeteksi pada ~8% sampel pada waktu pengambilan sampel pertama, 14 bulan pasca-wabah, yang meningkat menjadi 22% pada 15 bulan pasca-wabah, kemudian secara bertahap menurun. Tidak ada RNA virus PMK yang terdeteksi dalam sampel yang dikumpulkan setelah 25 bulan pasca-wabah (Gambar 2A). Dalam studi India-1, RNA virus PMK terdeteksi pada semua sampel sapi dan ~90% sampel kerbau pada waktu pengambilan sampel pertama 3 bulan pasca-wabah, dan proporsinya menurun secara bertahap hingga 10 bulan pasca-wabah, dengan penurunan yang cepat antara 10 dan 13 bulan setelah wabah. Sekitar 15% sampel kerbau terinfeksi terus-menerus pada sampel terakhir 13 bulan pasca-wabah, sementara tidak ada RNA virus PMK yang terdeteksi pada sampel sapi mana pun pada waktu itu (Gambar 3A).
Dalam studi India-2, RNA virus PMK terdeteksi pada ~70% sampel sapi pada sampel pertama 5 bulan pasca-wabah, dan proporsinya cenderung menurun hingga 15 bulan pasca-wabah. Tidak ada RNA virus PMK yang terdeteksi setelah 15 bulan pasca-wabah, dengan pengecualian satu hewan pada 18 bulan pasca-wabah (Gambar 3A).
GAMBAR 2. Probabilitas infeksi persisten, hanya data Vietnam. Semua hewan penelitian seropositif untuk antibodi anti-NSP virus PMK dengan 3ABC-ELISA. (A) Proporsi sampel OPF yang diamati positif untuk RNA virus PMK. Rata-rata dan kesalahan standar ditampilkan. (B) Prediksi kemungkinan infeksi persisten, model AFT. (C) Prediksi kemungkinan infeksi persisten, model GLMM.
GAMBAR 3. Probabilitas infeksi persisten, hanya data India. Semua hewan penelitian seropositif untuk antibodi anti-NSP virus PMK dengan r3AB3 I-ELISA. (A) Proporsi sampel OPF yang diamati positif untuk RNA virus PMK. Rata-rata dan kesalahan standar ditampilkan (B) Prediksi kemungkinan infeksi persisten, model AFT. (C) Prediksi kemungkinan infeksi persisten, model GLMM.
Dinamika Infeksi Persisten yang Dimodelkan di Vietnam
Model Waktu Kegagalan yang Dipercepat (Vietnam)
Secara keseluruhan, 26/204 (12,7%) hewan terus-menerus terinfeksi dalam penelitian Vietnam. Berdasarkan AIC, distribusi log-normal paling sesuai untuk model akhir (AIC = 215,14), dan asumsi model sesuai berdasarkan evaluasi goodness of fit. Pada model akhir, durasi deteksi RNA virus PMK pada OPF sapi dan kerbau tidak berbeda nyata (p = 0,1) (Tabel 1).
TABEL 1. Model waktu kegagalan yang dipercepat untuk durasi pemulihan RNA virus PMK dari cairan orofaringeal setelah wabah PMK di Vietnam
Menggunakan model akhir AFT, prediksi kemungkinan infeksi persisten pada hewan seropositif di Vietnam 6 bulan pasca-wabah adalah 88% untuk kerbau dan 95% untuk sapi, yang menurun menjadi 25 dan 44%, masing-masing, 12 bulan pasca-wabah, dan <1% untuk kerbau dan 2% untuk sapi pada 24 bulan pasca-wabah (Tabel 2, Gambar 2B).
TABEL 2. Prediksi kemungkinan infeksi persisten setelah wabah PMK
Model Campuran Linear Umum (Vietnam)
Secara keseluruhan, RNA virus PMK terdeteksi pada 46/547 (8,4%) total sampel dari studi Vietnam. Model yang paling sesuai termasuk waktu pasca-wabah dan variabel studi/spesies. Dalam model terakhir, waktu pasca-wabah adalah variabel yang signifikan (p = 0,04), dan kemungkinan infeksi persisten menurun 12% setiap bulan pasca-wabah (Tabel 3). Mirip dengan model AFT, kemungkinan infeksi persisten tidak berbeda secara signifikan antara sapi dan kerbau (p = 0,2).
TABEL 3. Model campuran linier umum untuk kemungkinan pemulihan RNA virus PMK dari cairan orofaringeal setelah wabah PMK di Vietnam
Dengan menggunakan model akhir GLMM, prediksi kemungkinan infeksi persisten pada hewan seropositif di Vietnam 6 bulan setelah wabah adalah 23% untuk kerbau dan 34% untuk sapi, yang menurun menjadi 12 dan 19%, masing-masing, 12 bulan setelah wabah, dan 3 dan 5% pada 24 bulan pasca-wabah (Tabel 2, Gambar 2C).
Dinamika Infeksi Persisten di India
Model Waktu Kegagalan yang Dipercepat (India)
Secara keseluruhan, 132/141 (93,6%) hewan terus-menerus terinfeksi dalam dua penelitian di India. Berdasarkan AIC, distribusi Weibull paling sesuai untuk model akhir (AIC = 470,96), dan asumsi model sesuai berdasarkan evaluasi goodness of fit. Pada model akhir, durasi deteksi RNA virus PMK pada OPF untuk kerbau India-1 dan sapi India-2 tidak berbeda nyata (p = 0,2) (Tabel 4). Sebaliknya, durasinya 0,8 kali lebih pendek untuk sapi India-1 daripada untuk sapi India-2, dan perbedaannya signifikan (p < 0,0001).
