BAGIAN KE ENAM
Respon
imun inang terhadap malaria
Patogenesis
malaria terkait erat dengan respons imun inang, yang memengaruhi tingkat
keparahan dan hasil infeksi. Respon imun terhadap malaria bersifat kompleks dan
melibatkan respons bawaan dan adaptif. Awalnya, sistem imun bawaan melakukan
pertahanan nonspesifik,[268] terutama melalui makrofag dan sel dendritik, yang
mengidentifikasi sel yang terinfeksi dan menghasilkan sitokin inflamasi seperti
TNF-α dan IL-6.[269] Sitokin ini penting untuk pengendalian parasit dini tetapi
juga berkontribusi terhadap gejala klinis, seperti demam dan malaise.[269,270]
Setelah ini, respons imun adaptif diaktifkan, ditandai dengan produksi antibodi
spesifik malaria yang menargetkan protein parasit.[271] Sel T CD8⁺ dilaporkan
menghilangkan hepatosit yang terinfeksi parasit,[272,273] sedangkan antibodi
yang bergantung pada sel T CD4⁺ mencegah invasi sporozoit ke hepatosit.[274]
Selama
perkembangan intraeritrosit, sel pembantu T CD4+ dan sel T γδ berpotensi
memberikan efek antiparasit (Gbr. 9).[275] Namun, penelitian terbaru kami
mengungkapkan peningkatan ekspresi SOD3 inang, yang terikat pada sel T dan
berhubungan negatif dengan kekebalan inang terhadap malaria.[276] Sel T sel
juga memainkan peran penting dalam mendukung produksi antibodi yang dimediasi
sel B.[277] Namun, variabilitas tinggi antigen Plasmodium dan kemampuan parasit
untuk menekan fungsi imun tertentu menimbulkan tantangan signifikan bagi
pengembangan respons imun yang efektif pada inang.[278] Baru-baru ini, lanskap
imun yang ditetapkan melalui scRNA-seq mengungkapkan bahwa, selama infeksi P.
falciparum, proporsi monosit imunosupresif, sel T T CD4 penghasil IL-10 dan
sel B regulator penghasil IL-10 meningkat, dan penanda tolerogenik pada sel
pembunuh alami (NK) dan sel T γδ meningkat.[279]
Gambar
9
Respons
imun selama infeksi Plasmodium. Respons imun dalam limpa selama infeksi
Plasmodium ditunjukkan. Gambar ini dibuat dengan BioRender.com.
Sel
T CD4+
Sel
T helper (TH) CD4+, khususnya sel TH1, memainkan peran penting dalam kekebalan
terhadap malaria dengan memproduksi IFN-γ, yang mengaktifkan makrofag.[280,281]
Baik studi eksperimental maupun klinis telah menunjukkan pentingnya produksi
IFN-γ dini dalam mengendalikan replikasi Plasmodium, [282,283] meskipun
mekanisme perlindungan yang tepat masih belum sepenuhnya dipahami. Sel TH1 yang
memproduksi IFN-γ dikaitkan dengan resistensi selama infeksi Plasmodium pada
stadium hati.[284,285] Selain itu, sel TH1 spesifik CSP yang mengekspresikan
IFN-γ mengurangi beban parasit.[286] Namun, respons sel T CD4+ juga dapat
mengganggu imunitas humoral dan memperluas sel B yang reaktif terhadap diri
sendiri.[287]
Dalam
empat hari pertama infeksi, populasi TFH CXCR5+ yang dominan dan stabil secara
fenotip muncul, yang menghasilkan respons TFH CXCR5+ CCR7+/sel T memori sentral
yang persisten. Khususnya, priming sel T CD4+ oleh sel B sangat penting dan
cukup untuk pembentukan respons dominan TFH ini. Sel TH2, yang dicirikan oleh
produksi GATA3 dan IL-4, memainkan peran terbatas pada malaria tetapi penting
untuk respons sel T CD8+ yang kuat melalui interaksi CD4/CD8 yang dimediasi