TABEL 4. Model waktu kegagalan yang dipercepat untuk durasi pemulihan RNA virus PMK dari cairan orofaringeal setelah wabah PMK di India.
Dengan menggunakan model akhir AFT, prediksi kemungkinan infeksi persisten pada pembawa yang teridentifikasi di India 6 bulan pasca-wabah adalah >99% untuk kerbau India-1 dan sapi India-2, dan 98% untuk sapi India-1. Pada 12 bulan pasca-wabah, probabilitas menurun menjadi 39% untuk kerbau India-1 dan 59% untuk sapi India-2, sedangkan penurunan lebih besar untuk sapi India-1 (kemungkinan 11% pada 12 bulan pasca-wabah). Pada 18 bulan setelah wabah, kemungkinan infeksi persisten adalah <0,05% untuk semua kelompok (Tabel 2, Gambar 3B).
Model Campuran Linear Umum (India)
Secara keseluruhan, RNA virus PMK terdeteksi pada 511/1.459 (35,0%) total sampel dari dua penelitian di India. Model yang paling sesuai termasuk waktu pasca-wabah dan variabel studi/spesies. Kemungkinan infeksi persisten menurun sebesar 31% dengan setiap bulan pasca-wabah (Tabel 5). Berbeda dengan model AFT, kemungkinan infeksi persisten 2,6 kali lebih tinggi pada kerbau India-1 dibandingkan dengan sapi India-2, dan perbedaannya signifikan (p = 0,01). Sebaliknya, kemungkinan infeksi persisten tidak berbeda secara signifikan antara sapi India-1 dan sapi India-2 (p = 0,4).
TABEL 5. Model campuran linier umum untuk kemungkinan pemulihan RNA virus PMK dari cairan orofaringeal setelah wabah PMK di India.
Dengan menggunakan model akhir GLMM, prediksi kemungkinan infeksi persisten pada pembawa yang teridentifikasi di India 6 bulan setelah wabah adalah 90% untuk kerbau India-1, 74% untuk sapi India-1, dan 78% untuk sapi India-2. GLMM memperkirakan kemungkinan infeksi persisten yang lebih tinggi pada titik waktu selanjutnya dibandingkan dengan AFT: 4–10% pada 18 bulan pasca-wabah dan 0,5–1% pada 24 bulan pasca-wabah (Tabel 2, Gambar 3C).
Dinamika Infeksi Persisten di Semua Studi
Untuk mencapai perkiraan yang paling kuat, kemungkinan infeksi persisten di semua studi utama dimodelkan dalam pendekatan serupa, yang meneliti durasi infeksi persisten (AFT) dan efek waktu pada kemungkinan infeksi persisten (GLMM). Tujuan dari meta-analisis gabungan ini adalah untuk mendapatkan manfaat dari luasnya variabilitas desain penelitian, virus, inang, dan faktor lingkungan yang termasuk dalam tiga penelitian utama. Variabel studi/spesies dimasukkan dalam semua model untuk memperhitungkan spesies dan variabilitas lokasi studi. Perkiraan dihasilkan untuk setiap kelompok studi/spesies. Perkiraan dilaporkan untuk populasi target hewan seropositif, tetapi dapat dianggap bias ke atas karena dimasukkannya hanya pembawa yang diidentifikasi dalam studi India.
Model Waktu Kegagalan yang Dipercepat (Studi Gabungan)
Secara total, 158/345 (45,8%) hewan adalah pembawa di tiga penelitian. Untuk analisis dari semua studi utama yang digabungkan, distribusi log-logistik paling sesuai untuk model akhir (AIC = 722,71), dan asumsi model sesuai berdasarkan evaluasi kecocokan. Pada model akhir, durasi infeksi persisten 0,8 kali lebih pendek untuk sapi India-1 dibandingkan dengan sapi India-2 (p < 0,0001). Untuk semua kelompok lain, durasi infeksi persisten tidak berbeda nyata dengan sapi India-2 (Tabel 6).
TABEL 6. Model waktu kegagalan yang dipercepat untuk durasi pemulihan RNA virus PMK dari cairan orofaringeal setelah wabah PMK di tiga studi.
Untuk semua kelompok yang digabungkan, kemungkinan keseluruhan infeksi persisten pada hewan seropositif yang diprediksi menggunakan model akhir AFT adalah 99,23% (kisaran: 98,26-99,86%) pada 6 bulan setelah wabah, 50,75% (kisaran: 16,49-71,08%) pada 12 bulan setelah wabah, 5,76% (kisaran: 0,72 – 8,25%) pada 18 bulan setelah wabah, dan pada 24 bulan setelah wabah adalah 0,82% (kisaran: 0,07–0,85%) (Tabel 2, Gambar 4B).
GAMBAR 4. Probabilitas infeksi persisten, data Vietnam dan India digabungkan. Semua hewan penelitian seropositif untuk antibodi anti-NSP virus PMK dengan 3ABC-ELISA (Vietnam) atau dengan r3AB3 I-ELISA (India). (A) Proporsi sampel OPF yang diamati positif untuk RNA virus PMK. Rata-rata dan kesalahan standar ditampilkan. (B) Prediksi kemungkinan infeksi persisten, model AFT. (C) Prediksi kemungkinan infeksi persisten, model GLMM
Model Campuran Linear Umum (Studi Gabungan)
Untuk analisis dari semua studi yang digabungkan, model yang paling sesuai termasuk waktu pasca-wabah dan variabel studi/spesies. Dalam model terakhir, kemungkinan infeksi persisten menurun sebesar 31% setiap bulan setelah wabah (Tabel 7). Berbeda dengan model AFT, kemungkinan infeksi persisten pada waktu tertentu tiga kali lebih tinggi pada kerbau India-1 dan dua kali lebih tinggi pada sapi Vietnam dibandingkan dengan sapi India-2 (p = 0,02 dan p = 0,01, masing-masing). Selain itu, kemungkinan infeksi persisten tidak berbeda secara signifikan untuk sapi India-1 dibandingkan dengan sapi India-2 (p = 0,7).
TABEL 7. Model campuran linier umum untuk kemungkinan pemulihan RNA virus PMK dari cairan orofaringeal setelah wabah PMK di tiga studi.
Untuk semua kelompok yang digabungkan, kemungkinan keseluruhan infeksi persisten pada hewan seropositif yang diprediksi menggunakan model akhir GLMM adalah 80,38% (kisaran: 75,21-91,05%) pada 6 bulan setelah wabah, 32,08% (kisaran: 24,23-51,75%) pada 12 bulan setelah wabah, 5,17% (kisaran: 3,26–10,16%) pada 18 bulan setelah wabah, dan pada 24 bulan setelah wabah adalah 0,6% (kisaran: 0,35–1,18%) (Tabel 2, Gambar 4C).
DISKUSI
Infeksi persisten virus penyakit mulut dan kuku merupakan tantangan untuk pengendalian dan pemberantasan PMK di daerah endemik. Demikian pula, daerah bebas PMK harus mempertimbangkan keberadaan pembawa ketika menanggapi serangan. Selain itu, infeksi subklinis neoterik tidak dapat dibedakan dari persistensi dalam kondisi lapangan, dan dapat menimbulkan ancaman penularan yang lebih besar (5, 42). Meskipun peran hewan yang terinfeksi secara persisten dalam epidemiologi virus PMK masih kontroversial, hewan yang terinfeksi secara persisten diketahui membawa virus dalam bentuk yang menular langsung ke hewan yang rentan (15). Ini konsisten dengan risiko penularan kuantitatif yang sangat rendah, tetapi bukan nol, (13, 14).
Karena itu, kebijakan pengendalian PMK global harus mempertimbangkan infeksi persisten dan akut. Perkiraan kuantitatif kemungkinan infeksi persisten pada waktu tertentu pasca-wabah dapat memberikan alat untuk menilai secara lebih akurat potensi risiko yang ditimbulkan oleh hewan yang terinfeksi terus-menerus, yang akan membantu memandu upaya pengendalian.
Studi saat ini membandingkan dua pendekatan pemodelan statistik, model analisis kelangsungan hidup (AFT) dan model linier umum (GLMM), untuk memperkirakan kemungkinan infeksi persisten, sambil mengevaluasi manfaat pendekatan meta-analisis untuk memanfaatkan kumpulan data primer yang menjangkau rentang yang lebih luas. kondisi termasuk desain dan durasi penelitian, faktor spesifik virus, faktor spesifik host, dan faktor lingkungan.
Dalam analisis berdasarkan negara dari studi utama Vietnam, model AFT dan GLMM menghasilkan penilaian serupa tentang dampak spesies pada durasi infeksi persisten. Dalam kedua pendekatan pemodelan, durasi infeksi persisten tidak berbeda secara signifikan antara sapi dan kerbau. Demikian pula, penelitian sebelumnya melaporkan bahwa kemungkinan infeksi persisten tidak berbeda secara signifikan antara sapi perah dan kerbau, meskipun kemungkinannya secara signifikan lebih tinggi untuk sapi potong yang menjadi pembawa dalam penelitian tersebut (27).
Ada kemungkinan bahwa genetika inang yang berbeda atau praktik manajemen yang berbeda untuk daging sapi vs. sapi perah mempengaruhi kepunahan virus. Secara keseluruhan, hasil kami menunjukkan bahwa spesies bukanlah faktor signifikan yang mempengaruhi infeksi persisten pada sapi dan kerbau di Vietnam.
Analisis untuk Vietnam, prediksi kemungkinan infeksi persisten di antara hewan seropositif serupa antara pendekatan pemodelan pada 18 dan 24 bulan pasca-wabah. Kedua model memperkirakan <5% kemungkinan infeksi persisten pada 24 bulan pasca-wabah. Sebaliknya, penelitian sebelumnya di Vietnam memperkirakan bahwa durasi rata-rata infeksi persisten adalah 27 bulan (14). Perbedaan ini sebagian dapat dijelaskan oleh ukuran sampel yang kecil (n = 10) dan ketidakpastian yang besar (±6 bulan) pada tanggal wabah yang digunakan dalam penelitian sebelumnya.