IL-4.[288] Aktivitas sel T CD8+ berkurang secara signifikan tanpa dukungan sel
T CD4+, yang menyoroti sinergi mereka dalam menghasilkan sel efektor selama
imunisasi dengan sporozoit yang dilemahkan oleh radiasi. Populasi sel T CD8+
memori sangat bergantung pada bantuan sel T CD4+ untuk mengendalikan parasit
stadium hati.[289]
Sel
T pembantu folikel (TFH), ditandai dengan ekspresi BCL-6, CXCR5, dan PD-1,
sangat penting untuk produksi antibodi dan pembentukan sel plasma berumur
panjang dan sel B memori selama infeksi Plasmodium.[290,291] Jalur diferensiasi
TFH dan TH1 menyimpang di awal infeksi stadium darah, dipengaruhi oleh monosit
inflamasi dan galectin-1.[292] Meskipun demikian, IL-21 dari sel TFH IFN-γ+
sangat penting untuk mengatasi infeksi P. chabaudi dengan mendorong
respons IgG spesifik dan kekebalan terhadap infeksi ulang.[293]
Sel
T regulator (Treg), yang dicirikan oleh ekspresi FOXP3, memodulasi respons imun
pada malaria. Di daerah dengan penularan tinggi, individu menunjukkan
peningkatan proporsi Treg CD4+FOXP3+CD127lo/− dengan fenotipe memori efektor
yang menekan produksi sitokin yang diinduksi antigen malaria, mempertahankan
homeostasis imun.[294] Infeksi akut dengan P. vivax dan P. falciparum
menginduksi populasi Treg yang diperluas dan rasio sel dendritik yang berubah,
berkorelasi dengan beban parasit tetapi bukan tingkat keparahan klinis.[295]
Peningkatan jumlah Treg juga dikaitkan dengan infeksi P. berghei dan P.
yoelii yang mematikan.[296]
Sel
T CD8+
Sel
T CD8+ memainkan peran penting dalam mengenali peptida yang berasal dari
patogen yang disajikan oleh molekul MHC kelas I pada APC atau sel yang
terinfeksi, berkontribusi pada pembersihan patogen intraseluler dan
pengembangan memori imun.[277] Sel T CD8+ spesifik malaria telah diidentifikasi
pada populasi endemik dan individu yang divaksinasi,[297,298,299,300,301]
dengan HLA-B*53:01 dan HLA-C*06:02, yang dikaitkan dengan prevalensi infeksi P.
falciparum yang lebih tinggi.[302] Studi pada model hewan pengerat lebih
lanjut menguatkan perlindungan yang dimediasi sel T CD8+, khususnya setelah
imunisasi dengan sporozoit yang diradiasi.[303] Sel-sel ini menargetkan
sporozoit, antigen Plasmodium stadium hati, dan stadium darah, meskipun peran
mereka dalam infeksi malaria primer masih kontroversial karena infeksi
hepatosit terbatas dan jendela respons yang sempit.[304,305,306,307,308,309,310,311]
Vaksin
yang menimbulkan respons sel T CD8+ yang kuat, seperti vaksin PfSPZ, mencegah
perkembangan malaria dan membentuk sel T yang tinggal lama di jaringan di hati,
menggarisbawahi pentingnya mereka dalam kekebalan yang tahan lama.[308,312]
Vaksin sporozoit malaria yang dilemahkan menginduksi sel T CD8+ yang protektif
pada primata, seperti yang ditunjukkan oleh temuan bahwa Deplesi sel T CD8+
melalui cM-T807 menyebabkan infeksi malaria pada monyet yang sebelumnya
terlindungi, sedangkan monyet dengan sel T CD8+ utuh tetap terlindungi.309
Meskipun imunisasi sporozoit yang dilemahkan oleh radiasi (RAS) dapat
menghasilkan sel T CD8+ + dalam proporsi tinggi, hal ini mungkin masih belum
cukup untuk membangun kekebalan steril, yang menekankan peran kompleks respons