Periode pengumpulan sampel juga dapat mempengaruhi perkiraan durasi infeksi persisten. Karena logistik pengambilan sampel di lapangan, kami tidak dapat mengumpulkan sampel lebih awal dari 14 bulan setelah wabah. Meskipun prediksi model serupa pada titik waktu selanjutnya, prediksi sangat berbeda pada 6 dan 12 bulan pasca-wabah, kemungkinan karena kurangnya data pada titik waktu ini dan perbedaan asumsi antar model. Hasil ini menyoroti perlunya kumpulan data yang kuat untuk mengembangkan model yang akurat. Studi lebih lanjut di Vietnam atau pengaturan endemik lainnya harus mencakup titik waktu sebelumnya untuk lebih akurat menggambarkan dinamika kepunahan negara pembawa virus PMK.
Berbeda dengan studi Vietnam, model berbeda dalam perkiraan durasi dan signifikansi untuk analisis oleh negara dari studi India. Dalam model AFT, durasi infeksi persisten tidak berbeda untuk kerbau India-1 dibandingkan dengan sapi India-2, sedangkan GLMM memperkirakan durasi yang lebih lama secara signifikan untuk kerbau India-1. Demikian pula, analisis sebelumnya dari studi utama India-1 melaporkan bahwa proporsi yang lebih tinggi dari kerbau yang terinfeksi terus-menerus dibandingkan dengan sapi; namun perbedaannya tidak signifikan dalam penelitian tersebut (34).
Meskipun kedua model di sini memperkirakan durasi infeksi persisten yang lebih pendek untuk sapi India-1 dibandingkan dengan sapi India-2, perbedaannya hanya signifikan pada model AFT. Perbedaan antara hasil model untuk kerbau India-1 mungkin disebabkan oleh jumlah kerbau yang diikutsertakan dalam penelitian ini relatif kecil (n = 17). Perbedaan hasil juga dapat disebabkan oleh perbedaan penanganan data antara kedua model. Unit input untuk AFT adalah hewan, sedangkan unit input untuk GLMM adalah sampel, dan perbedaan jumlah sampel antara studi India-1 dan India-2 jauh lebih besar daripada perbedaan jumlah hewan.
Terlepas dari perbedaan antar model, prediksi kemungkinan infeksi persisten di antara pembawa yang teridentifikasi sebagian besar serupa antara model pada 6 dan 12 bulan pasca infeksi untuk analisis India. Probabilitas yang diprediksi dari infeksi persisten pada 12 bulan pasca-wabah konsisten dengan analisis data India sebelumnya, yang menggunakan estimator Kaplan-Meier untuk memperkirakan durasi infeksi persisten. Sebelumnya, 14% sapi dilaporkan terinfeksi terus-menerus pada 10,5 bulan pasca-wabah dalam studi India-1 (28), dan durasi rata-rata infeksi persisten adalah 13 bulan dalam studi India-2 (19). Mirip dengan analisis Vietnam, prediksi model lebih berbeda pada titik waktu di luar periode pengumpulan sampel untuk studi India (18 dan 24 bulan pasca-wabah).
Meskipun prediksi model serupa dalam analisis menurut negara untuk titik waktu dalam periode pengumpulan untuk studi, prediksi sangat berbeda ketika model diekstrapolasi di luar jangkauan data. Perbedaan prediksi ini disebabkan oleh perbedaan penanganan data antar model. AFT menggunakan satu titik data untuk setiap hewan—interval di mana hewan tersebut sembuh dari infeksi—dan mengasumsikan setiap hewan terus-menerus terinfeksi hingga interval tersebut. Model tersebut mengasumsikan proporsi awal dari hewan yang terinfeksi secara terus-menerus adalah 100% dan hanya dapat berkurang seiring waktu (43). Selain itu, model AFT dibatasi oleh distribusi yang ditentukan saat membangun model.
Sebaliknya, GLMM menggunakan beberapa titik data per hewan — masing-masing sampel individu — dan hewan mungkin memiliki sampel negatif yang terputus-putus karena tes yang tidak sempurna untuk mendeteksi virus PMK di OPF (32). Model tersebut tidak mengasumsikan proporsi awal dari hewan yang terinfeksi secara terus-menerus, dan proporsi tersebut dibiarkan bervariasi dari waktu ke waktu (43). Perbedaan model ini menghasilkan prediksi yang lebih berbeda di luar rentang data, terutama ketika rentang titik waktu terbatas digunakan untuk membangun model. Untuk mengatasi rentang waktu yang terbatas dalam studi individu dalam analisis kami, kami menggabungkan ketiga studi dalam analisis tambahan untuk menilai lebih lanjut dinamika infeksi persisten virus PMK.
Dalam meta-analisis gabungan dari ketiga studi, model AFT dan GLMM memiliki arah perubahan yang sama dibandingkan dengan sapi India-2 untuk semua kelompok kecuali kerbau India-1; namun signifikansi perubahan berbeda untuk semua kelompok kecuali kerbau Vietnam. Hasil ini menunjukkan kecenderungan hubungan antara kelompok studi/spesies dan durasi persistensi dapat diandalkan; namun signifikansi asosiasi harus ditafsirkan dengan hati-hati dan mempertimbangkan model yang digunakan dalam analisis. Seperti yang diharapkan, prediksi model lebih mirip untuk analisis gabungan daripada analisis menurut negara, menyoroti manfaat peningkatan ukuran sampel dan rentang waktu pengumpulan dalam analisis gabungan.
Namun, berdasarkan ketersediaan data, analisis saat ini terbatas pada penelitian di Asia dan mencakup sebagian besar hewan yang divaksinasi serta keragaman strain virus PMK yang relatif rendah. Vaksinasi tidak melindungi terhadap infeksi persisten, dan penelitian sebelumnya menunjukkan tidak ada perbedaan dalam proporsi pembawa antara hewan yang divaksinasi dan hewan naif (8, 44, 45). Oleh karena itu, vaksinasi kemungkinan tidak mempengaruhi durasi infeksi persisten, namun hal ini harus diselidiki dalam penelitian selanjutnya. Karena variabilitas potensial di seluruh strain virus, kondisi lingkungan, dan latar belakang genetik inang, penelitian di masa depan harus menilai infeksi persisten virus PMK di wilayah geografis yang lebih luas dan keragaman virus.
Selain itu, kedua model mengasumsikan tidak ada reintroduksi atau serangan virus PMK baru selama studi utama. Asumsi ini didasarkan pada catatan resmi dari DAH, Vietnam dan catatan kesehatan kawanan untuk studi India yang menunjukkan tidak ada wabah baru PMK yang terjadi pada kawanan yang berkontribusi pada studi utama (19, 28). Selain itu, urutan virus yang diperoleh dari sampel berurutan dari subset hewan menunjukkan bahwa hewan ini tidak terinfeksi ulang dengan strain virus PMK yang berbeda (27, 34). Infeksi subklinis neoterik (5) sebagian besar dikesampingkan oleh kurangnya deteksi urutan strain baru dalam ruang geotemporal studi primer (27, 34), tetapi tidak dapat sepenuhnya dikecualikan karena data urutan tidak dapat diperoleh dari setiap sampel dari mana RNA virus PMK terdeteksi.
Dalam meta-analisis, model AFT dan GLMM memperkirakan >98% dan 75-91% kemungkinan infeksi persisten pada hewan seropositif masing-masing pada 6 bulan pasca-wabah. Sebaliknya, meta-analisis sebelumnya dari empat studi eksperimental melaporkan hanya 52% hewan yang terinfeksi terus-menerus pada 6 bulan pasca-wabah (13). Durasi infeksi persisten yang lebih lama dalam penelitian ini mungkin mencerminkan perbedaan dalam dinamika infeksi antara kondisi alami dan eksperimental, termasuk paparan terkontrol dan ukuran sampel yang kecil dalam studi eksperimental. Prediksi model pada 12 bulan pasca-wabah konsisten dengan studi lapangan sebelumnya yang melaporkan 20% hewan terus-menerus terinfeksi 12 bulan pasca-wabah (46). Sebaliknya, analisis probabilitas sebelumnya melaporkan probabilitas infeksi persisten yang jauh lebih rendah (0,7%) pada 12 bulan pasca-wabah (25).
Perbedaan yang besar antara analisis sebelumnya dan analisis saat ini mungkin sebagian disebabkan perbedaan dalam desain penelitian. Misalnya, tiga studi utama dalam analisis saat ini adalah studi longitudinal, yang secara khusus dimaksudkan untuk memantau kepunahan virus pada pembawa, dan hanya memasukkan hewan dengan paparan virus PMK sebelumnya (Vietnam) atau pembawa yang teridentifikasi (India). Sebaliknya, Bronsvoort et al. (25) studi menggunakan desain studi cross-sectional dan termasuk hewan yang tidak terpapar serta hewan yang sebelumnya terpapar virus PMK.
Lebih lanjut, analisis sebelumnya juga terbatas pada satu rangkaian penelitian, dengan keterbatasan yang menyertai waktu pengambilan sampel pasca-wabah dan faktor inang, virus, dan lingkungan.
Penelitian saat ini menggunakan deteksi RNA virus di OPF untuk menentukan status pembawa virus PMK. Deteksi RNA dengan rRT-PCR mungkin lebih sensitif daripada isolasi virus (VI) dalam beberapa keadaan (47, 48), yang akan menghasilkan prevalensi pembawa yang lebih tinggi dalam analisis ini. Namun, dalam analisis sebelumnya dari studi India-1 di sini, durasi infeksi persisten tidak berbeda seperti yang ditentukan dengan rRT-PCR atau VI (34).
Demikian pula, penelitian eksperimental lainnya telah melaporkan sensitivitas yang sebanding untuk rRT-PCR dan VI (8), menunjukkan bahwa deteksi RNA virus secara serupa mencerminkan status pembawa sebenarnya dari hewan. Studi saat ini berusaha untuk meningkatkan analisis sebelumnya tentang kepunahan status pembawa virus PMK dengan menggabungkan data dari tiga studi utama yang berbeda untuk mengembangkan model matematika yang mewakili dinamika infeksi persisten, dan kemudian menggunakan model untuk memprediksi kemungkinan infeksi persisten di waktu yang ditentukan pasca-wabah. Analisis ini memberikan pendekatan yang lebih disesuaikan untuk pengembangan langkah-langkah pengendalian untuk meminimalkan risiko yang ditimbulkan oleh hewan yang terinfeksi terus-menerus.