sel T CD8+ dalam kemanjuran vaksin malaria.[311]
Sel
dendritik CD11c+ memainkan peran kunci dalam mempersiapkan sel T CD8+ melawan
parasit pra-eritrosit melalui penyajian silang antigen sporozoit dalam kelenjar
getah bening yang mengalirkan darah dari kulit.[311,313,314] Imunisasi dengan
sporozoit yang diradiasi menginduksi respons sel T CD8+ protektif yang kuat,
dengan sel dendritik dalam kelenjar getah bening kulit yang memulai respons ini
setelah gigitan nyamuk. Setelah diaktifkan, sel T CD8+ bermigrasi ke lokasi sistemik,
seperti hati, dengan cara yang bergantung pada S1P dan kemudian mengenali
antigen pada hepatosit daripada bergantung pada sel penyaji antigen yang
berasal dari sumsum tulang.[314] Studi lain mengungkapkan bahwa sporozoit
langsung diserap oleh sel dendritik CD8α+ yang bermukim di kelenjar getah
bening, yang kemudian membentuk gugus dengan sel T CD8+, sehingga memudahkan
penyajian dan persiapan antigen.[315] Akan tetapi, parasit yang dilemahkan
secara genetik dan terhenti pada tahap akhir hati memunculkan respons sel T
CD8+ yang lebih kuat dibanding yang terhenti lebih awal.[316]
Vaksin
hidup yang dilemahkan menghasilkan kekebalan kuat yang diperantarai sel T CD8+,
tetapi dinamika pasti persiapan sel T CD8+ dalam infeksi alamiah atau konteks
vaksinasi masih menjadi area investigasi aktif. Imunisasi dengan sporozoit P.
berghei yang dilemahkan secara genetik yang tidak memiliki protein mikronem
P36p memberikan perlindungan yang lebih lama yang berlangsung selama 12 hingga
18 bulan pada tikus, dengan kemanjuran yang dipertahankan bahkan dengan dosis
yang dikurangi dan rute pemberian alternatif.[317] Respons sel T CD8+ dapat
disiapkan tidak hanya pada kelenjar getah bening yang mengalirkan darah ke hati
tetapi juga di limpa,[318] dengan pembentukan dan pemeliharaan respons ini
dipengaruhi oleh sel imun tambahan seperti sel NK, sel T pembantu, dan sel T
regulator, yang menggarisbawahi perlunya pemahaman yang lebih dalam tentang
dinamika ini untuk mengembangkan strategi untuk kekebalan yang kuat dan tahan
lama terhadap malaria.[318,319,320,321]
Sel
T CD8+ dapat berkontribusi pada patogenesis CM,322 komplikasi malaria yang
parah, dengan menargetkan retikulosit dan sel endotel yang terinfeksi, yang
menyebabkan gangguan BBB.[323,324,325] Molekul kelas I H-2Kb dan H-2Db pada
otak sel endotel secara unik memengaruhi perkembangan penyakit, aktivasi sel T
CD8+, dan gangguan BBB; ablasi mereka secara signifikan mengurangi patologi ECM
dan menjaga integritas BBB.[326] scRNA-seq mengungkapkan infiltrasi yang luas
dan aktivasi tinggi sel T CD8+ di batang otak selama ECM, dengan subset sel T
CD8+ Ki-67+ yang menunjukkan peningkatan kadar gen terkait aktivasi dan
proliferasi, yang menunjukkan paparan antigen oleh sel parenkim otak; sel T
CD8+ ini adalah satu-satunya sumber IFN-γ, dan aktivitasnya dimodulasi oleh
presentasi silang yang dimediasi oleh astrosit dan peningkatan regulasi molekul
titik pemeriksaan imun PD-1 dan PD-L1.[327]
Penelitian
lebih lanjut diperlukan untuk memahami cakupan penuh fungsi sel T CD8+ dan
potensinya dalam pengembangan vaksin dan pengobatan malaria yang efektif.