Secara keseluruhan, kedua model menghasilkan prediksi serupa dalam analisis gabungan, menunjukkan bahwa salah satu model mungkin memuaskan untuk menggambarkan dinamika kepunahan status pembawa virus PMK. Peneliti harus mempertimbangkan model mana yang lebih sesuai untuk studi tertentu berdasarkan desain studi, struktur data, dan apakah asumsi model sesuai secara biologis. Selain itu, hasil harus ditafsirkan dengan mempertimbangkan model yang digunakan untuk analisis. Hasil kami menunjukkan bahwa ketika hanya data cross-sectional yang tersedia, pendekatan GLMM mungkin cocok untuk memodelkan kemungkinan infeksi persisten virus PMK pada populasi penelitian. Studi cross-sectional lebih murah dan dapat diselesaikan lebih cepat daripada studi longitudinal, menawarkan keuntungan dalam penilaian risiko yang berkaitan dengan hewan yang terinfeksi terus-menerus dalam populasi endemik. Namun, deteksi virus di OPF tidak konsisten (6, 14, 19, 49), dan studi cross-sectional mungkin, oleh karena itu, meremehkan proporsi hewan yang terinfeksi terus-menerus pada waktu tertentu setelah wabah.
Selain itu, rentang waktu yang luas pasca-wabah diperlukan untuk lebih akurat memodelkan dinamika infeksi persisten, dan penampang berulang mungkin diperlukan untuk mencapai hal ini. Seperti yang ditunjukkan dalam penelitian ini, meta-analisis dari beberapa penelitian longitudinal dapat mengatasi beberapa keterbatasan penelitian individu, seperti ukuran sampel yang kecil dan frekuensi pengambilan sampel yang terbatas, sambil memberikan pandangan yang lebih kuat tentang dinamika virus pada hewan dari waktu ke waktu. Selanjutnya, pendekatan ini dapat membantu peneliti dan pakar pengendalian penyakit lebih memahami bagaimana infeksi persisten bervariasi di seluruh populasi.
KESIMPULAN
Infeksi persisten virus PMK menyebabkan beban ekonomi yang besar di negara-negara endemik karena pembatasan perdagangan, yang secara tradisional memperlakukan infeksi persisten sebagai keadaan biner (ada/tidak ada) dengan durasi tetap. Namun, infeksi persisten adalah proses yang dinamis, dan model statistik dapat berguna untuk menilai kemungkinan penurunan infeksi persisten pada waktu yang meningkat pasca-wabah. Selain itu, meta-analisis mengurangi dampak keterbatasan dalam studi individu. Dalam studi saat ini, model AFT dan GLMM memperkirakan probabilitas infeksi persisten yang serupa pada 18 dan 24 bulan pasca-wabah, sedangkan kemungkinan deteksi infeksi persisten lebih tinggi menggunakan model AFT pada 6 dan 12 bulan pasca-wabah.
Karena over-estimate probabilitas pada titik waktu sebelumnya, maka model AFT merupakan pendekatan yang lebih hati-hati untuk merancang kebijakan mengurangi atau menghilangkan potensi risiko yang ditimbulkan oleh hewan yang terinfeksi persisten setelah wabah PMK. Studi tambahan dengan ukuran sampel yang lebih besar dan meta-analisis yang diperluas, termasuk lebih banyak studi primer, kemungkinan akan memberikan lebih banyak nuansa dan kedalaman pada pemahaman tentang proses dinamis ini, yang mengarah pada pemahaman yang lebih baik tentang infeksi persisten virus PMK setelah wabah dan bagaimana memprediksi dan mengelola keadaan penyakit ini.
1. Arzt J, Juleff N, Zhang Z, Rodriguez LL. The pathogenesis of foot-and-mouth disease I: viral pathways in cattle. Transbound Emerg Dis. (2011) 58:291–304.
2. Arzt J, Baxt B, Grubman MJ, Jackson T, Juleff N, Rhyan J, et al. The pathogenesis of foot-and-mouth disease II: viral pathways in swine, small ruminants, and wildlife; myotropism, chronic syndromes, and molecular virus-host interactions. Transbound Emerg Dis. (2011) 58:305–26.
3. Junker F, Ilicic-Komorowska J, van Tongeren F. Impact of Animal Disease Outbreaks and Alternative Control Practices on Agricultural Markets and Trade: the Case of FMD. OECD Food, Agriculture Fisheries Pap 19. Paris: OECD Publishing. (2009).
4. Knight-Jones TJD, McLaws M, Rushton J. Foot-and-mouth disease impact on smallholders–what do we know, what don't we know and how can we find out more? Transbound Emerg Dis. (2016) 64:1079–94.
5. Stenfeldt C, Arzt J. The Carrier conundrum; a review of recent advances and persistent gaps regarding the carrier state of foot-and-mouth disease virus. Pathogens. (2020) 9:167.
6. Van Bekkum JG, Frenkel HS, Frederiks HHJ, Frenkel S. Observations on the carrier state of cattle exposed to foot-and-mouth disease virus. Bull Off Int Epizoot. (1959) 51:917–22.
7. Sutmoller P, McVicar JW, Cottral GE. The epizootiological importance of foot-and-mouth disease carriers. Arch Gesamte Virusforsch. (1968) 23:227–35.
8. Stenfeldt C, Eschbaumer M, Rekant SI, Pacheco JM, Smoliga GR, Hartwig EJ, et al. The foot-and-mouth disease carrier state divergence in cattle. J Virol. (2016) 90:6344–64.
9. Moonen P, Jacobs L, Crienen A, Dekker A. Detection of carriers of foot-and-mouth disease virus among vaccinated cattle. Vet Microbiol. (2004) 103:151–60.
10. Parthiban AB, Mahapatra M, Gubbins S, Parida S. Virus excretion from foot-and-mouth disease virus carrier cattle and their potential role in causing new outbreaks. PLoS ONE. (2015) 10:e0128815.
11. Pacheco JM, Smoliga GR, O'Donnell V, Brito BP, Stenfeldt C, Rodriguez LL, et al. Persistent foot-and-mouth disease virus infection in the nasopharynx of cattle; tissue-specific distribution and local cytokine expression. PLoS ONE. (2015) 10:e0125698.
12. Juleff N, Windsor M, Reid E, Seago J, Zhang Z, Monaghan P, et al. Foot-and-mouth disease virus persists in the light zone of germinal centres. PLoS ONE. (2008) 3:e3434.
13. Tenzin Dekker A, Vernooij H, Bouma A, Stegeman A. Rate of foot-and-mouth disease virus transmission by carriers quantified from experimental data. Risk Anal. (2008) 28:303–9.
14. Bertram MR, Vu LT, Pauszek SJ, Brito BP, Hartwig EJ, Smoliga GR, et al. Lack of transmission of foot-and-mouth disease virus from persistently infected cattle to naïve cattle under field conditions in Vietnam. Front Vet Sci. (2018) 5:174.
15. Arzt J, Belsham GJ, Lohse L, Bøtner A, Stenfeldt C. Transmission of foot-and-mouth disease from persistently infected carrier cattle to naive cattle via transfer of oropharyngeal fluid.mSphere. (2018) 3:18.
16. Dawe P, Sorensen K, Ferris N, Barnett I, Armstrong R, Knowles N. Experimental transmission of foot-and-mouth disease virus from carrier African buffalo (Syncerus caffer) to cattle in Zimbabwe. Vet Rec. (1994) 134:211–5.
17. Dawe P, Flanagan F, Madekurozwa R, Sorensen K, Anderson E, Foggin C, et al. Natural transmission of foot-and-mouth disease virus from African buffalo (Syncerus caffer) to cattle in a wildlife area of Zimbabwe. Vet Rec. (1994) 134:230–2.
18. OIE. Infection With Foot and Mouth Disease Virus. (2019). Terrestrial Animal Health Code. Available online at: https://www.oie.int/index.php?id=169&L=0&htmfile=chapitre_fmd.htm (accessed December 28, 2019).
19. Hayer SS, Ranjan R, Biswal JK, Subramaniam S, Mohapatra JK, Sharma GK, et al. Quantitative characteristics of the foot-and-mouth disease carrier state under natural conditions in India. Transbound Emerg Dis. (2018) 65:253–60.
20. Straver PJ, Bool PH, Claessens AMJM, Van Bekkum JG. Some properties of carrier strains of foot-and-mouth disease virus. Arch Gesamte Virusforsch. (1970) 29:113–26.
21. Burrows R. The persistence of foot-and-mouth disease virus in sheep. J Hyg. (1968) 66:633.
22. Condy JB, Hedger RS, Hamblin C, Barnett ITR. The duration of the foot-and-mouth disease virus carrier state in African buffalo (i) in the individual animal and (ii) in a free-living herd. Comp Immunol Microbiol Infect Dis. (1985) 8:259–65.
23. Stenfeldt C, Eschbaumer M, Smoliga GR, Rodriguez LL, Zhu J, Arzt J. Clearance of a persistent picornavirus infection is associated with enhanced pro-apoptotic and cellular immune responses. Sci Rep. (2017) 7:4.
24. Arzt J, Fish I, Pauszek SJ, Johnson SL, Chain PS, Rai DK, et al. The evolution of a super-swarm of foot-and-mouth disease virus in cattle. PLoS ONE. (2019) 14:e0210847.
25. Bronsvoort BM, Handel IG, Nfon CK, Sorensen KJ, Malirat V, Bergmann I, et al. Redefining the “carrier” state for foot-and-mouth disease from the dynamics of virus persistence in endemically affected cattle populations. Sci Rep. (2016) 6:29059.
26. Thompson S, Kaptoge S, White I, Wood A, Perry P, Danesh J. Statistical methods for the time-to-event analysis of individual participant data from multiple epidemiological studies. Int J Epidemiol. (2010) 39:1345–59.
27. de Carvalho Ferreira HC, Pauszek SJ, Ludi A, Huston CL, Pacheco JM, Le VT, et al. An integrative analysis of foot-and-mouth disease virus carriers in Vietnam achieved through targeted surveillance and molecular epidemiology. Transbound Emerg Dis. (2017) 64:547–63.
28. Hayer SS, VanderWaal K, Ranjan R, Biswal JK, Subramaniam S, Mohapatra JK, et al. Foot-and-mouth disease virus transmission dynamics and persistence in a herd of vaccinated dairy cattle in India. Transbound Emerg Dis. (2017) 65:e404–15.