Kekebalan yang dimediasi sel T CD8+ memori terhadap infeksi Plasmodium tahap
hati melibatkan IFN-γ dan TNF-α sebagai faktor nonsitolitik penting, dengan
perforin memainkan peran khusus spesies. Sementara IFN-γ penting untuk
perlindungan terhadap P. berghei dan P. yoelii, perforin hanya
penting untuk P. yoelii, dan netralisasi TNF-alfa secara signifikan
merusak perlindungan yang dimediasi sel T CD8+ memori di kedua spesies parasit.[328]
Konsisten dengan temuan di atas, interferon manusia alami dan rekombinan,
khususnya Hu IFN-γ, secara efektif menghambat skizogoni hati P. falciparum
pada konsentrasi rendah, dengan aplikasi pascainokulasi menunjukkan efek
penghambatan yang signifikan di luar parasitostasis, sedangkan Hu IFN-α, -β,
dan IL-1 juga memiliki efek penghambatan tetapi pada konsentrasi yang relatif
tinggi atau ketika diberikan sebelum inokulasi.[329]
Dibandingkan
dengan jaringan lain, sel T CD8+ memori efektor dengan cepat menyusup ke hati
dalam waktu 6 jam setelah infeksi malaria, memediasi pembersihan patogen
melalui LFA-1 dan mekanisme yang bergantung pada fagosit hati, dengan waktu
rekrutmen yang lebih pendek (dalam waktu 6 jam) dibandingkan dengan sel-sel
lainnya.[330] Menariknya, sel-sel T CD8+ yang mengekspresikan molekul
penghambat seperti PD-1 dan LAG-3 menunjukkan fitur-fitur yang menekan,
bukannya melemahkan.[331]
Sel-sel
T CD8+ merupakan bagian integral dari kekebalan malaria, khususnya dalam
perlindungan yang diinduksi vaksin dan pengendalian infeksi tahap hati. Namun,
peran mereka dalam infeksi primer dan patogenesis, khususnya pada CM,
menggarisbawahi kompleksitas mereka. Penelitian lebih lanjut sangat penting untuk menjelaskan sepenuhnya fungsi
mereka dan mengoptimalkan strategi untuk pengembangan vaksin malaria.
Sel T γδ
Sel T γδ merupakan subkelompok sel T yang dicirikan oleh
rantai TCRγ dan TCRδ yang berbeda, yang mencakup sekitar 4% dari semua sel T
pada orang dewasa yang sehat.[332,333,334,335] Kontribusi mereka terhadap
kekebalan tubuh sangat kompleks dan beragam karena berbagai fungsi efektornya,
yang dipengaruhi oleh lingkungan mikro jaringan.335 Dalam malaria, peran sel T
γδ, khususnya yang mengekspresikan rantai Vγ9+Vδ2+, masih kurang dipahami.
Sel-sel ini berkembang selama infeksi primer P. Falciparum [336,337] dan
berkorelasi dengan perlindungan.[337] Studi di daerah endemis menunjukkan bahwa
tantangan malaria berulang dapat memengaruhi perluasan sel T γδ, yang
berpotensi membantu pengendalian malaria klinis seiring bertambahnya usia
individu.[338,339]
Pada anak-anak Afrika dengan malaria P. falciparum,
mayoritas sel γδT yang mengganggu mengekspresikan V delta 1 dan menunjukkan
fenotipe yang sangat aktif, dengan analisis TCR mengungkapkan bahwa populasi V
delta 1+ yang berkembang sangat poliklonal, menggunakan berbagai rantai V
gamma, dan sebagian besar menghasilkan IFN-g, meskipun lebih sedikit sel T V
delta 1+ yang menghasilkan TNF-α daripada keseluruhan populasi sel T CD3+.336
Yang menarik, sel T γδ Vγ9+Vδ2+ berkembang selama infeksi akut tetapi cenderung
berkontraksi dengan paparan berikutnya, meskipun diaktifkan kembali setiap
kali.[337,338,340] Baru-baru ini, sekuensing scRNA mengungkapkan peningkatan
monosit imunosupresif dan peningkatan regulasi penanda tolerogenik dalam sel NK
dan sel T γδ.279 Dan infeksi P. falciparum plasenta menunjukkan
perubahan proporsi sel T γδ, dengan peningkatan subset Vδ1+ dan penurunan
proporsi Vδ2+. Perubahan ini, bersama dengan perubahan aktivasi dan kelelahan
dalam ekspresi penanda, berkorelasi negatif dengan kadar hemoglobin ibu dan
berat lahir.[341]
Dalam model malaria hewan pengerat, sel T γδ berkembang
biak secara klonal selama tahap darah dan mendukung respons sel TFH dengan
memproduksi IL-21. Mereka membantu mengendalikan kekambuhan melalui mekanisme
yang bergantung pada TCR, yang berpotensi melibatkan produksi M-CSF. Kehadiran
mereka berkorelasi dengan kemanjuran vaksin RAS, karena penipisan mereka
mengganggu masuknya CD11c+ DC ke hati dan menghambat respons sel T CD8+ yang
optimal, sehingga mengurangi kekebalan steril.[342,343,344] Dalam penelitian
dengan model murine, yang memisahkan tahap infeksi hati dan darah, terungkap
bahwa aktivasi sel T γδ Vγ4+ yang bergantung pada tahap hati sangat penting
untuk kelangsungan hidup tikus. Sementara itu, beban parasit pada tahap darah
dikaitkan dengan profil sitokin, di mana beban parasit yang rendah mendorong
sel T γδ yang memproduksi IL-17. Sel-sel ini mendorong
eritropoiesis dan retikulositosis ekstrameduler, yang melindungi tikus dari
ECM. Perlindungan ini dapat direplikasi melalui transfer adoptif prekursor
eritroid.[339]
Kekebalan
humoral dan vaksin malaria
Kekebalan
humoral, yang dimediasi oleh antibodi, sangat penting dalam mengendalikan
infeksi Plasmodium dan mengurangi keparahan malaria.345 Antibodi menargetkan
berbagai antigen parasit dalam berbagai tahap siklus hidup, khususnya antigen
tahap darah seperti PfEMP1,[250,346] MSP1,[347,348] dan protein
circumsporozoite (CSP).349,350,351 Antibodi ini memfasilitasi pembersihan
parasit melalui mekanisme seperti opsonisasi,[352] netralisasi, [353] dan
aktivasi komplemen.[354,355] Namun, kekebalan humoral yang diperoleh secara
alami terhadap malaria cenderung tidak efisien dan berumur pendek karena
variasi antigenik parasit dan strategi penghindaran kekebalan.[356] Baru-baru
ini, imunisasi dengan imunogen SBD1 komponen tunggal, yang mempertahankan
struktur kompleks AMA1-RON2L, ditemukan dapat menimbulkan kekebalan yang lebih
kuat. respons antibodi penetral strain-transcending terhadap P. falciparum
daripada imunisasi dengan kompleks AMA1 atau AMA1-RON2L saja, yang menyoroti
potensinya untuk memajukan pengembangan vaksin malaria.[357]
Infeksi
Plasmodium menginduksi respons sel B yang kuat,[358,359] tetapi pemeliharaan
respons ini terhalang oleh faktor-faktor seperti produk metabolik yang berasal
dari parasit, hemozoin, yang mengaktifkan inflamasom dan membatasi produksi
antibodi jangka panjang dan pembentukan sel B memori.[360] Hasil terbaru dari
laboratorium kami menunjukkan bahwa diferensiasi sel B menjadi Breg IL-35+
selama infeksi Plasmodium, didorong oleh aktivasi TLR9 dan pensinyalan berbeda
melalui jalur IRF3, memainkan peran penting dalam patologi malaria, dengan Breg
IL-35+ berkontribusi pada pengembangan ECM dan memengaruhi tingkat parasitemia.
Pembentukan kekebalan yang tahan lama semakin rumit karena perlunya paparan
terus-menerus terhadap parasit untuk mempertahankan kadar antibodi, serta
kemampuan parasit untuk mengalami variasi antigenik, yang menantang kapasitas
sistem kekebalan untuk membentuk respons memori yang efektif.