29. Brito B, Pauszek SJ, Eschbaumer M, Stenfeldt C, de Carvalho Ferreira HC, Vu LT, et al. Phylodynamics of foot-and-mouth disease virus O/PanAsia in Vietnam 2010–2014. Vet Res. (2017) 48:24.
30. Sutmoller P, Gaggero C. Foot-and-mouth disease carriers. Vet Rec. (1965) 77:968–9.
31. Stenfeldt C, Pacheco JM, Smoliga GR, Bishop E, Pauszek SJ, Hartwig EJ, et al. Detection of Foot-and-mouth Disease Virus RNA and Capsid Protein in Lymphoid Tissues of Convalescent Pigs Does Not Indicate Existence of a Carrier State. Transbound Emerg Dis. (2016) 63:152–64.
32. Callahan JD, Brown F, Osorio FA, Sur JH, Kramer E, Long GW, et al. Use of a portable real-time reverse transcriptase polymerase chain reaction assay for rapid detection of foot-and-mouth disease virus. J Am Vet Med Assoc. (2002) 220:1636–42.
33. Rasmussen TB, Uttenthal Å, de Stricker K, Belák S, Storgaard T. Development of a novel quantitative real-time RT-PCR assay for the simultaneous detection of all serotypes of Foot-and-mouth disease virus. Arch Virol. (2003) 148:2005–21.
34. Biswal JK, Ranjan R, Subramaniam S, Mohapatra JK, Patidar S, Sharma MK, et al. Genetic and antigenic variation of foot-and-mouth disease virus during persistent infection in naturally infected cattle and Asian buffalo in India. PLoS ONE. (2019) 14:e0214832.
35. Mohapatra JK, Pandey LK, Sanyal A, Pattnaik B. Recombinant non-structural polyprotein 3AB-based serodiagnostic strategy for FMD surveillance in bovines irrespective of vaccination. J Virol Methods. (2011) 177:184–92.
36. Zare A, Hosseini M, Mahmoodi M, Mohammad K, Zeraati H, Holakouie Naieni K. A comparison between accelerated failure-time and cox proportional hazard models in analyzing the survival of gastric cancer patients. Iran J Public Health. (2015) 44:1095–102.
37. Swindell WR. Accelrated failure time models provide a useful statistical framework for aging research. Exp. Gerontol. (2009) 44:190–200.
38. R Core Team. R: A Language and Environment for Statistical Computing. Vienna: R Foundation for Statistical Computing (2016).
39. Zoche-Golob V. AFTtools: Tools For The Data Preparation, Fitting And Diagnostics Of Accelerated Failure Times Models. (2016). Available online at: https://github.com/VZoche-Golob/AFTtools/ (accessed August 20, 2019).
40. Wickham H. Ggplot2: Elegant Graphics For Data Analysis. (2009). New York, NY: Springer-Verlag.
41. Bates D, Maechler M, Bolker B, Walker S. Fitting linear mixed-effects models using lme4. J Stat Softw. (2015) 67:1–48.
42. Farooq U, Ahmed Z, Naeem K, Bertram M, Brito B, Stenfeldt C, et al. Characterization of naturally occurring, new and persistent subclinical foot-and-mouth disease virus infection in vaccinated Asian buffalo in Islamabad Capital Territory, Pakistan. Transbound Emerg Dis. (2018) 65:1836–50.
43. Dohoo I, Martin W, Stryhn H. Veterinary Epidemiologic Research. 2nd Ed. Charlottetown, Prince Edward Island: VER Inc (2009).
44. Eschbaumer M, Stenfeldt C, Rekant SI, Pacheco JM, Hartwig EJ, Smoliga GR, et al. Systemic immune response and virus persistence after foot-and-mouth disease virus infection of naive cattle and cattle vaccinated with a homologous adenovirus-vectored vaccine. BMC Vet Res. (2016) 12:205.
45. Bertram MR, Delgado A, Pauszek SJ, Smoliga GR, Brito B, Stenfeldt C, et al. Effect of vaccination on cattle subclinically infected with foot-and-mouth disease virus in Cameroon. Prev Vet Med. (2018) 155:1–10.
46. Hedger RS. The isolation and characterization of foot-and-mouth disease virus from clinically normal herds of cattle in Botswana. J Hyg. (1968) 66:27–36.
47. Reid SM, Ferris NP, Hutchings GH, Zhang Z, Belsham GJ, Alexandersen S. Detection of all seven serotypes of foot-and-mouth disease virus by real-time, fluorogenic reverse transcription polymerase chain reaction assay. J Virol Methods. (2002) 105:67–80.
48. Shaw AE, Reid SM, King DP, Hutchings GH, Ferris NP. Enhanced laboratory diagnosis of foot and mouth disease by real-time polymerase chain reaction. Rev Sci Tech. (2004) 23:1003–9.
49. Burrows R. Studies on the carrier state of cattle exposed to foot-and-mouth disease virus. J Hyg. (1966) 64:81–90.
SUMBER:
Marinda R. Bertram, Shankar Yadav, Carolina Stenfeldt, Amy Delgado and Jonathan Arzt. 2020. Extinction Dynamics of the Foot-and-Mouth Disease Virus Carrier State
Under Natural Conditions. Front. Vet. Sci., 20 May 2020. Sec. Veterinary
Epidemiology and Economics.