Selama
infeksi malaria, perkembangan cepat plasmablas yang berumur pendek mengganggu
pembentukan kekebalan humoral yang tahan lama dengan merusak respons pusat
germinal, karena plasmablas ini menunjukkan hiperaktivitas metabolik yang
menghilangkan nutrisi yang diperlukan pusat germinal.[361] Namun, intervensi
terapeutik yang menargetkan kendala metabolik dapat meningkatkan pembersihan
parasit dan mendorong pengembangan memori imun protektif. Selain itu, sitokin seperti GM-CSF dan IL-3, yang
diproduksi oleh plasmablas sel B IgM+ dan IgG+ B1b, memainkan peran penting
dalam respons imun.[362] Pada awal infeksi, sitokin ini terutama diproduksi
oleh sel B IgM+ B1b, dengan peralihan selanjutnya ke plasmablas IgG+, yang
menunjukkan peralihan isotipe dan menyoroti plastisitas fungsional dan
heterogenitas fenotipik subset sel B1 B bawaan.[362]
Vaksin malaria saat ini bertujuan untuk memperoleh
respons imun humoral dan seluler yang kuat (Tabel 2).[363] Vaksin RTS,S/AS01E
(Mosquirix), yang menargetkan CSP, adalah vaksin malaria paling canggih dan
telah disetujui untuk digunakan di wilayah endemis.[364] RTS,S/AS01E terutama
menginduksi respons antibodi dan sel T CD4+ yang menargetkan parasit tahap
preeritrosit.]365] Meskipun efikasinya terbatas, penelitian telah menunjukkan
bahwa dosis fraksional tertunda dari RTS,S/AS01E dapat meningkatkan kualitas
dan umur panjang respons humoral dengan mendorong produksi antibodi
polifungsional yang seimbang terhadap antigen CSP dan Pf16.[366] Respons
antibodi terhadap rangkaian vaksinasi primer tiga dosis secara signifikan lebih
besar diamati di Ghana daripada di Malawi dan Gabon.
Namun, baik kadar antibodi maupun efikasi vaksin terhadap
kasus malaria awal tidak dipengaruhi oleh insiden latar belakang atau
parasitemia selama rangkaian vaksinasi.[367] Uji klinis fase 1 menunjukkan
bahwa kombinasi P. falciparum MSP1 dengan panjang penuh dengan adjuvan
GLA-SE aman, ditoleransi dengan baik, dan imunogenik, menginduksi respons IgG
dan IgM spesifik MSP1 yang bertahan lama dan respons sel T memori,
menjadikannya kandidat yang menjanjikan untuk evaluasi efikasi lebih lanjut
dalam pengembangan vaksin malaria (EudraCT 2016-002463-33).[368] AMA1 telah
diidentifikasi sebagai target vaksin malaria yang penting dan terkonservasi.
Antibodi monoklonal manusia yang menargetkan domain II AMA1, yang secara
efektif menghambat pertumbuhan P. falciparum melalui mekanisme baru yang
tidak bergantung pada pengikatan RON2, berhasil diisolasi dan dioptimalkan,
menunjukkan potensi pustaka tampilan fag untuk mengembangkan intervensi malaria
stadium darah yang ampuh.[369]
Selain itu, vaksin berbasis tanaman yang menggabungkan
protein AMA1 dan MSP119 menginduksi respons imun spesifik pada hewan uji,
menunjukkan harapan sebagai vaksin subunit.[370] Dibandingkan dengan vaksin
yang menargetkan domain F2 dan seluruh wilayah II, vaksin yang menargetkan
domain EBA-140 F1, yang mencakup kantong pengikat SA yang penting, menghadirkan
netralisasi parasit yang jauh lebih baik, yang menyoroti pentingnya menargetkan
epitop yang relevan secara fungsional untuk meningkatkan kemanjuran vaksin
malaria.[371]
Tabel 2 Kandidat vaksin malaria dalam pengembangan
klinis
SUMBER:
Tiong
Liu, Kunying Lv, Fulong Liao, Jigang Wang, Youyou Tu & Qijun Chen. 2025.
Malaria: past, present, and future. Signal Transduction and
Targeted Therapy. Vol 10 (No. 188). 17 June 2025.
No comments:
Post a Comment